Käypä hoito suositus mitä uutta tyypin 2 diabeteksen hoitoon?

Käypä hoito suositus mitä uutta tyypin 2 diabeteksen hoitoon? Työterveyslaitos 23.5.2008 LL TIMO VALLE KANSANTERVEYSLAITOS & MEHILÄINEN DIABETESKLINIKKA Varusmiesten keskipaino Santtila et al. Med Sci Sports Exerc 38: 1990-4, 2006

Varusmiesten Cooperin testi Santtila et al. Med Sci Sports Exerc 38: 1990-4, 2006 DIABETEKSEN KÄYPÄ HOITO 2007 SSLY Kevätkokous Saariselkä 24.3.2007

Aikataulu Aloituskokous 8/05 rajaus, tavoitteet, aikataulu Ryhmän täydennys (PN, JT, MS) Työnjako 10/05 1. näytönastekatsaus Saariselkä KIRJOITUSVIIKKO (LG,AV,MP) 1. Päivitys 10-12/07 2005 2006 2007 Tekstin hyväksymiskokous Lopullinen tekninen tekstimuoto LAUSUNTOKIERROS Päätöskokous 12.3.2007 Nettiversio ja virallinen julkistus 05/07 Painettu versio 14.6.2007 Suosituksen aihe Aikuisten diabetes tyypistä riippumatta

Fiktiivinen esimerkkipotilas Suvussa infarkteja 60 vuotiailla, ikä 36 v. HbA1c 8.4%, RR 156/96 mmhg, LDL 3.5 mmol/l Vyötärönympärys 105 cm, BMI 27 kg/m 2 Potilas tupakoi DM 1 tavoitteet? DM 2 tavoitteet? Erityiset hoidon tavoitteet Glykemia Lower is better (hypot) Lipidit Lower is better Verenpaine Lower is better Tromboosin esto ASA kaikille

Yleiset hoidon tavoitteet Glukoosi Lipidit Verenpaine HbA 1c 6.0-7.0% LDL< 2.5 mmol/l < 130/80 mmhg fp-gluc < 6 mmol/l CV tapahtuma Lääkehoidon aloitus PP < 8 mmol/l < 1.8 mmol/l kun >140/90 mmhg Yksilöllisesti tavoitetasoa nostavia tekijöitä (kirjaa) Labiilius Riski hyvin matala? Muut sairaudet Ammatti Lääkitysongelmat Lääkitysongelmat Hoitomuoto Kaatumisriski Muut sairaudet (elinajanodote) Pelot Yksilöllisesti voidaan pyrkiä myös tiukempaan tavoitetasoon! (kirjaa Kohdistettu riskitekijöiden hoito Dyslipidemia Verenpaine Glukoositaso Tupakka ASA Ylipaino, vyötärölihavuus, liikunta

Kokonaisvaltainen hoito tärkeää! - Steno-2 study 160 T2DM-potilasta, joilla mikroalbuminuria, keski-ikä 55 vuotta tehostettu vs. standardihoito, seuranta-aika 7,8 v Interventio: elämäntapa (dieetti, liikunta, tupakointi) + lääkehoito Lääkehoidon päätavoitteet: hyperglykemia (tavoite HbA1c <6.5%) hypertension (tavoite <130/80 mmhg) dyslipidaemia (kokonaiskolesteroli <4.5 mmol/l) ASA ja ACE-estäjä/AT2-salpaaja kaikille The Steno-2 Study 85 CVD events in 35 conventional patients (44%) versus 33 CVD events in 19 intensive patients (24%) Conventional Intensive Hazard ratio 0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Gæde et al NEJM:2003;348:383-393

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) 10251 diabetespotilasta USA/Kanada Baseline: keski-ikä 62 v, T2DM kesto 10 v, HbA1c 8.2%, fp-gluc 9.7 mm Intensiiviryhmän tavoite HbA1c <6%, standardi 7-7.9% Glykemiatasot saavutettiin 6-9 kk:ssa: 6.4% vs 7.5% 4 vuoden seurannan jälkeen intensiiviryhmässä 257 kuolintapausta vs. 203 standardihoidon ryhmässä (tehostettu hoito lisäsi 3 tapausta 1000 potilasta kohden per hoitovuosi) Intensiiviryhmässä 10% vähemmän primaaripäätetapahtumia (nonfataali/fataali sydäninfarkti/stroke) Yhtä syytä kuolintapausten kohoneeseen riskiin ei ole todettu (poissuljettu mm. yksittäiset lääkkeet, hypoglykemiat, insuliinihoito) Tutkimus jatkuu vielä kesän 2009 loppuun asti Vuonna 2008 valmistuu kaksi samanlaista tutkimusta; VADT (1800 diabeetikkoa), ADVANCE (13000 diabeetikkoa) Julkaisematon tutkimus, tiedot: NIH Dyslipidemian hoito

Lipidihoidon kulmakivet Elintapamuutokset + Lääkehoito Ruokavalio Liikunta Kasvistanolit Kasvisterolit Fibraatit Statiinit Etsetimibi Insuliiniherkisteet? Painonpudotus Rimonabantti? Glykemian hoito

Oireettomien aikuisten diabetesriskin arviointi viiden vuoden välein Diabeteksen riskitesti + riskitekijät Kohonnut riski: Risk score 12 tai 2 riskitekijää OGTT NGT Uusi arvio 3 v kuluttua Diabetes Hoito ja seuranta diabetesvastaanotolla IGT tai IFG Elintapaohjaus Seuranta vuosittain (gluc, HbA1c) Ei kohonnutta riskiä: Uusi arvio 5 vuoden kuluttua T2DM riskitekijät - T2DM lähisuvussa - BMI > 30 kg/m2 / vyötärö 100 cm (M) / 90 cm (N) - gluc koholla, IGT, IFG, GDM - Hypertensio tai CVD, (CHD, stroke tai PAD) Hyperglykemian oraalinen lääkehoito tyypin 2 diabeteksessa (Sokerin imeytyminen) α-glukosidaasin estäjät: - akarboosi - miglitoli Insuliinineritys Insulinotroopit: - sulfonyyliureat: - glibenklamidi - glipitsidi - glimepiridi - ei-sulfonyyliureat: - repaglinidi - nateglinidi - inkretiinilääkkeet Insuliiniherkkyys Tiatsolidinedionit: - rosiglitatsoni - pioglitatsoni Metformiini Rimonabantti (?)

Meta-analyysi rosiglitatsoni-tutkimuksista - 42 rosiglitatsoni-tutkimusta Nissen SE. NEJM, 2007

Pioglitazone meta-analysis 19 randomized, double-blind, controlled trials (of 41 trials) 16390 patients Duration 4 months - 3.5 years Primary end-point: death, myocardial infraction or stroke Secondary end-point: serious heart failure Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:1180-1188. Pioglitazone meta-analysis Estimates of the Incidence of the Cardiovascular End Points According to Randomized Treatment Assignment to Pioglitazone or Control Death, myocardial infarction, or stroke Hazart ratio = 0.82 (95% CI 0.72-0.94) P=0.005 Serious heart failure Hazart ratio = 1.41 (95% CI 1.14-1.76) P=0.002 Serious heart failure Pioglitazone 200 / 8554 2.3% Control 139 / 7836 1.8% Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:1180-1188.

Rosiglitazone meta-analysis 4 randomized, 1 open and 3 double-blind, controlled trials (of 140 trials) 14 291 patients Duration 1-4 years Relative risk for myocaridal infarction, heart failure, cardiovascular mortality Singh, S. et al. JAMA 2007;298:1189-1195.

Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Rosiglitazone vs Control for Myocardial Infarction, Heart Failure, and Cardiovascular Mortality Myocardial infarction Rosi: 94/6421 1.5% Control: 83/7870 1.1% RR = 1.42 (95% CI 1.06-1.91) P=0.02 Heart failure Rosi: 102/6421 1.6% Control: 62/7870 0.8% RR = 2.09 (95% CI 1.52-2.88) P<0.001 CV mortality Rosi: 59/6421 0.9% Control: 72/7870 0.9% RR = 0.90 (95% CI 0.63-1.26) P=0.53 Singh, S. et al. JAMA 2007;298:1189-1195. LDL cholesterol HDL cholesterol Triglycerides Pioglitazone Rosiglitazone

Pioglitatsoni vs. rosiglitatsoni - ensimmäinen head-to-head tutkimus - kesto 6 kk Pioglitatsoni Rosiglitatsoni 45 mg 8 mg n=369 n=366 Triglyseridit -12% +15% p<0.001 pio vs. rosi HDL kolesteroli +15% +8% p<0.001 pio vs. rosi LDL kolesteroli +16% +23% p<0.001 pio vs. rosi LDL koko (nm) +0.46 +0.33 p=0.005 pio vs. rosi Goldberg RB et al. Diabetes Care, 2005 The Incretin Effect Demonstrates the Response to Oral vs IV Glucose Oral Glucose IV Glucose Venous Plasma Glucose (mmol/l) 11 5.5 C-peptide (nmol/l) 0 0.0 0 1 0 2 60 120 180 0 1 0 2 60 120 180 Time (min) Time (min) 2.0 1.5 1.0 0.5 Incretin Effect Mean ± SE; N = 6; P.05; 0 1-0 2 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Incretin effect is deteriorated in type 2 diabetes Oral Glucose Intravenous Glucose 120 Subjects Without Diabetes 120 Subjects With Diabetes Plasma Insulin (μu/ml) 80 40 Plasma Insulin (μu/ml) 80 40 0-1 0 1 2 3 4 0-1 0 1 2 3 4 Time (hour) Time (hour) Mean (SEM) Adapted from Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962. GLP-1 Modes of Action in Humans Upon ingestion of food Stimulates glucose-dependent insulin secretion Suppresses glucagon secretion Slows gastric emptying GLP-1 is secreted from the L-cells in the intestine This in turn Reduces food intake Long term effects demonstrated in animals Increases beta-cell mass and maintains beta-cell efficiency Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412 Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171

Gliptiinit eli DPP-4 inhibiittorit eli incretin enhancers Vildagliptiini (Galvus ) Sitagliptiini (Januvia ) Saxagliptiini + muita tulevaisuudessa Effect of adding sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, to metformin on 24-h glycemic control and β-cell function in patients with type 2 diabetes Glucose (mg/dl) 240 220 200 180 160 140 120 Period 1 Breakfast Lunch Dinner Dose 1 7:30 Dose 2 18:30 Metformin 1500 mg/day (n=13) Sitagliptin 50 mg BID + metformin 1500 mg/day (n=13) Treatment difference: 32.8 mg/dl (p<0.001) 100 8:00 Day 1 13:00 19:00 0:00 Day 2 7:30 Least-squares mean difference in weighted mean glucose Brazg R et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:186-193.

Initial Combination of Sitagliptin and Metformin Produced a Marked Improvement in A1C Mean baseline A1C = 8.8% -0.5 Sita 100 mg q.d. MF 500 mg b.i.d. A1C (%) -1.0-1.5-2.0-0.8-1.0-1.3-1.6 MF 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d. Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. -2.5-2.1 Open Label Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d. Placebo change from Baseline = 0.17 % Placebo-subtracted LS mean change from baseline at Week 24 Goldstein et al Diabetes Care 30:1979-1987, 2007 A High Proportion of Patients On Initial Combination Therapy Achieved A1C Goals 70 60 50 Placebo % to Goal 40 30 Sita 100 mg q.d. Met 500 mg b.i.d. 20 10 0 Met 1000 mg b.i.d. Sita 50 mg b.i.d + Met 500 mg b.i.d. Sita 50 mg b.i.d + Met 1000 mg b.i.d. A1C <6.5% A1C <7.0%

Exendiinit eli inkretiinimimeetit eli GLP-1 agonistit Exenatide (Byetta ) Exenatide LAR (long acting release) Liraglutide + muita tulevaisuudessa Exenatide/Insulin Glargine Comparator Trial Exenatide Insulin glargine 0.0 60 % Change in HbA 1c -0.5-1.0-1.1% -1.1% % Patients Achieving HbA 1c 7% 50 40 30 20 10 46% 48% 32% 25% -1.5 0 HbA 1c <7% HbA 1c <6.5% ITT population; Mean ± SE shown. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.

Exenatide Reduced Postprandial Glucose Excursions Exenatide Insulin Glargine 14 Baseline Week 26 14 Baseline Week 26 Blood Glucose (mmol/l) 12 10 8 12 10 8 6 6 Pre-Breakfast Pre-Lunch Pre-Dinner 3 AM Pre-Breakfast Pre-Lunch Pre-Dinner 3 AM ITT sample; Mean ± SE shown. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians. Exenatide Resulted in Progressive Weight Reductions 6 Exenatide Insulin Glargine Change in Body Weight (pounds) 4 2 0-2 -4-6 0 2 4 8 12 18 26 Time (weeks) ITT population; Mean ± SE shown; P <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point. Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.

Progressive Weight Reduction Exenatide-Treated Patients Placebo- Controlled Open-Label Extensions Δ Weight (kg) 0-2 -4 No special diet or exercise counseling was provided Baseline weight: 100 kg -4.6 ± 0.4 kg -6 0 20 40 60 80 Duration of Treatment (wk) n=265; Mean (SE)

Mikä lääke hyperglykemian hoitoon? Käytä luovuutta oikean lääkkeen löytämiseksi: Aloita aina metformiinilla, ellei jokin estä sen käyttöä Hae kombinaatiota jotka toimivat eli joiden kanssa potilas voi hyvin ja joilla pääset hoitotavoitteeseen Paastohyperglykemia: glitatsoni, NPH, insuliinianalogi Postprandiaalinen hyperglykemia: gliptiini, glinidi, ateriainsuliini, sekoiteinsuliini, exenatidi Kaikki arvot koholla: sulfonylurea, pitkävaikutteinen insuliinianalogi Rasvamaksa: glitatsoni (rosiglitatsoni) Mikroalbuminuria: glitatsoni sulfonylurean sijaan (?) Mikä lääke hyperglykemian hoitoon? Vältä näitä tilanteita: Sydämen vajaatoiminta: glitatsoni Aktiivi sepelvaltimotauti: rosiglitatsoni Osteoporoosi (tai vahva osteoporoosiriski): glitatsoni Pidemmälle edennyt munuaisen vajaatoiminta: metformiini ja suuriannoksinen sulfonylurea (insuliini hoidoksi) Hypoja päivällä: suuriannoksinen sulfonylurea

Mikä lääke hyperglykemian hoitoon? Vältä näitä tilanteita: MODY 3 ja sulfonylurea MODY 2 ja turhan aktiivinen hoidon ote B12-vitamiinipuutos: metformiini (tarkista labrasta!) Varjoainekuvaus: metformiini Potilas herkkänä painonnousun suhteen: glitatsoni (jonka tilalle rimonabantti? tai rahakkaalle potilaalle exenatidi) Masennus: rimonabantti! Hoida kokonaisvaltaisesti ja ajoissa!