Tulevaisuuden diabeteslääkkeet

Transkriptio

1 Katsaus tieteessä Johan Eriksson professori, ylilääkäri Helsingin yliopisto ja HUS Merja Laine erikoislääkäri Vantaan kaupunki Kirjallisuutta 1 the-global-burden (siteerattu ). 2 Peltonen M ym. Lihavuuden, diabeteksen ja muiden glukoosiaineenvaihdunnan häiriöiden esiintyvyys suomalaisessa aikuisväestössä Dehkon 2D-hanke (D2D). Suom Lääkäril 2006;61: Diabetes. Käypä hoito -suositus (päivitetty ). www. kaypahoito.fi/web/kh/suositukset 4 Bennett WL ym. Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations. Ann Intern Med May 3;154: Sehra D ym. Sulfonylureas: do we need to introspect safety again? Expert Opin Drug Saf 2011;10: Laine M, Eriksson J. Tyypin 2 diabetes mitä lääkkeeksi? Suom Lääkäril 2012;67: Azoulay L ym. The use of pioglitazone and the risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study. BMJ 2012;344:e Anderson SL, Marrs JC. Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2012;46: Shah NK ym. Dapagliflozin: a novel sodium-glucose cotransporter type 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2012;32: Bailey CJ ym. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375: Henry RR ym. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012;66: Rosenstock J ym. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight, and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. J Diabetes Care 2012;35: Wilding JP ym. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156: Vertaisarvioitu VV Tulevaisuuden diabeteslääkkeet Monet käytössä olevat diabeteslääkkeet vaikuttavat epäedullisesti painoon, altistavat hypoglykemialle ja saattavat jopa lisätä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä sekä syöpävaaraa. Uusin diabeteksen hoitoon tarkoitettu tablettilääke on dapagliflotsiini. Sen vaikutus perustuu glukoosin takaisinoton estämiseen munuaistiehyissä. Kyseessä on SGLT2:n eli natrium-glukoosinkuljetusjärjestelmän spesifinen estäjä, joka lisää glukoosin erittymistä virtsaan. Etenkin naisilla glukosuria saattaa altistaa hiivaongelmille ja virtsatietulehduksille. Muitakin saman ryhmän lääkkeitä on kehitteillä. SGLT2:n estäjät ovat tehokkaita, eivät altista hypoglykemialle ja vaikuttavat edullisesti painoon. Lähitulevaisuuden insuliinianalogi on degludec-insuliini, jolla on erittäin tasainen vaikutusprofiili ja joka pienentää hypoglykemiariskiä. Uusien lääkkeiden tehosta ja turvallisuudesta pitkäaikaiskäytössä tarvitaan vielä lisätutkimuksia. Diabetes on epidemian lailla lisääntyvä ongelma maailmanlaajuisesti. Arvioidaan, että diabetesta sairastavien määrä kasvaa 552 miljoonaan vuoteen 2030 mennessä (1). Suomessa jo joka kymmenes aikuinen sairastaa tyypin 2 diabetesta (2). Useimmissa maissa diabetespotilaiden hoitotasapaino ei ole optimaalinen. Monet diabeteslääkkeet vaikuttavat epäedullisesti painoon, altistavat hypoglykemialle ja saattavat jopa lisätä sydän- ja verisuonisairauksien riskiä sekä syöpävaaraa (3,4,5,6,7). Hyviä syitä uusien diabeteslääkkeiden kehittämiselle löytyy! Uudet diabeteslääkkeet herättävät aina optimismia. Metformiini on edelleen useimpien ensisijainen lääke tyypin 2 diabeteksen hoidossa (3). Harva pärjää monoterapiahoidolla, ja uudet lääkkeet tarjonnevat hyvän vaihtoehdon metformiinin rinnalle. Diabeteksen hoito suunnitellaan yksilöllisesti ottaen huomioon taudin patofysiologia (kuvio 1). Lääkevalinnoissa tulee huomioida tehon ohella turvallisuusprofiili, siedettävyys sekä kustannukset. Tyypin 2 diabeteksen hoito SGLT2:n estäjällä Uusin tulokas tablettilääkkeiden joukossa on dapagliflotsiini (Forxiga), joka on jo saatavilla Suomessa. Sen vaikutus ja teho perustuvat glukoosin takaisinoton estämiseen munuaistiehyissä (kuvio 2). Kysessä on SGLT2:n eli natrium-glukoosinkuljetusjärjestelmän spesifinen estäjä, joka lisää glukoosin erittymistä virtsaan (8,9). Vaikutus glukoositasapainoon tapahtuu ilman vaikutusta insuliinin eritykseen, joten hypoglykemian vaaraa ei ole. Kliinisissä tutkimuksissa dapagliflotsiinia on tutkittu sekä monoterapiahoitona että yhdistelmähoitona muiden diabeteslääkkeiden kanssa, insuliini mukaan lukien (10,11,12). HbA 1c -arvo laskee saman verran kuin sulfonyyliureaa tai metformiinia käytettäessä. Lääkkeellä on edullinen vaikutus painoon, eikä se yksin käytettynä aiheuta hypoglykemiaa. Alkuvaiheen painonmuutokset saattavat johtua lisääntyneestä virtsanerityksestä, mutta pidemmissä seurantatutkimuksissa on myös todettu edullinen vaikutus kehon koostumukseen. Vuoden kestäneessä tutkimuksessa, jossa metformiinin rinnalle lisättiin joko dapagliflotsiini tai sulfonyyliurea, oli painoero ryhmien välillä lähes 5 kg (14). Myönteisiä vaikutuksia verenpaineeseen ja veren rasva-arvoihin on myös todettu, sydän- ja verisuonisairauksien riskiprofiili näyttäisi siis muuttuvan parempaan suuntaan. Edullinen painovaikutus saattaa osin selittää näitä muutoksia, joskin taustamekanismit eivät ole vielä täysin tiedossa. Pisimmät tähänastiset tutkimukset ovat kestäneet lähes kaksi vuotta. Lääkkeen vaikutus on suhteessa munuaisten toimintaan, joten dapagliflotsiinin teho heikkenee munuaisten vajaatoiminnassa, eikä sitä suositella keskivaikeaa tai vaikeaa vajaatoimintaa sairastaville (egfr < 60 ml/min). Tutkimuksissa todettiin ensimmäisen hoitoviikon aikana munuaisten toiminnan (egfr) heikkenemistä, mutta nämä muutokset korjaantuivat

2 katsaus kuvio 1. Hyperglykemiaan vaikuttavia tekijöitä. Insuliiniresistenssi Haiman β-solut Lisääntynyt insuliinineritys Haiman α-solut Lisääntynyt glukagonineritys Häiriö neurotransmittareiden toiminnassa Maksan liiallinen glukoosin tuotanto Lisääntynyt lipolyysi Insuliiniresistenssi Lisääntynyt glukoosin reabsorptio Häiriö inkretiinijärjestelmässä tehosta ja turvallisuudesta lisätutkimuksia. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset olivat etenkin naisten genitaalialueen sienitulehdukset. Myös virtsatietulehdusten vaara näyttää lisääntyvän (10,11,12,13,14). Lisätietoa lääkkeen käytöstä tarvitaan myös ikäihmisten hoidossa. Dapagliflotsiini on ensimmäinen markkinoilla oleva SGLT2:n estäjä, mutta tulevaisuudessa saman lääkeaineryhmän edustajia tulee olemaan useampia. Muun muassa kanagliflotsiinin lanseeraus on lähellä. Kanagliflotsiini on myös SGLT2:n estäjä, mutta lääkeaineella on arveltu olevan myös SGLT1:n estäjän vaikutuksia. Käytännössä tämä tarkoittaa sitä, että lääkeaine hidastaa myös glukoosin imeytymistä suolistosta estämällä suoliston SGLT1:n kuljetusproteiinien toimintaa (15). Empagliflotsiini, luseogliflotsiini ja tofogliflotsiini kuuluvat myös tähän ryhmään. Vertailevia tutkimuksia SGLT2:n estäjien välillä ei ole vielä tehty, joten vielä ei voi sanoa, miten nämä lääkkeet käytännössä eroavat toisistaan. kuvio 2. Glukoosin takaisinimeytyminen. Proksimaalisen tubuluksen S1-segmentti Proksimaalisen tubuluksen distaaliset S2/S3-segmentit SGLT2-estäjien vaikutuskohtia munuaisissa Kokoojaputki viikon kohdalla, eikä 102 viikon kohdalla epäedullisia muutoksia munuaisten toiminnassa enää todettu. Eli munuaistoiminta oli palautunut lähtötilanteeseen. Kuten aina uusien lääkkeiden kohdalla, kaivataan dapagliflotsiininkin pitkäaikaiskäytön Tarvitaanko vielä uusia DPP-4:n estäjiä? Suomen markkinoilla on neljä DPP-4:n estäjää, maailmalla niitä tulee lähitulevaisuudessa olemaan toistakymmentä. Tulevatko ne kaikki Suomen pienille markkinoille, selviää piakkoin. Gliptiineistä linagliptiini näyttäisi olevan selektiivisin, ja se on myös turvallinen munuaisten vajaatoimintaa sairastavalle tyypin 2 diabetespotilaille ilman annosmuutosta (16). Seuraava tämän ryhmän edustaja on todennäköisesti alogliptiini, joka ei juurikaan eroa jo markkinoilla olevista DPP-4:n estäjistä (17). Uusilla lääkeaineilla saattaa olla farmakokineettisia eroja, joilla on ehkä merkitystä erityisryhmien hoidossa. Kerran viikossa suun kautta annosteltava DPP-4:n estäjä on tutkimusvaiheessa. Tablettimuotoista GLP-1:n analogia odotetaan Lääketeollisuus näyttää uskovan inkretiinijärjestelmään vaikuttaviin lääkkeisiin; myös inkretiinimimeettejä on tulossa lisää markkinoille. Uudet lääkkeet eivät näytä tarjoavan selkeitä parannuksia jo käytössä oleville eksenatidille ja liraglutidille. Eksenatidista on tulossa pitkävaikutteinen eksenatidisuspensio, joka mahdollistaa kynäannostelun. 482

3 tieteessä kuvio 3. Degludec-insuliinin molekyylirakenne. A-ketju B-ketju 14 Nauck MA ym. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care. 2011;34: Rosenstock J ym. for the Canagliflozin DIA 2001 Study Group. Dose-ranging effects of canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012;35: Neumiller JJ, Setter SM. Review of linagliptin for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2012;34: DeFronzo RA ym. Efficacy and tolerability of the DPP-4 inhibitor alogliptin combined with pioglitazone in metformin-treated patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2012;97: Fonseca VA ym. on behalf of the EFC6018 GetGoal-Mono Study Investigators. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012;35: Tomkin GH. Albiglutide, an albuminbased fusion of glucagon-like peptide 1 for the potential treatment of type 2 diabetes. Curr Opin Mol Ther 2009;11: Pratley RE ym. Efficacy and safety of once-weekly (OW) albiglutide vs. once-daily (OD) liraglutide in Type 2 diabetes (T2D) inadequately controlled on oral agents: Harmony 7 trial. Diabetes 2012;61(suppl 1):A desb30 Insuliini Heksadekandioli Liksisenatidi on kerran vuorokaudessa annosteltava eksenatidijohdannainen, joka ei suuresti eroa jo markkinoilla olevista eksenatidijohdannaisista tehon ja turvallisuuden suhteen (18). Kerran viikossa annosteltavaa GLP-1:n analogi albiglutidia on verrattu muun muassa liraglutidiin (19,20). Tehossa albiglutidi hävisi liraglutidille, kun mittareina käytettiin HbA 1c - ja paastoglukoosiarvoja. Painovaikutuksen suhteen ei todettu eroja lääkkeiden välillä. Dulaglutidi ja semaglutidi ovat molemmat kerran viikossa annosteltavia GLP-1:n analogeja, joista on toistaiseksi varsin niukasti tietoja käytettävissä. Suuntaus GLP-1:n analogihoidossa näyttää etenevän yhä harvempiin annostelukertoihin: kehitteillä on lähes kymmenen GLP-analogia, jotka annostellaan kerran viikossa ja yksi jopa kerran vuodessa infuusiona annettava GLP- 1-analogi. Myös suun kautta annosteltavaa GLP-1 analogia kehitetään. Onko laihduttavaa insuliinia tulossa? Monet tyypin 2 diabetesta sairastavista tarvitsevat insuliinihoitoa. Suomessa on suosittu pitkävaikutteisia insuliinianalogeja lähinnä pienen hypoglykemiariskin ja paremman elämänlaadun takia. Vaikka hypoglykemioita esiintyy selvästi vähemmän pitkävaikutteisilla insuliinianalogeilla kuin NPH-insuliineilla, niin myös pitkävaikutteiset insuliinianalogit altistavat hypoglykemioille. Tuoreessa suomalaisessa tutkimuksessa osoitettiin, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla on yllättävän usein hypoglykemioita ja että turvallisena pidetty glargiini-insuliini näyttäisi altistavan enemmän vakaville hypoglykemioille kuin esimerkiksi detemiiri-insuliinihoito (21). Tasaisempia ja turvallisempia insuliineja tarvitaan. Uusi pitkävaikutteinen insuliini, degludec, on tulossa markkinoille. Sen käyttö on joustavaa, pistoksen ajankohta on melko vapaasti valittavissa. Muutokset pistosajankohdassa jopa 40 tunnin välein eivät juurikaan tutkimuksissa vaikuttaneet glukoositasapainoon eivätkä hypoglykemiariskiin verrattuna glargiini-insuliiniin (22 27). Degludec-insuliinissa on muokattu insuliini-molekyyli (kuvio 3), jonka johdosta vaikutusprofiili on sekä pitkävaikutteinen että tasainen. Verrattaessa degludec-insuliinia glargiiniinsuliiniin vaikutusprofiili on huomattavasti tasaisempi, mikä käytännössä tarkoittaa enemmän joustavuutta ja vähemmän hypoglykemioita. Vuoden kestäneessä tutkimuksessa oli 629 tyypin 1 diabetespotilasta, jotka saavuttivat yhtä hyvän glukoositasapainon (28) kummallakin insuliinilla, mutta yöllisten hypoglykemioiden määrä oli 25 % pienempi degludec-insuliinia käyttäneillä. Samankaltaisia tuloksia on saavutettu tutkimuksessa, johon osallistui yli tuhat tyypin 2 diabetespotilasta. Tässäkin tutkimuksessa todettiin huomattavasti vähemmän yöllisiä hypoglykemioita degludec-ryhmässä (24). Degludec-insuliini näyttäisi tuovan insuliinihoidon lähemmäksi fysiologista perusinsuliinin korvaushoitoa. Vahvuudeltaan kaksinkertaista (200 U/ml) degludec-insuliinia tutkitaan myös. Se mahdollistaa suuremman kerta-annoksen yhdellä pistoksella, mistä hyötyvät etenkin suuria insuliiniannoksia käyttävät potilaat. Mielenkiintoinen on myös uusi insuliinianalogi, joka kulkee nimellä LY Se näyttäisi auttavan sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetespotilaita painonpudotuksessa. Kyseessä on lisproinsuliinin pegyloitu muoto, jonka farmakologinen ja kliininen vaikutus on muuttunut käsittelyn seurauksena. LY on faasin II tutkimusvaiheessa (29,30). Ateriainsuliineja kehitetään edelleen fysiologisempaan suuntaan, eikä inhaloitavasta insuliinistakaan ole vielä luovuttu. 483

4 katsaus 21 Mäkimattila S ym. Type of insulin and age are predictors of hospitalization due to severe hypoglycemia: The Epihypo Study. Diabetes 2012;61(suppl 1):A Heise T ym. Ultra-long-acting insulin degludec has a flat and stable glucose-lowering effect in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14: Heise T ym. Insulin degludec: four times lower pharmacodynamic variability than insulin glargine under steady-state conditions in type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2012;14: Garber AJ ym. NN (BEGIN BB T2D) Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379: Tahrani AA ym. Insulin degludec: a new ultra-longacting insulin. Lancet 2012;379: Jonassen I ym. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin. Pharm Res 2012;29: Wakil A, Atkin SL. Insulin degludec- -a new-generation basal insulin. Expert Opin Biol Ther 2012;12: Heller S ym. BEGIN Basal-Bolus Type 1 Trial Investigators. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to-target non-inferiority trial. Lancet 2012;379: Jacober SJ ym. Contrasting weight changes with LY , a novel long-acting insulin, and insulin glargine despite similar improved glycemic control in T1D and T2D. Diabetes 2012;61(suppl 1):A Bergenstal RM ym. Reduced nocturnal hypoglycemia and weight loss with novel long-acting basal insulin LY compared with insulin glargine in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2012;61(suppl 1):A Pirags V ym. Imeglimin, a novel glimin oral antidiabetic, exhibits a good efficacy and safety profile in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab 2012;14: English summary > in english Future antidiabetic medication Tässäkö kaikki? Insuliinin ja inkretiinimimeetin yhdistelmähoito on ollut laajassa käytössä jo pitkään. Kiinteitä yhdistelmiä on tulossa markkinoille. Bromokriptiinilla, jota on pitkään käytetty prolaktinooman ja Parkinsonin taudin hoidossa, on Yhdysvalloissa ollut vuodesta 2010 lähtien virallinen indikaatio myös tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Myönteinen vaikutus glukoositasapainoon välittynee maksan glukoneogeneesin kautta sentraalisen mekanismin välityksellä. Uusimman tablettilääkeryhmän, glimiinien, ensimmäinen edustaja on imiglimiini. Lääkeaine vaikuttaa sekä maksassa, lihaskudoksessa että haiman beetasoluissa (31). Toistaiseksi on tehty muutamia faasin II tutkimuksia. Lääkeaine vaikuttaa lupaavalta ja monoterapiahoidossa se on teholtaan metformiinin veroinen. Imiglimiini-metformiinihoidon tulokset ovat myös lupaavia. Muita tutkimuksen kohteita ovat 11-beeta- HSD-1:n estäjät (11-βe-HSD-1-hydroksisteroidi dehydrogenaasi-1), jotka vähentävät glukokortikoidien vaikutuksia maksassa ja rasvakudoksessa ja pienentävät suurentuneita glukoosiarvoja. Inkretiinihormoneista GIP:ta (mahan inhibitorinen polypeptidi) ei ole toistaiseksi hyödynnetty diabeteksen hoidossa, nyt GIP-pitoisuuteen vaikuttavat molekyylit ovat myös tutkimuksen kohteena. Suun kautta otettavat insuliinireseptorin agonistit, rasvahapporeseptorin aktivaattorit, glukokinaasiaktivaattorit ja glukagonireseptoriantagonistit ovat myös tutkimuksen kohteina loppua ei näy tulevaisuuden diabeteslääkkeiden listalla! Lopuksi Tyypin 2 diabetes kehittyy usean mekanismin kautta. Tunnusomaista sairaudelle on muun muassa insuliiniresistenssi, häiriö haiman alfaja beetasolujen toiminnassa, GLP-1:n resistenssi, suurentunut inflammaatiovaste, muutokset adiposytokiinien pitoisuuksissa, lisääntynyt glukoneogeneesi niin maksassa kuin munuaisissa sekä lisääntynyt glukoosin reabsorptio munuaisissa. Kyseessä on krooninen ja monimuotoinen sairaus, jolloin hyvän hoitotasapainon saavuttamiseksi tarvitaan eri kohteisiin vaikuttavia lääkkeitä. On tärkeää, että lääkehoito on turvallista ja että se tukee haiman saarekesolujen toimintaa sekä vähentää liitännäissairauksien riskiä. Vielä emme tiedä, ovatko tulevaisuuden lääkkeet sellaisia. n sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Johan Eriksson: Konsultointipalkkio (Novo Nordisk Farma Oy, BMS, Eli Lilly), luentopalkkio (Eli Lilly, MSD, Novo Nordisk Farma Oy, Professio Finland, BMS, Novartis). Merja Laine: Konsultointi- tai luentopalkkio (AstraZeneca, Avire Oy, BMS, Boehringer-Ingelheim, Diabetesliitto, Lilly, MSD, Novartis, Novo Nordisk Farma Oy), osallistuminen ulkomaiseen kongressiin (Novartis, Novo Nordisk Farma Oy, Professio Finland, Sanofi). 484

5 tieteessä english summary Johan Eriksson Professor, Chief Physician University of Helsinki, Helsinki University Central Hospital Merja Laine GP, Specialist in Diabetology City of Vantaa, Health Care Services Future antidiabetic medication Many antidiabetic drugs on the market have an unfavourable effect on body weight and usually also increase the risk of hypoglycaemia. Negative effects on cardiovascular disease and cancer development have also been reported. Metformin is still the first-line drug for most patients with type 2 diabetes. Only few type 2 diabetic patients achieve optimal glycaemic control with metformin alone, and the new antidiabetic drugs offer an interesting option as second-line treatment alternative. Dapagliflozin is the most recent oral antidiabetic drug on the European market. The effect of dapagliflozin is based on the fact that the drug reduces glucose reabsorption in the renal tubules in other words increases glucosuria. Dapagliflozin has a similar effect on blood glucose to the other oral drugs on the market, but does not cause hypoglycaemia and has a favourable effect on body weight, causing weight reduction. Several new drugs belonging to the same group the SGLT2 inhibitors will be on the market soon. Degludec is a fascinating new insulin analogue which will be available shortly. The profile is extremely flat and, as a consequence, the risk for hypoglycaemia will be reduced. Furthermore degludec enables flexible dosage even forgetting one dose will not have a major impact on the overall glycaemic control. The newcomers on the diabetes drug market are a cause for optimism. 484a