SGLT2-estäjät Valtakunnallinen diabetespäivä Leo Niskanen Ylilääkäri, endokrinologia, HUS

Transkriptio

1 SGLT2-estäjät Valtakunnallinen diabetespäivä Leo Niskanen Ylilääkäri, endokrinologia, HUS

2 Figure 1 Schematic representation of the distribution of sodium glucose cotransporters along an unrolled nephron Ferrannini, E. & Solini, A. (2012) SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects Nat. Rev. Endocrinol. doi: /nrendo

3 Valmiste Selektiivisyys SGLT2 vs SGLT1 1 SGLT2 estäjiä Empagliflotsiini >1:2500 Dapagliflotsiini 1:1200 Kanagliflotsiini 1:414 Liu J ( et al. Diabetes 2012;61:

4 Add-on to Metformin Study: HbA1c (%) Adjusted Mean Change from Baseline* Week 24 value (95% CI) 7.79% (7.59 to 7.99) 7.34% (7.18 to 7.50) 7.42% (7.26 to 7.58) 7.13% (6.97 to 7.29) *Randomized subjects, excluding data after rescue, last observation carried forward ANCOVA model with treatment group as effect and baseline value as covariate. Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:

5 Add-on to Metformin Study: Verenpaineen muutokse, viikko 24 Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:

6 Miksi painonlasku pysähtyy vaikka glukosuria jatkuu SGLT2-eston aikana? Ferrannini et al. Energy balance after sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015; 38:

7

8

9

10 Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2 diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124:

11 Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2 diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124:

12 Metabolia akuutissa ja kroonisessa SGLT2-estossa SGLT2-esto: - insuliinieritys, - TGD ja EGP β-solufunktio Glukoositoksiteetin väistyminen sinänsä Paradoksaalinen vaste: - Glukoosintuotanto - Glukagoni - GLP-1 Ferrannini et al. Metabolic response to sodium-glucose transporter 2 inhibition in type 2 diabetes. Journal of Clinical Investigation 2013; 124:

13 KEY POINTS: SGLT2 ekspressoituu haiman glukagonia tuottavissa soluissa SLC5A2n (koodaa SGLT2) ekspressio matalampi ja glukagonin geeniekspressio korkeampi T2D ja normaaleissa saarekesoluissa jotka altistuneet hyperglykemialle kuin ei-diabeetikoiden SCL5A2-geenin vaimennus tai dapagliflotsiini laukaisi ihmisen saarekesoluissa glukagonin erityksen K ATP kanavan aktivaation kautta Dapagliflotsiini lisää glukagonin eritystä ja maksan glukoneogeneesiä terveillä hiirillä estäen paastoglukoosin laskua

14 Tyypin 1 diabetes ja SGLT2-estäjät: mahdolliset edut ja haitat EDUT HAITAT/RISKIT Insuliinista riippumaton vaikutusmekanismi HbA1c lasku Tasoittuva glukoosivariabiliteetti Matala hypoglykemia riski EuDKA (käsitellään kohta) Glukoureesiin liittyvät - Hypovolemia - Hypotensio Vulvovaginiitti, balaniitti Virtsatietulehdukset Insuliiniannosten lasku Verenpaineen lasku Painon lasku Luustovaikutukset

15

16 Euglykeeminen DKA - raportteja Peters at al.

17

18 JCEM 2015; 100:

19 Ongelma ei liene yleinen; se on ennakoitavissa, todettavissa ja ehkäistävissä o

20

21 Taustaa: - numeerinen imbalanssi murtumien ilmaantumisessa kliinisissä tutkimuksissa - ero tulee vuoden hoidon jälkeen - biomarkkerien perusteella kanagliflotsiini lisää luun aineenvaihdunta sekä resorptio että muodostus merkkiaineet kohoavat - dapagliflotsiinilla ei vastaavaa ole havaittu biomarkkereissa Taylor ym. Possible adverse effects of SGLT2 inhibitors on bone. Lancet 2014 Miten SGLT2-estäjät vaikuttavat luuhun?

22

23 Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause. Zinman B et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

24 Adverse Events. Zinman B et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

25 Kardiovaskulaarikuolemat mitä ne oli? Plasebo Empagliflotsiini Kaikki CV kuolemat 5.9 % 3.7 % Sudden death 1.6 % 1.1 % Heart failure 0.8 % 0.2 % Myocardial infarction 0.5 % 0.3 % Stroke 0.5 % 0.3 % Cardiogenic shock 0.1 % 0.1 % Other CV death 2.4 % 1.6 %

26 Eikä tässä vielä kaikki Dr. Google asialla; sokerivirtsana pohjalla

27 Näitä ei ole vielä kerennyt sulattaa..eli AHAn tuoreet uutiset Empagliflozin group demonstrated reduction in newonset or worsening of nephropathy (hazard ratio, 0.61; P < 0001). The impact on empagliflozin on the composite outcome of doubling of serum creatinine, initiation of renal replacement therapy, or death due to renal disease: those in the empagliflozin demonstrated a 46% reduced risk in the composite outcome (HR, 0.54; P =.0002). Mekanismi??

28 SGLT-2 estäjien vaikutus munuaisten hemodynamiikkaan tyypin 1 diabeteksessa Cherney et al. Circulation 2014; 129:

29 Johtopäätökset SGLT-estäjien kuva muuttunut nopeasti ylenkatsotusta seksikkäimmäksi diabeteslääkkeeksi Vaikutus glykemiaan, painoon ja verenpaineseen sekä matala potentiaali hypoglykemiaan Haittaprofiili selkeytymässä: eudka (lähinnä T1 off label), genitaali-infektiot, luusto? Mutta paradigman muutos: ensimmäinen diabeteslääke (empagliflotsiini) osoitettu CV- ja kokonaiskuolleisuusreduktio Vaikutus nefropatian progressioon +++ Mekanismit? Think out of your box