Katsaus MIKAEL VICTORZON, SARITA VICTORZON JA RISTO SANKILA Ruoansulatuskanavan karsinoidikasvainten epidemiologia, diagnostiikka ja kirurginen hoito Karsinoidikasvaimet kuuluvat neuroendokriinisiin kasvaimiin. Niiden ilmaantuvuuden on todettu viime aikoina suurentuneen: tuoreimpien arvioiden mukaan se on Suomessa noin kolme tapausta sataatuhatta asukasta kohden vuodessa. Klassinen luokittelu, jonka mukaan kasvaimet jaetaan lähtökohtansa mukaan ruoansulatuskanavan ylä-, keski- ja alaosan karsinoideihin, on edelleen kliinisessä käytössä, vaikka Maailman terveys järjestö suosittelee uudempaa luokittelua. Plasman kromograniini A:n määritys kannattaa tehdä tautia epäiltäessä, sillä sen diagnostinen ja ennusteellinen arvo on todettu hyväksi. Karsinoi dikasvaimen kudosopillinen karakterisointi immunohistokemiallisin värjäyksin on eri tyisen tärkeää. Taudin paikantamisessa ja levinneisyyden kartoittamisessa käytetään hyväksi kuvantamistutkimuksia, somatostatiinireseptoriskintigrafiaa (oktreotidikartoitusta) ja positroniemissiotomografiaa. Kasvaimen täydellinen kirurginen poisto on edelleen hoidon kulmakivi ja ainoa parantava mahdollisuus. Tulevaisuudessa otetaan yhä enemmän huomioon kasvaimen biologiset erityispiirteet ja hoito räätälöidään yksilöllisesti. Monen eri erikoisalan saumaton tiimityöskentely on optimaalisen hoidon ehdoton edellytys. Duodecim 2004;120:2191 200 Karsinoidikasvaimet ovat hitaasti kasvavia, harvinaisia neuroendokriinisia kasvaimia. Vuonna 1907 Obendorfer käytti nimitystä Karzinoide kasvaimesta, joka käyttäytyi paremmanlaatuisesti kuin adenokarsinooma. Seuraavien 50 vuoden aikana kuvattiin myös muita ruoansulatuskanavan endokriinisia kasvaimia, kuten insulinooma (Wilder ym. 1927) ja gastrinooma (Zollinger ja Ellison 1955). Karsinoidikasvaimen harvinaisuuden vuoksi taudin diagnostiikka ja hoitolinjat ovat monille kliinikoille epäselviä. Taudin kuvantamisessa, levinneisyyden selvittämisessä ja hoidossa on kuitenkin viime vuosina edistytty paljon. Parhaan mahdollisen tuloksen varmistaminen edellyttää saumatonta yhteistyötä monen eri erikoisalan kesken. Kasvaimen täydellinen kirurginen poisto on ainoa mahdollisuus parantaa potilas kokonaan (Caplin ym. 1998). Kirurgin tulisi olla yksityiskohtaisesti perillä karsinoidikasvai men käyttäytymisestä ja taudin luonnollisesta kulusta. Levinnyttäkin kasvainta kannattaa hoitaa kirurgisesti voimaperäisemmin kuin adenokarsinoomaa. Laajalle levinneiden kasvainten epätäydellinenkin poisto kannattaa, sillä taudin oireiden on todettu tällöin vähenevän ja 2191
A 80 60 40 20 0 1962 1967 1972 1977 1982 1987 1992 1997 1966 1971 1976 1981 1986 1991 1996 2001 B 100 80 60 40 20 0 1962 1966 1967 1972 1977 1971 1976 1981 1982 1987 1986 1991 1992 1997 1996 2001 KUVA 1. Karsinoidituumorien keskimääräiset vuotuiset ilmaantuvuudet Suomessa. A) miehet, B) naiset. Ilmaantuvuuus/ 100 000 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Naiset Miehet 0 1962 1966 1967 1971 1972 1976 1977 1981 1982 1986 1987 1991 1992 1996 1997 2001 KUVA 2. Karsinoidituumorien ikävakioitu ilmaantuvuus Suomessa (vakioitu maailman standardiväestöön). Kuolemia vuodessa 20 15 10 5 0 Naiset Miehet 1962 1966 1967 1971 1972 1976 1977 1981 1982 1986 1987 1991 1992 1996 1997 2001 KUVA 3. Karsinoidituumorin aiheuttaman kuolleisuuden vuotuiset keskiarvot Suomessa. ennusteen paranevan (Caplin ym. 1998, Kulke ja Mayer 1999, Öberg 1999). Vaikka jäljempänä esitetyillä hoidoilla ei aina kyetä poistamaan karsinoidikasvainta elimistöstä kokonaan, jäännöskasvaimen kasvun esto somatostatiinianalogeilla tai interferonilla tai niiden yhdistelmällä on usein mahdollista. Useimmat potilaat voivat elää laadukasta elämää sairaudesta huolimatta jopa vuosikymmeniä. Ruotsissa on perustettu kansallinen»karsinoidikeskus» (endokriininen onkologia) Uppsalaan takaamaan näiden harvinaisten tautien optimaalisen hoidon. 2192 M. Victorzon ym.
TAULUKKO 1. Karsinoidituumorit Suomessa 1990 99: tapausmäärät (n) ja viiden vuoden suhteelliset elossaolo-osuudet (RSR, %) kasvaimen sijainnin ja levinneisyyden mukaan. CI = 95 %:n luottamusväli. Sijainti Kaikki Paikalliset Levinneet Ei tietoa levinneisyydestä n RSR CI n RSR CI n RSR CI n RSR CI Kaikki 1 373 83 80 85 727 96 93 99 385 50 44 56 261 89 83 95 Mahalaukku 231 89 82 96 143 96 88 104 22 17 0 36 66 95 83 107 Ohutsuoli 269 73 65 81 72 87 74 100 163 69 59 79 34 57 32 82 Umpilisäke 435 98 96 100 328 100 98 102 19 53 25 80 88 98 92 104 Paksusuoli 109 59 47 71 21 84 59 109 77 50 36 64 11 77 48 106 Peräsuoli 196 89 82 96 126 97 91 103 18 4 0 16 52 98 86 110 Maha-suolikanavan ulko- 133 47 37 57 37 82 65 97 86 32 20 43 10 42 6 78 puolella Maha-suolikanava umpi- 805 80 76 84 362 94 89 98 280 55 47 63 163 88 79 96 lisäkettä lukuunottamatta Ilmaantuvuus Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että karsinoidikasvainten ilmaantuvuus on lisääntynyt. Ilmaantuvuudeksi arvioitiin aikaisemmin alle kaksi tapausta sataatuhatta henkilöä kohti vuodessa (Newton ym. 1994), mutta tuoreimpien arvioiden mukaan ilmaantuvuus on lähes 3/100 000/v (Modlin ym. 2003). Ruumiinavauksissa ruoansulatuskanavan karsinoidikasvaimia löytyy huomattavasti enemmän. Malmössä löytyi 16 294 ruumiinavauksessa 199 karsinoidikasvainta. Tämän perusteella vuosittaiseksi ilmaantuvuudeksi arvioitiin 8,4/100 000. Määrä on noin seitsenkertainen verrattuna Ruotsin syöpärekisterin tietoihin samalta ajanjaksolta (Berge ja Linell 1976). Myös Suomessa karsinoidikasvainten ilmaantuvuus on kasvanut (kuvat 1 3). Ilmaantuvuuden muutokset saattavat johtua enemmän parantuneesta diagnostiikasta kuin taudin lisääntymisestä. Vuosina 1997 2001 Suomessa todettiin noin 160 uutta karsinoidikasvainta vuodessa (miehillä 70, naisilla 90). Samana ajanjaksona miesten karsinoidikasvainten vuotuinen maailman standardi väestöön ikävakioitu ilmaantuvuus oli 2,0/100 000 ja naisten 2,5/100 000. Modlinin ja Sandorin (1997) epidemiologisessa tutkimuksessa, joka käsitti 8 305 tapausta, 74 % kasvaimista paikantui ruoansulatuskanavaan ja 25 % ilmatiehyisiin (henkitorvi, bronkukset). Tavallisin sijainti oli tässä aineistossa jejunumin distaalipuolella. Enemmän kuin kolmannes kaikista löytyneistä karsinoidikasvaimista sijaitsi umpi lisäkkeessä (18,9 %) tai ileumissa (15,4 %). Suomessa 1990-luvulla todetuista 1 373 karsinoidikasvaimesta 90 % löytyi ruoansulatuskanavasta ja peräti 32 % umpilisäkkeestä (taulukko 1). Luokitus Karsinoidikasvainten klassinen luokittelu perustuu kasvaimen lähtökohtaan, jonka mukaan nämä kasvaimet jaetaan ruoansulatuskanavan ylä-, keski-, ja alaosan karsinoideihin (Williams ja Sobin 1963). Maailman terveysjärjestön laatiman endokriinisten kasvainten luokitus on esitetty taulukossa 2 (Solcia ym. 2000). Ruoansulatuskanavan karsinoidikasvainten epidemiologia, diagnostiikka ja kirurginen hoito 2193
Useimmissa tuoreissakin julkaisussa on käytetty edelleen klassista luokittelua, mutta WHO:n uudempi luokitus katsotaan paremmaksi, koska se yhdistää paremmin kasvainten kudosopilliset piirteet niiden biologiseen käyttäytymiseen tässä erittäin heterogeenisessa kasvainryhmässä. Oirekuva TAULUKKO 2. Endokriinisten kasvainten luokittelu WHO:n mukaan (Solcia ym. 2000). Hyvin erilaistuneet endokriiniset kasvaimet (hyvänlaatuiset tai hidaskasvuiset pahanlaatuiset kasvaimet) Hyvin erilaistuneet endokriiniset karsinoomat Huonosti erilaistuneet endokriiniset karsinoomat (pienisoluiset karsinoomat) Eksokriiniset ja endokriiniset sekasolukarsinoomat Kasvaintyyppiset leesiot Histopatologia ja kliiniset piirteet. Ruoansulatuskanavan yläosan karsinoidit eivät yleensä sisällä argentaffiinisia soluja eivätkä isompia määriä serotoniinia eli 5-hydroksitryptamiinia (5- HT). Tavallisimpia tuotteita ovat 5-HT:n esiaste 5-hydroksitryptofaani (5-HTP), histamiini ja useat erilaiset polypeptidihormonit, jotka voivat aiheuttaa karsinoidioireyhtymän oireita (Ganim ja Norton 2000). Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit sisältävät argentaffiinisia soluja ja runsaasti 5-HT:tä. Nämä karsinoidit erittävät harvoin 5-HTP:tä tai peptidihormoneja, mutta 5-HT:tä, takykiniinejä, prostaglandiineja ja bradykiniinejä saattaa erittyä verenkiertoon runsaastikin (Ganim ja Norton 2000). Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit voivat aiheuttaa klassisen karsinoidioireyhtymän yleensä vain silloin, kun tauti on levinnyt maksaan (Caplin ym. 1998, Öberg 1999). Ruoansulatuskanavan alaosan karsinoidit eivät myöskään sisällä argentaffiinisia soluja tai 5-HT:tä, eivätkä ne eritä 5-HTP:tä. Näin ollen tämän alueen karsinoidit eivät aiheuta karsinoidioireyhtymää. Ne sisältävät erilaisia ruoansulatushormoneja kuten kromograniini A:ta, haiman polypeptidiä (PP), peptidi YY:tä (PYY) ja somatostatiinia (Caplin ym. 1998, Öberg 1999). Karsinoidioireyhtymä. Klassinen karsinoidioireyhtymä liittyy yleensä ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoideihin. Oirekuva on vaihteleva, eikä potilaalla yleensä esiinny kaikkia tyypillisiä oireita (punastuminen, verenpaineen huomattavat vaihtelut, ripuli, vatsakipu, telangiektasiat, hengenahdistus, pellagra ja sydän manifestaatiot. Syöminen, alkoholi ja stressi (kirurgia ja anestesia) saattavat laukaista oireyhtymän oireita, erityisesti punastumista ja verenpaineen vaihtelua. Karsinoidioireyhtymä johtuu kasvaimesta erittyvistä aineista ja niiden metaboliiteista (serotoniini, bradykiniini, prostaglandiini, katekoliamiinit, substanssi P) (Kerna ym. 1994). Osa näistä aineista metaboloituu maksassa tai keuhkoissa eikä siten pääse verenkiertoon. Tämän takia oireyhtymä kehittyy yleensä vasta, kun maksaan tai keuhkoihin on syntynyt etäpesäkkeitä. Karsinoidikriisi. Erilaisten peptidien massiivinen eritys verenkiertoon saattaa johtaa karsinoidikriisiin, jolloin seurauksena voi olla verenkiertojärjestelmän pettäminen. Tämän komplikaa tion vaara on ilmeinen erityisesti karsinoidioireyhtymää potevalla, jolle tehdään jokin toimenpide. Paikallispuudutus tai yleisanestesia, invasiiviset radiologiset toimenpiteet (esim. embolisaatio tai radioaaltoablaatio) ja kaikki kirurgiset toimenpiteet saattavat johtaa karsinoidikriisiin. Etiologiaa ei tunneta tarkasti, mutta katekoliamiinien arvioidaan olevan ratkaisevassa asemassa kriisin synnyssä. Karsinoidikriisin aiheuttama vakava hypotensio pystytään korjaamaan nopeasti oktreotidiinfuusiolla leikkauksen aikana. Suonensisäinen oktreotidi-infuusio tulisi aloittaa ennen suunniteltua leikkausta tai toimenpidettä annostuksin 50 µg/h, ja lääkitystä tulisi jatkaa vähintään 48 tunnin ajan (Kinney ym. 2001). Kaikista varotoimista huolimatta näille potilaille voi silti kehittyä vakavia sydän- ja verenkiertoelinkomplikaatioita, mikä on haaste kokeneellekin anestesiologille. Karsinoidin aiheuttamat sydänvauriot. Karsinoidisyndroomaa potevista noin 50 %:lla on sydämen läppävika, yleensä oikealla puolella. Kaikille tätä oireyhtymää poteville tulisikin tehdä ainakin EKG, sydämen kaikukuvaus ja keuh- 2194 M. Victorzon ym.
kojen röntgenkuvaus. Jos vakavampia läppävikoja todetaan, ne tulisi korjata kirurgisesti ennen karsinoidin takia suunniteltua laparotomiaa (Conolly ym. 2002). Diagnostiikka Biokemiallinen diagnostiikka. Kudosopillisesti karsinoidikasvainten diagnostiikka perustuu immunohistokemiallisiin värjäyksiin kromograniini A:lla, synaptofysiinillä ja neuronispesifisellä enolaasilla (NSE). Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit voidaan värjätä 5-HT:n havaitsemiseksi. Kasvainproliferaatio, jolla on merkitystä taudin lääkehoidon suunnittelussa, pitäisi myös selvittää Ki67-värjäyksellä. Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidien tuottamaa 5-HT:tä voidaan mitata suoraan plasmasta tai epäsuorasti virtsasta 5-HT:n metaboliitti 5-hydroksiindoliasetyylihapon (5-HIAA) suurentuneina pitoisuuksien perusteella. Suurentuneilla 5-HIAA:n pitoisuuksilla virtsan vuorokausimäärityksissä on 73 %:n sensitiivisyys ja 100 %:n spesifisyys karsinoidikasvaimen diagnostiikassa (Feldman ja O Dorisio 1986). Ruoansulatuskanavan yläosan karsinoidit saattavat tuottaa adrenokortikotrooppista hormonia (ACTH), kasvuhormonin va pautta ja hormonia (GHRH) tai histamiinia (Caplin 1998, Kulke ja Mayer 1999, Öberg 1999, Granberg ym. 2000). Ruoan sulatus kanavan alaosan karsinoidit eivät yleensä tuota suurentuneita 5- HIAA:n pitoisuuksia edes levinneissä tapauksissa (Caplin ym. 1998, Kulke ja Mayer 1999, Öberg 1999). Seerumin kromograniini A:n pitoisuus on suurentunut 80 % kaikista karsinoiditapauksista, ja 93%:lla potilaista, joilla on keuhkoetäpesäkkeitä (Granberg ym. 2000), ja se näyttää korreloivan myös kasvaimen määrään, joten tätä merkkiainetta voidaan hyödyntää myös taudin ennusteen arvioinnissa, varsinkin ruoansulatuskanavan keskiosan taudissa (Feldman ja O Dorisio 1986, Caplin ym. 1998, Kulke ja Mayer1999, Öberg 1999). Kromograniini A:n pitoisuus voi suurentua jo ennen kuin ruoansulatuskanavan yläosan taudin uusiminen on radiologisesti osoitettavissa. Pitoisuusmäärityksen sensitiivisyys on 92 % ja spesifisisyys 96 % (Öberg 2003). Seerumin kromograniini A on sensitiivisin kaikista kasvainmerkkiaineista karsinoidikasvainten diagnostiikassa. Lisäksi sitä voidaan hyödyntää hoidon tehon seuraamisessa. Väärän positiivisen tuloksen voivat aiheuttaa esimerkiksi protonipumpun estäjät ja munuaisten vajaatoiminta. Kasvainten kuvantaminen. Kuvantamistekniikan valinta riippuu paljolti karsinoidikasvaimen sijainnista ja koosta. 111 Indium- DTPA-ok treotidia käytetään kasvaimen levinneisyyden kartoittamisessa ja Karsinoidikasvaimen täydellinen kirurginen poisto on ainoa mahdollisuus parantaa potilas pysyvästi. hoidon tehon seurannassa(parkkila ym. 1996, Bombardieri ym. 2001). Keuhkoputkien karsinoidit voidaan havaita tietokonetomografialla (TT) tai magneetti kuvauksella (MK) ja tarvittaessa neulabiopsialla(ricke ym. 2001). Positroniemissiotomografia (PET) radioaktiivisesti merkityllä 5-HTP:llä voi olla käyttökelpoinen menetelmä ainakin ruoan sulatuskanavan keskiosan ja keuhkoputkien karsinoidien osoittamisessa(eriksson ym. 2002). Uudempana merkkiaineena PET-ku vauk sissa käytetään 64 Cu-TETAoktreotidia (An derson ym. 2001). Mahalaukun karsinoidit diagnostisoidaan yleensä tähystämällä tai tähystyksen yhteydessä tehdyllä kaikukuvauksella (endo-kk). Näitä tutkimuksia tulisi täydentää vatsan TT-kuvauksella taudin levinneisyyden selvittämiseksi. Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit diagnosoidaan yleensä vasta taudin levinneessä vaiheessa. Näissä tapauksissa tulisikin aina tehdä skintigrafia 111 indium- DTPA-oktreotidilla. Somatostatiinireseptoriskintigrafialla on 83 %:n diagnostinen osuvuus, ja löydöksen positiivinen ennustearvo on 100 %. Tällä tutkimuksella voidaan osoittaa leesioita, jotka eivät näy muilla kuvantamismenetelmillä (Bombardieri ym. 2001). TT:n ja MK:n avulla voidaan osoittaa primaarikasvaimen sijainti vain noin 50 %:ssa tapauksista (Ricke ym. 2001). Vatsaontelon kaikukuvaus osoittaa noin neljänneksen ohutsuolen karsinoideista ja suurimman osan maksan etäpesäkkeistä, ja kaikukuvauksen avulla voidaan tehdä myös maksamuutosten biopsia. Somato statiinireseptoriskintigrafialla on suurin sensitiivisyys ruoansulatuskanavan alaosan karsinoidien kuvantamisessa, mutta nämä Ruoansulatuskanavan karsinoidikasvainten epidemiologia, diagnostiikka ja kirurginen hoito 2195
kasvaimet voidaan paikantaa hyvin myös endo- KK:lla tai MK:lla (Ricke ym. 2001). Hoito Kirurginen hoito. Karsinoidikasvaimen täydellinen kirurginen poisto on edelleen hoidon kulmakivi ja ainoa mahdollisuus parantaa potilas pysyvästi (Caplin ym. 1998). Karsinoidikasvain voi aiheuttaa akuutin vatsan, ja leikkaus joudutaan tällöin tekemään päivystystoimenpiteenä. Karsinoidikasvain ei silloin yleensä ole tiedossa. Akuutissa vaiheessa pyritään korjaamaan henkeä uhkaava tilanne, ja leikkauksen laajuus määräytyy potilaan kunnon mukaan. Esimerkiksi suolen tukoksen ai heut tava karsinoidikasvain hoidetaan rajoite tulla suoliresektiolla. Elektiivinen, laajempi resektio ja suoliliepeen imu solmukkeiden huolellinen poisto saattavat olla myöhemmin tarpeen, varsinkin jos levinneisyystutkimukset ovat paljastaneet myös toisen kasvaimen. Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit voivat esiintyä multippeleina (Soreide ym. 1992), joten niitä tulee etsiä ennen mahdollista elektiivistä leikkausta. Oireiset potilaat, jotka eivät tarvitse päivystysluonteista leikkausta, voidaan tutkia huolellisesti, ja jos karsinoidikasvainta epäillään, taudin levinneisyys tulisi selvittää. Elektiivinen leik kaus voidaan sen jälkeen suunnitella paremmin. Sappirakon profylaktista poistoa kuoliovaaran takia mahdollisen myöhemmän kemo embo lisaatiohoidon yhteydessä ei enää pidetä välttämättömänä. Ruoansulatuskanavan yläosan karsinoidit. Noin 75 % mahalaukun karsinoideista liittyy krooniseen atrofiseen tyyppiin A gastriittiin (Rindi ym. 1996). Hypergastrinemian ajatellaan aiheuttavan enterokromaffiinisolujen hyperplasian ja edelleen karsinoidikasvaimen. Yleensä nämä kasvaimet ovat pieniä ja voidaan hoitaa endoskooppisella resektiolla (Rindi ym. 1993). Noin 5 10 % mahalaukun karsinoideista liittyy Zollinger Ellisonin oireyhtymään tai tyypin I multippeliin endokriiniseen neoplasiaan (MEN 1). Myös näiden kasvainten ajatellaan syntyvän gastriinin aiheuttamasta enterokromaffiinisolujen hyperplasiasta. Hoitona on paikallinen resektio gastriinin ylituotannon hallitsemiseksi. Noin 15 25 % mahalaukun karsinoideista on sporadisia ja muista poiketen aggressiivisia ja yleensä jo levinneitä diagnosoinnin aikaan (Rindi ym. 1996). Leikkauksessa on pyrittävä radikaaliresektioon samoin kuin pohjukaissuolen karsinoideissakin. Haiman karsinoidikasvaimet ovat harvinaisia ja lähes aina jo levinneitä diagnosoinnin aikaan (Onaitis ym. 2000). Suurinta osaa näistä kasvaimista pystytään tästä syystä hoitamaan vain palliatiivisesti. Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit. Ohutsuolen karsinoidit aiheuttavat usein epäspesifisiä oireita myöhään ja ovat jo diagnosoinnin aikaan usein levinneitä. Pieniin kasvaimiin (alle 1 cm) liittyy imusolmuke- tai maksa metastasointi yli 40 %:ssa tapauksista, keskikokoisiin kasvaimiin yli 60 %:ssa ja suuriin kasvaimiin (yli 2 cm) lähes aina (Kulke ja Mayer 1999). Koska tauti voi aiheuttaa suoliliepeen hapenpuutetta tai suolitukoksen, hoidoksi suositellaan riittävää ohutsuoliresektiota suoliliepeineen riippumatta siitä, päästäänkö radikaaliseen poistoon vai ei (Sutton ym. 2003). Taudin etäpesäkkeitä voidaan myös hoitaa kirurgisesti. Paikallisten imu solmuke-etäpesäkkeiden poisto saattaa parantaa potilaan kokonaan (Norton 1995). Oireita voidaan myös saada hallintaan maksametastaasien resektiolla (Dousset ym. 1996). On todettu viitteitä siitä, että jos 90 % kasvainmassasta saadaan poistetuksi, oireet vähenevät oleellisesti ja elonjäämisosuus paranee epätäydellisestä resektiosta huolimatta (Norton 1995, Sarmiento ym. 2003). Umpilisäkkeen karsinoidikasvaimen koko on ratkaiseva, kun suunnitellaan resektion laajuutta. Moertelin ym. (1968) mukaan etäpesäkkeet ovat harvinaisia, jos kasvain on pieni (alle 1 cm). Pelkkä umpilisäkkeen poisto voidaan katsoa näissä tapauksissa riittäväksi, mutta seuranta on tarpeen, sillä nämä pienetkin kasvaimet saattavat levitä (MacGillivray ym. 1992). Jos kasvain on läpimitaltaan yli 2 cm, yleisen suosituksen mukaista on tehdä oikeanpuoleinen paksusuolen poistoleikkaus ja poistaa suolilieve imusolmukkeineen huolellisesti (Loftus ja Van Heerden 1995), sillä tämän kokoiset kasvaimet ovat lähettäneet etäpesäkkeitä noin 30 %:ssa tapauk- 2196 M. Victorzon ym.
TAULUKKO 3. Karsinoidikasvainpotilaiden viiden vuoden elossaolo-osuudet (%) kasvaimen primaaripaikan mukaan (Modlin ja Sandor, 1997). Primaari-kasvaimen sijainti Paikallinen tauti Paikallisesti levinnyt Muualle levinnyt Ohutsuoli 65 66 36 Umpilisäke 94 85 34 Paksusuoli 71 44 21 Peräsuoli 81 47 18 sista (Sutton ym. 2003). Kiistanalaisempaa on, mitä tehdä keskikokoisille kasvaimille (1 2 cm). Monet suosittelevat umpilisäkkeen poistoa ja seurantaa (Loftus ja Van Heerden 1995), toiset taas oikeanpuoleista paksusuolen poistoa, varsinkin jos karsinoidikasvain sijaitsee umpilisäkkeen alkuosassa tai kasvaa umpilisäkkeen suoliliepeeseen (Thompson ym. 1985) tai histologinen tutkimus paljastaa musinoottisen kasvaimen (Gouzi ym. 1993) tai kasvaimen mitoottinen indeksi on suuri (Deans ja Spence 1995). Laajempaa leikkausta on suositeltu myös nuoremmille potilaille, joskin pelkkää umpilisäkkeen poistoa on pidetty riittävänä lapsipotilailla (Assadi ym. 2002). Satunnaistettujen prospektiivisten tutkimusten puuttuessa ei ole mahdollista antaa tarkempia suosituksia keskikokoisten umplisäkkeiden karsinoidikasvainten hoidosta. Alaruoansulatuskanavan karsinoidit. Myös peräsuolen karsinoidikasvainten koolla on väliä. Useimmat suosittelevat paikallista poistoa tai endoskooppista resektiota (transanaalinen endoskooppinen mikrokirurgia (TEM)) alle 1 cm kasvaimille (Federspiel ym. 1990). Jos kasvain on yli 2 cm läpimitaltaan, suositellaan usein joko matalaa anteriorista resektiota tai abdominoperineaalista resektiota. Elonjäämisosuus ei kuitenkaan välttämättä parane, sillä tauti on jo usein levinnyt laajemmalle (Koura ym. 1997). Kuten umpilisäkkeen karsinoidien myös rektumin keskikokoisten (1 2 cm) karsinoidien optimaalinen hoito on kiistanalainen. Useimmat suosittelevat laajempaa leikkausta, jos kasvain invasoi lihaskerrokseen, tauti on oireinen tai todetaan haavauma (Loftus ja Van Heerden 1995). Kuten adenokarsinoomissakin, potilaan ikä ja muu terveydentila tulee ottaa huomioon, kun suunnitellaan rektumin karsinoidikasvaimen kirurgista hoitoa (Kulke ja Mayer 1999). Maksan etäpesäkkeiden embolisaatio ja kemoembolisaatio. Jos potilaan maksan etäpesäkkeet eivät ole resekoitavissa tai hänen yleiskuntonsa ei salli laajempaa leikkausta, voidaan yrittää vähentää kasvainmassaa maksavaltimon selektiivisellä embolisaatiolla. Tämä aiheuttaa ohimenevän mutta täydellisen hapenpuutteen, jolla saadaan oireellinen ja hormonaalinen vaste 65 80 %:ssa tapauksista (Venook 1999). Profylaktisen oktreotidi-infuusion tärkeys on syytä muistaa. Kemoembolisaatiolla tarkoitetaan suoraan maksavaltimoon annettavaa lääkehoitoa yhdistettynä embolisaatioon. Tällä tavalla saavutetaan suurempi paikallinen pitoisuus ja parempi teho, koska hapenpuutteesta kärsivät kasvainsolut ovat herkempiä reagoimaan lääkitykseen (Ruszniewski ym. 2000). Karsinoidikasvainpotilaiden hoidossa kemoembolisaatiolla on saavutettu oireiden huomattava lievittyminen 75 100 %:lla, biokemiallinen vaste 57 90 %:lla ja kasvaimen huomattava pieneneminen 35 80 %:lla noin 8 42 kuukauden ajaksi (Ruszniewski ym. 2000). Kryokirurgia ja lämpöablaatio. Kasvainten jäädyttämistä eli kryoterapiaa on kokeiltu joillakin potilailla, mutta kryoterapian ja muun palliatiivisen kirurgian välillä ei ole tehty satunnaistettua tutkimusta. Johnsonin ym. (1997) aineistossa noin 80 90 % potilaista, joilla ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidien maksametastaaseja hoidettiin kryokirurgialla, saavutti biokemiallisen hoitovasteen (5-HIAA-pitoisuuden perusteella). Karsinoidikasvainten maksametastaasien lämpöablaatio on uusi hoitotapa, joka on osoittautunut lupaavaksi menetelmäksi kasvainten kasvun rajoittamisessa ja oireiden vähentämisessä (Wessels ja Schell 2001). Siinä käytetään radioaaltoenergiaa kasvainsolujen tuhoamiseksi. Ko- Ruoansulatuskanavan karsinoidikasvainten epidemiologia, diagnostiikka ja kirurginen hoito 2197
kemuksia tästä hoidosta on kuitenkin kertynyt vasta vähän. Maksansiirtoa voidaan harkita harvoille, valikoiduille potilaille, joilla maksan ulkopuolinen kasvain on saatu tehokkaasti poistetuksi ja muilla hoitokeinoilla ei saada kliinisiä oireita hallintaan. Le Treut ym. (1997) tekivät maksansiirron 15 potilaalle karsinoidikasvaimen takia, ja näistä potilaista 73 % oli elossa ja 47 % taudittomia viiden vuoden kuluttua leikkauksesta (Le Treut ym. 1997). Suomessakin on tehty yksi maksansiirto karsinoidikasvaimen maksa metastaasien takia. Siirto tehtiin elokuussa 2002, ja potilas voi nykyään hyvin. Kuolleisuus/ 100 000 0,4 0,3 0,2 0,1 Naiset Miehet 0 1962 1966 1967 1971 1972 1976 1977 1981 1982 1986 1987 1991 1992 1996 1997 2001 KUVA 4. Karsinoidituumorin aiheuttama kuolleisuus Suomessa (ikävakioitu maailman standardiväestöön). Ennuste McDermott ym. (1994) osoittivat monimuuttuja-analyysillä itsenäisiksi ennustetekijöiksi sukupuolen (naisilla parempi ennuste) ja etäpesäkkeet diagnosoinnin aikaan. Muita ennustetta huonontavia tekijöitä ovat useat maksan etäpesäkkeet, karsinoidioireyhtymä ja vuorokausivirtsan suuret 5-HIAA-pitoisuudet (Janson ym. 1997). Itsenäiseksi ennustetekijäksi on todettu seerumin kromograniini A:n suuri pitoisuus (yli 5 000 µg/l, määritetään immunoluminometrialla, viitealue alle 110 µg/l) (Janson ym. 1997). Kromograniini A onkin ilmeisesti paras ennusteellinen merkkiaine potilailla, joilla todetaan karsinoidikasvain. Karsinoidikasvainpotilaan ennuste riippuu taudin levinneisyydestä diagnosoinnin aikaan. Taulukossa 3 on kuvattu viiden vuoden ennuste taudin primaarisijainnin ja levinneisyyden mukaan. Taulukon luvut perustuvat Yhdysvaltojen kansallisen syöpäinstituutin tietopankista saatuun 5 468 potilaan aineistoon vuosilta 1973 91 (Modlin ja Sandor 1997). Suomessa vuosina 1990 99 diagnosoitujen 1 373 karsinoidipotilaan suhteellinen viiden vuoden elossaolo-osuus oli 83 % (kaikki tapaukset, taulukko 1). Paikallisiksi arvioitujen kasvainten osalta osuus oli erinomainen, 96 %, mutta levinneiden kasvainten osalta vain 50 %. Varsin hyväennusteisena pidettyyn tautiin on viime aikoina kuollut vuosittain keskimäärin noin 15 miestä ja 20 naista (kuva 3). Huolimatta parantuneesta diagnostiikasta ja tehostuneesta hoidosta kuolleisuus on ollut hitaassa kasvussa (kuva 4). Tämä puhuu sitä vastaan, että taudin yleistyminen johtuisi pelkästään sattumalöydösten lisääntymisestä. Lopuksi Ruoansulatuskanavan keskiosan karsinoidit ovat tavallisimpia ja niiden ilmaantuvuus on lisääntynyt ilmeisesti parantuneen diagnostiikan takia. Taudin nopea diagnosointi ja asianmukainen kartoittaminen ovat riippuvaisia kliinikon kyvystä epäillä tätä harvinaista tautia, oikeista kuvantamistutkimuksista sekä spesifisistä biokemiallisista ja kudosopillisista testeistä. Kirurgin rooli on erityisen tärkeä, sillä leikkaus tarjoaa ainoan mahdollisuuden parantaa potilas pysyvästi. Kirurgisen hoidon optimointi edellyttää radiologin, onkologin, patologin, endokrinologin, anestesiologin ja isotooppilääkärinkin tiimityötä. Karsinoidikasvaimen ja etenkin etäpesäkkeiden epätäydellinenkin poisto, kun täydellinen poisto ei ole mahdollinen kannattaa, sillä karsinoidikasvainmassan vähentämisellä suoliliepeestä tai maksasta voidaan pidentää elossaoloaikaa ja hallita oireita. Leikkauksen jälkeen potilas tulisi aina ohjata joko onkologin tai endokrinologin seurantaan. 2198 M. Victorzon ym.
Kirjallisuutta Anderson C, Dehdashti F, Cutler P, ym. 64Cu-TETA-octreotide as a PET imaging agent for patients with neuroendocrine tumors. J Nucl Med 2001;42:213 21. Assadi M, Kubiak R, Kaiser G. Appendical carcinoid tumors in chlidren: does size matter? Med Pediatr Oncol 2002;38:65 6. Berge T, Linell F. Carcinoid tumours. Frequency in a defined population during a 12-year period. Acta Pathol Microb Scand 1976;84:322 30. Bombardieri E, Maccauro M, de Deckere E, Savelli G, Chiti A. Nuclear medicine imaging of neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2001;12: S51-S61. Caplin M, Buscombe J, Hilson A, Jones A, Watkinson A, Burroughs A. Carcinoid tumours. Lancet 1998;352:799 805. Conolly H, Schaff H, Mullany C, Abel M, Pellikka P. Carcinoid heart disease: impact of pulmonary valve replacement in right ventricular function and remodeling. Circulation 2002;106:151 6. Deans G, Spence R. Neoplastic lesions of the appendix. Br J Surg 1995; 82:299 306. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J. Metastatic neuroendocrine tumors: medical treatment, surgical resection or liver transplantation. World J Surg 1996;20:908 15. Eriksson B, Bergström M, Sundin A, ym. The role of PET in localization of neuroendocrine and adrenocortical tumors. Ann NY Acad Sci 2002;970:159 69. Federspiel B, Burke A, Sokin L, Shekitka K. Rectal and colonic carcinoids. Cancer 1990;65:135 9. Feldman J, O Dorisio T. Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors. Am J Med 1986;81:41 8. Ganim R, Norton J. Recent advances in carcinoid pathogenesis, diagnosis and management. Surg Oncol 2000;9:173 9. Gouzi J, Laigneau P, Delande J, Flamant Y, Bloom E, Oberlin P. Indication for right hemicolectomy in carcinoid tumor of the appendix: the French Association for Surgical Research. Surg Gynecol Obstet 1993;176:543 7. Granberg D, Wilander E, Öberg K, Skogseid B. Prognostic markers in patients with typical bronchial carcinoid tumours. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3425 30. Janson E, Homberg L, Stridsberg M, ym. Carcinoid tumours: analysis of prognostic factors and survival in 301 patients from a referral center. Ann Oncol 1997;8:685 90. Johnson L, Krebs T, Wong You Cheong J, ym. Cryosurgical debulking of unresectable liver metastases for palliation of carcinoid syndrome. Surgery 1997;121:468 70. Kerna I, de Vries E, Slooff M, Biesma B, Muskiet F. Serotonin, catecholamines, histamine, and their metabolites in urine, platelets, and tumor tissue of patients with carcinoid tumors. Clin Chem 1994;40:86 95. Kinney M, Warner M, Nagorney D, ym. Perianaestetic risks and outcomes of abdominal surgery for metastatic carcinoid tumours. Br J Anaest 2001;87:447 52. Koura A, Giacco G, Curley S, Skibber J, Feig B, Ellis L. Carcinoid tumors of the rectum: effect of size, histopathology, and surgical treatment on metastasis-free survival. Cancer 1997;79:294 8. Kulke M, Mayer R. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999;340:858 68. LeTreut Y, Delpero J, Dousset B, ym. Results of liver transplantation in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors. A 31-case French multicentric report. Ann Surg 1997;225:355 64. Loftus J, Van Heerden J: Surgical management of gastrointestinal carcinoid tumors. Adv Surg 1995;28:317 36. MacGillivray D, Heaton R, Rushin J, Cruess D. Distant metastases from a carcinoid tumor of the appendix less than 1 cm in size. Surgery 1992;111:466 71. McDermott E, Guduric B, Brennan M. Prognostic variables in patients with gastrointestinal carcinoid tumours. Br J Surg 1994;81:1007 9. Modlin I, Lye K, Kidd M. A 5-decade analysis of 13 715 carcinoid tumors. Cancer 2003;97:934 59. Modlin I, Sandor A. An analysis of 8 305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997;79:813 29. Moertel C, Dockerty M, Judd E. Carcinoid tumors of the vermiform appendix. Cancer 1968;21:270 8. Newton J, Swerdlow A, dos Santos Silva I, ym. The epidemiology of carcinoid tumours in England and Scotland. Br J Cancer 1994;70:939 42. Norton J. Surgical management of carcinoid tumors: role of debulking and surgery in patients with advanced disease. Digestion 1995;55:98 103. Obendorfer S. Karzenoide tumoren des dunndarms. Frankfurt Zeitschrift Pathologie 1907;1:426 30. Onaitis M, Kirshbom P, Hayward T, ym. Gastrointestinal carcinoids: a characterization by site of origin and hormone production. Ann Surg 2000;232:542 56. Parkkila S, Ahonen A, Leinonen L, Salmela P. Kasvainten somatostatiinireseptorien gammakuvaus. Duodecim 1996;112:589 96. Ricke J, Klose K-J, Mignon M, Öberg K, Wiedenmann B. Standardization of imaging in neuroendocrine tumors: results of a European Delphi process. Eur J Radiol 2001;37:8 17. Rindi G, Bordi C, Rappel S, La Rosa S, Stolte M, Solcia E. Gastric carcinoids and neuroendocrine carcinomas: pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996;20:168 72. Rindi G, Luinetti O, Cornaggia M, Capella C, Solcia E. Three subtypes of gastric argyrophil carcinoid and the gastric neuroendocrine carcinoma: a clinicopathologic study. Gastroenterology 1993;104:994 1006. Ruszniewski P, Rougier P, Roche A, ym. Hepatic artery chemoembolization in the management of advanced digestive endocrine tumors. Digestion 2000;62:79 83. Sarmiento J, Heywood G, Rubin J, Ilstrup D, Nagorney D, Que F. Surgical treatment of neuroendocrine metastases to the liver: a plea for resection to increase survival. Am Coll Surg 2003;197:29 37. Solcia E, Klöppel G, Sobin L. World Health Organisation international histologic classsification of tumours. Histologic typing of endocrine tumours. 2. painos. Berliini: Springer Verlag, 2000. Soreide E, Berstad T, Bakka A, ym. Surgical treatment as a principle in patients with advanced abdominal carcinoid tumors. Surgery 1992;111:48 54. Sutton R, Doran H, Williams E, ym. Surgery for midgut carcinoid. Endocrine-Related Cancer 2003;10:469 81. Thompson G, Van Heerden J, Martin J, Schutt A, Ilstrup D, Carney J. Carcinoid tumors of the gastrintestinal tract: presentation, management, and prognosis. Surgery 1985;98:1054 63. Venook A. Embolization and chemoembolization therapy for neuroendocrine tumors. Curr Opinion Onc 1999;11:38 41. Wessels F, Schell S. Radiofrequency ablation treatment of refractory carcinoid hepatic metastases. J Surg Res 2001;95:8 12. Wilder R, Allen F, Power M, Robertson H: Carcinoma of islands of pancreas, hyperinsulinism and hypoglycemia. J Am Med Ass 1927; 89:348 55. Williams E, Sobin M. The classification of carcinoid tumours. Lancet 1963;1:238 9. Zollinger R, Ellison E. Primary peptic ulcerations of the jejunum associated with islet cell tumors of the pancreas. Ann Surg 1955;142:709 28. Öberg K. Diagnosis and treatment of carcinoid tumors. Expert Rev. Anticancer Ther 2003;3:863 77. Öberg K. Neuroendocrine gastrintestinal tumors a condensed overview of diagnosis and treatment. Ann Oncol 1999;10:3 8. MIKAEL VICTORZON, LT, erikoislääkäri, osastonylilääkäri mikael.victorzon@epshp.fi Seinäjoen keskussairaala, kirurgian klinikka, GE-kirurgian yksikkö SARITA VICTORZON, LL, erikoislääkäri, vs. apulaisylilääkäri Seinäjoen Keskussairaala, kuvantamisyksikkö Hanneksenrinne 7 60220 Seinäjoki RISTO SANKILA, professori, ylilääkäri Suomen Syöpärekisteri Liisankatu 21 B 00170 Helsinki ja Tampereen yliopiston terveystieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto Ruoansulatuskanavan karsinoidikasvainten epidemiologia, diagnostiikka ja kirurginen hoito 2199
Mitä opin -kysymykset 1. Umpilisäkkeen karsinoiditapauksissa suositellaan tehtäväksi oikeanpuoleinen hemikolektomia, jos a) kasvain on läpimitaltaan alle 1 cm b) kasvain on läpimitaltaan 1 2 cm, musinoottinen ja sijaitsee umpilisäkkeen alkuosassa mutta ei kasva suoliliepeeseen c) kasvain on läpimitaltaan yli 2 cm d) kasvain on läpimitaltaan alle 1 cm ja kyseessä on lapsipotilas 2. Ruoansulatuskanavan yläosan karsinoidia epäiltäessä paras diagnostinen testi on a) virtsan 5-HIAA-pitoisuuden vuorokausimääritys b) seerumin kromograniini A:n määritys c) seerumin adrenokortikotrooppisen hormonin (ACTH:n) pitoisuus d) proliferaatioindeksin määrittäminen Ki-67-värjäyksellä 4. Karsinoidikasvainten ilmaantuvuus Suomessa oli vuosina 1990 99 a) pienentynyt b) suurentunut c) pysynyt muuttumattomana d) naisilla 3,0/100 000 5. Todetuissa karsinoidikasvaintapauksissa viiden vuoden elossaolo-osuus oli Suomessa vuosina 1990 99 a) kaikkien tapausten osalta 83 % b) paikallisiksi arvioitujen kasvainten osalta 96 % c) levinneiden kasvainten osalta 50 % d) levinneiden kasvainten osalta 5 % Oikeat vastaukset sivulla 2225 3. Somatostatiinireseptoriskintigrafian diagnostinen osuvuus on a) parempi kuin tietokonetomografian mutta huonompi kuin magneettikuvauksen b) parempi kuin magneettikuvauksen mutta huonompi kuin tietokonetomografian c) 83 % ja positiivinen ennustearvo 100 % d) huonompi kuin kaikukuvauksen 2200