ESTO Eturauhassyövältä Suojaavien lääkkeellisten Tekijöiden Osoittaminen

Transkriptio

1 ESTO Eturauhassyövältä Suojaavien lääkkeellisten Tekijöiden Osoittaminen LT Teemu Murtola Tampereen yliopisto, lääketieteen yksikkö TAYS, urologian vastuualue Lääke-epidemiologia Suomessa-seminaari Huhtikuu 2012

2 Eturauhassyöpä Miesten yleisin syöpä länsimaissa N uutta diagnoosia Suomessa vuosittain Toiseksi yleisin syöpäkuoleman aiheuttaja N. 800 kuolemaa vuosittain

3 Riskitekijät Tunnetut riskitekijät ikä, rotu ja perimä Ympäristötekijöillä huomattava merkitys Yksittäisten riskitekijöiden merkityksestä kiistellään

4 Lääkkeet ja eturauhassyöpä Lupaava uusi tutkimusalue Kaksi kliinistä satunnaistettua tutkimusta Finasteridi ja dudasteridi PCPT ja REDUCE Yleinen eturauhassyöpäriski n 24% alhaisempi Huonosti erilaistuneiden kasvainten osuus kuitenkin suurempi lääkkeitä käyttäneillä

5 Muut lääkeaineet Statiinit osoittautuneet lupaaviksi Diabeteslääkkeet, NSAID:t, verenpainelääkkeet yms.

6 Tutkimusprojektin tavoite Lääkkeiden käytön ja eturauhassyövän välisen yhteyden arviointi väestötasolla Ilmaantuvuus, taudin uusiutumisnopeus, mortaliteetti Suomalaiset rekisteriaineistot

7 Aineistot Valtakunnallinen tapaus-verrokkiaineisto Kaikki uudet eturauhassyöpätapaukset Suomessa Syöpärekisteri Iän ja asuinpaikkakunnan mukaan kaltaistetut verrokit Väestörekisteri Reilu tapaus-verrokkiparia Lääkekäyttötiedot KELA:n reseptitietokannasta

8 Seulontatutkimuskohortti Suomalaiseen eturauhassyövän seulontatutkimukseen vuosina osallistuneet miehet N miestä ( seulontahaarassa, loput kontrollliryhmässä) KELA:n reseptitietokanta

9 Prostatektomiakohortti miestä, joille tehty eturauhassyövän vuoksi radikaali prostatektomia TAYS:ssa vuosina PSA mitattu vuosittain leikkauksen jälkeen KELA:n reseptitietokanta

10 Aineistot toisiaan täydentäviä Vastaavat eri kysymyksenasetteluihin Väestöpohjaisen tapaus-verrokkiväestön avulla mahdollista arvioida väestötason yhteyksiä PSA-testausaktiivisuus voi kuitenkin vaikuttaa tuloksiin Seulontatutkimuskohortin seulontahaaran avulla voidaan arvioida lääkkeiden vaikutusta silloin, kun kaikille tehty PSA testi Vähentää testausaktiivisuuden erojen vaikutusta

11 Seulontatutkimuskohortin koko väestöllä mahdollisuus tutkia lääkkeiden käytön yhteyttä syöpäkuolleisuuteen Prostatektomiakohortin väestöllä voi tutkia lääkkeiden käytön yhteyttä eturauhassyövän uusimisnopeuteen

12 Finasteridi, dudasteridi ja eturauhassyöpä Vähentävät androgeenien vaikutusta eturauhasessa Johtaa eturauhasen pienenemiseen Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun aiheuttamat virtsaamisoireet lievittyvät Voisivatko vaikuttaa myös eturauhassyövän kehittymiseen?

13 Väestöpohjainen tapausverrokkiaineisto Eturauhassyövän ilmaantuvuus korkeampi finasteridin käyttäjillä kuin ei-käyttäjillä Koski vain paikallista syöpää, ei levinnyttä syöpää Ilmaantuvuus koholla kaikissa ikäryhmissä Murtola, Eur J Cancer 2007

14 OR 95%CI P-value Localized disease Finasteride usage <0.001 Age group 59 years < years < years < years < years Advanced disease Finasteride usage Age group 59 years years years years years

15 Tulos selittynee PSA testausaktiivisuuden eroilla Finasteridia käytetään alavirtsatieoireiden hoidossa Todennäköisesti kaikki käyttäjät PSA testattu, merkittävä osa myös biopsoitu Ei väestötason suojavaikutusta

16 Seulontatutkimuskohortti Vain seulontahaaraan satunnaistetut miehet

17 Overall CaP n of cases HR (95% CI) Low-grade tumors (Gleason 6 or less) n of cases HR (95% CI) High-grade tumors (Gleason 7-10) n of cases HR (95% CI) Finasteride: Non-users 1,507 Reference 1,139 Reference 338 Reference All users ( ) Years of finasteride use ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) > ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Ptrend

18 Seulontakohortin tulos hyvin samanlainen kuin satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa Hyvin erilaistuneita kasvaimia vähemmän lääkkeen käyttäjillä Pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän huonosti erilaistunutta syöpää Ero tutkimusväestössä: finasteridi ollut käytössä eturauhasen liikakasvun hoitona Murtola, Br J Cancer 2009

19 Finasteridin käyttö johtaa hyvin erilaistuneiden kasvainten taantumiseen Luo samalla suotuisat olosuhteet aggressiivisen syövän kehittymiselle? Vaikuttaako taudin ennusteeseen ja uusimiseen?

20 Prostatektomiakohortti Finasteridin käytön yhteys PSA relapsiin ja kuolleisuuteen leikkaushoidon jälkeen

21 Never-users Ever-use of 5-ARIs Long-term 5-ARI usage* n of patients n of biochemical relapse n of deaths Median pre-diagnostic PSA (ng/ml) Symptomatic n (%) 118 (13.2%) 24 (20.5%) 4 (16.7%) p-value Reference N.S. N.S. pt1 n(%) 8 (0.9%) 2 (1.7%) 0 pt2 n(%) 647 (71.8%) 85 (73.9%) 17 (70.8%) pt3 n(%) 237 (26.3%) 26 (22.6%) 7 (29.2%) pt4 n(%) 1 (0.1%) 0 0 Gleason-score 6 n(%) 410 (45.5%) 49 (42.6%) 4 (16.7%) 7-10 n(%) 480 (53.3%) 64 (55.6%) 20 (83.3%) p-value Reference N.S upgrades n(%) 383 (48.7%) 36 (30.8%) 8 (33.3%) p-value Reference N.S. downgrades n(%) 115 (12.8%) 23 (19.7%) 4 (16.7%) p-value Reference N.S.

22 Age-adjusted PSA relapse-free survival among 5-ARI users and non-users

23 Multivariable-adjusted PSA relapse-free survival among 5-ARI users and nonusers

24 Mortality among users and nonusers of 5-ARIs

25 Myös prostatektomiakohortissa finasteridin ja dudasteridin pitkäaikaiskäyttäjillä enemmän huonosti erilaistuneita kasvaimia Enemmän PSA-relapseja

26 Löydökselle kaksi mahdollista selitystä: 1) Pitkäaikainen finasteridin käyttö laskee PSA:ta -> niillä miehuillä, joilla PSA kuitenkin nousee on useammin aggressiivinen kasvain Eräänlainen valikoitumisharha 2) Pitkäaikainen finasteridin käyttö todella lisää aggressiivisten kasvainten muodostumista Yhteys mortaliteettiin pidemmällä seurantaajalla?

27 Lääke-epidemiologisten tulosten jatkohyödyntäminen ESTO-projektissa Epidemiologisissa tutkimuksissa havaittuja lääkeainevaikutuksia tutkitaan tarkemmin soluviljelmillä: Yleisin statiini, simvastatiini hidastaa eturauhassyöpäsolujen kasvua jo kliinisesti relevanteilla pitoisuuksilla (Murtola, Eur J Pharmacol 2011) Vaikutus riippuvainen saatavilla olevasta LDL tasosta

28 Niitä lääkeainevaikutuksia jotka osoittautuvat lupaaviksi sekä epidemiologisissa tutkimuksissa että solututkimuksissa testataan lopulta kliinisissä tutkimuksissa PSHP:n eettisellä toimikunnalla käsiteltävän lupahakemus tutkimukseen, jossa prostatektomiaan meneviä miehiä satunnaistetaan saamaan joko atorvastatiinia tai placeboa 4-5 viikon ajan ennen leikkausta Seurataan kudoksen kasvuaktiivisuudessa sekä tulehdussoluissa tapahtuvia muutoksia

29 Tutkimusryhmä Liisa Määttänen Teuvo Tammela Anssi Auvinen Yhteistyökumppanit ERSPC ja TPCRCP ryhmistä Ohjattavat: Thea Veitonmäki Janne Ahti Jukka Salminen

30 Kiitos tarkkaavaisuudesta! Kysymyksiä?