LOBULAARISET NEOPLASIAT IAP 2. 4.4.2009 Ruka, Kuusamo Meeri Apaja Sarkkinen OYS Patologian osasto
LOBULAARISET NEOPLASIAT/YLEISTÄ lobulaariset ja duktaaliset neoplasiat saavat alkunsa terminaalisesta duktolobulaarisesta yksiköstä (TDLU) morfologinen erilaisuus on molekulaaristen profiilien erilaisuuden ilmentymää lobulaariset neoplasiat ovat maligniteettiriskiltään vaihteleva tautijatkumo atyyppisesta hyperplasiasta ja in situ karsinoomasta fataaliin invasiiviseen karsinoomaan lobulaarisiin neoplasioihin liittyy luonteenomaisia biologisia ominaisuuksia, kuten bilateraalisuus ja multifokaalisuus (with skip lesions ) metastasointiprofiili ominainen: transkelomiset alueet ja epätyypilliset paikat kuten gastrointestinaalikanava
LOBULAARISET NEOPLASIAT atyyppinen lobulaarinen hyperplasia (ALH) lobulaarinen karsinooma in situ (LCIS) pleomorfinen lobulaarinen karsinooma in situ (PLCIS) invasiivinen lobulaarinen karsinooma (LC) vaihtoehtoinen nomenklatuuri: LIN 1 3 (Haagensen, Tavassoli 1978,1983)
MÄÄRITELMÄ / ALH,LCIS spektri atyyppisia epiteeliproliferaatioita alkuperänä terminaalinen dukto lobulaarinen yksikkö (TDLU) voi liittyä terminaalisten tiehyiden pagetoidi affisio ALH ja LCIS eroavat toisistaan TDLU:n affisioasteen perusteella LCIS: vähintään 50 % TDLU:n pinta alasta täyttynyt pleomorfinen LCIS (PLCIS): pleomorfisempi solukuva
INSIDENSSI,MORBIDITEETTI ALH ja LCIS todellinen insidenssi tuntematon, arvioitu 1 3,6 %, PLCIS alempi usein multisentrinen (noin 50 %), myös bilateraalinen (ad 30 %) riskitekijöitä myöhemmälle rintasyövälle: ALH 4 5 x ja LCIS 8 10 x elämänikäinen riski 30 40 % (LCIS), aikaväli 15 30 vuotta PLCIS: luonnollinen kulku tuntematon, mahdollisesti lähenee DCIS:n kulkua
PATOLOGIA / ALH,LCIS,PLCIS makroskooppisesti ei spesifiä mikroskooppisesti lobuluksia distensoiva pyöreiden solujen dyshesiivinen proliferaatio sytoplasma eksentrinen, vakuolisoitunut, targetoidi klassinen tyyppi A solukko 1 1,5 x ja klassinen tyyppi B solukko 2 x lymfosyytin koko, nukleolit ALH:n ja LCIS:n solukko samanlaiset, vain affisiossa aste ero PLCIS: LCIS:n kasvutapa, solut kookkaampia, 4 x lymfosyytin koko, pleomofisempia, mitooseja ja nekrooseja voi esiintyä lieriöepiteelimuutos/litteä epiteeliatypia mahdollisesti liittyvät osana kehitysketjua kohti lobulaarisia neoplasioita
IMMUNOHISTOKEMIA ALH, LCIS ALH, LCIS ja PLCIS E cadherin negatiivisia useimmat ER ja PR positiivisia sekä HER 2 ja p53 negatiivisia PLCIS: muihin verrattuna korkeampi Ki 67 indeksi ja todennäköisemmin HER2 ja p53 positiivinen sekä ER ja PR negatiivinen
ALH,HE ALH,HE ALH, e cad
DCIS,LCIS,e cad LCIS,HE LCIS,e cad
LCIS,pagetoidi,e cad
LCIS.HE LCIS,e cad LCIS,alfa sma LCIS,e cad
DIFFERENTIAALIDIAGNOSTIIKKA ALH, LCIS INVASIIVINEN KARSINOOMA: ALH JA LCIS liittyvät usein benigneihin skleroottisiin lesioihin, joten immunohistokemia tärkeä (myoepiteeli,ecadherin) MYOEPITEELISOLUT: TDLU:n prominentit myoepiteelisolut voivat sisältää sytoplasman kirkastumista ja antaa dysheesion vaikutelman (immunot!) FIKSAATIOARTEFAKTA: pseudodysheesio DUKTAALINEN CARCINOMA IN SITU (DCIS)
Myoepit.hpl,HE Myoepit.hpl,alfa sma LN,HE LN,e cad
DCIS versus ALH, LCIS lobulusten kanserisaatio solidi DCIS: E cadherin positiivinen pseudoasinuksia sisältävät ALH JA LCIS PLCIS: morfologia lähellä DCIS, mutta E cadherin negatiivinen mixed LCIS / DCIS: tuumorisolut osittain E cadherin negatiivisia, osittain E cadherin positiivisia
MOLEKULAARIPATOLOGIA JA SYTOGENETIIKKA / LN lobulaaristen maligniteettien tuntomerkki adhesiomolekyyli E cadherinin immunonegatiivisuus myös jotkut duktaaliset karsinoomat voivat olla E cadherin negatiivisia E cadherinin immunoreaktiota arvioitaessa morfologia otettava huomioon EGFR 1 ja HER 2 negatiivisuus sytogeneettisesti klassisessa lobulaarisessa karsinoomassa vähän muutoksia verrattuna duktaaliseen karsinoomaan
MOLEKULAARIBIOLOGIA/LN CGH ja LOH: loss of 16p,16q,17p and 22q; gains fo 1q,6q ALH ja LCIS kuuluvat saman sairauden morfologiseen spektriin lisäksi: recurrent 16q22.1 loss in LCIS/ALH/ILC, target gene is CDH 1, joka koodaa E cadherinia E cadherin dysfunktio johtaa sellulaariseen diskoheesioon, joka on lobulaaristen neoplasioiden ominaisuus lobulaarisissa neoplasioissa, lieriöepiteelimuutoksissa, atyyppisessa duktaalisessa hyperplasiassa ja low grade DCIS:ssa samanlaisia molekulaarisia muutoksia kuuluvat low grade breast neoplasia perheeseen, joilla on yhteys invasiiviseen tubulaariseen ja lobulaariseen karsinoomaan
INVASIIVINEN LOBULAARINEN KARSINOOMA (LC) /YLEISTÄ 4,9 15 % kaikista rintasyövistä, insidenssi nousussa 54 67 vuotiaat naiset (keski ikä 63 v) lisääntynyt riski kombinoitua postmenopausaalista hormonihoitoa käyttävillä myös alkoholin osuutta lisääntyneen insidenssin syynä epäilty 9 31 % multisentrisiä radiologisesti huonosti havaittava ja voi olla okkultti
LC / PATOLOGIA makroskopia: tiivistymä, joka vaihtelevasti, usein huonosti rajautuva keskikoko 2,4 cm mikroskopia: yli 90 % karsinoomasta oltava lobulaarista morfologiaa alatyypit: klassinen, apokriininen/histiosytoidi, alveolaarinen, solidi, pleomorfinen, tubulolobulaarinen ja mixed spesifin alatyypin käsitettävä 80 % tuumorista niukkasytoplasmainen, intrasytoplasmisia vakuoleja sisältävä soikea/pyöreäsoluinen proliferaatio jonomaisesti gradeeraus 1 3; LCIS mukana 66 %:ssa tapauksista immunohistokemia: negatiivinen tai alentunut E cadherin tavallisesti ER+, PR+ ja HER 2 pleomorfinen variantti tai gradus 3 tuumori voi olla HER 2 ja p53 + sekä toisinaan ER ja PR negatiivinen tubulolobulaarinen useimmiten E cadherin positiivinen ja lähellä duktaalista karsinoomaa
LC,HE LC,AE1/AE3 LC,HE LC,e cad
PLC,HE PLC,HE PLC, e cad PLC,HER 2
LC,HE LC,e cad LC,HE LC,HE
TLC,HE TLC,e cad TLC,ER+PR TLC,HER 2
DCIS,TC LC,mixed,HE TC LC,mixed,HE LC,e cad TC LC,mixed,HE TC,e cad
LC / PROGNOOSI 43 % : lla kainalometastasointia ja 8 % : lla etäismetastasointia histologinen alatyyppi prognostinen: tubulolobulaarisella parempi ennuste ja solidilla huonompi kontralateraalinen karsinooma liittyy useammin lobulaariseen karsinoomaan kuin muihin tyyppeihin, näistäkin 50 % on lobulaarisia lisääntynyt riski metastasointiin serööseille pinnoille (gyn / gikanava), luustoon ja leptomeningeihin, alentunut pleuraan ja keuhkoihin 5 vuotisennuste infiltroivalla lobulaarisella ja duktaalisella karsinoomalla samaa luokkaa: 85,6% ILC ja 84,1% IDC tubulolobulaarisen karsinooman ennuste rintakarsinoomista paras: 10 vuotisprognoosi 91%, tubulaarisella karsinoomalla 90% gr 1 ja 2 lobulaarisilla karsinoomilla vastaavat luvut 71% ja 55%
YHTEENVETO / LN ryhmä toisiinsa liittyviä neoplasioita vaihdellen riskilesioista (ALH,LCIS) aggressiiviseen invasiiviseen maligniteettiin (PLC) lobulaarisen karsinooman vaihtelevuus on ilmeistä morfologisella, molekulaarisella ja sytogeneettisellä tasolla tutkimus näillä alueilla on muuttamassa käsitystä tautiryhmän luonteesta antaen aihetta epäillä joidenkin lobulaaristen ja duktaalisten karsinoomien olevan lähellä toisiaan morfologinen ja sytogeneettinen vaihtelevuus viittaa neoplasiaspektriin, jota yhdistää E cadherinin funktion häviäminen ja lähestyminen low grade tyyppistä duktaalista karsinoomaa (tubulolobulaarinen karsinooma) in situ neoplasioiden pitkän aikavälin patogeenisuus vaatii lisätutkimuksia (pleomorfinen muoto) myös bilateraalisen taudin genetiikan selvittely on haasteellista
LOBULAARISET NEOPLASIAT LOPUKSI lobulaarinen karsinooma on vaihteleva ja haasteellinen ryhmä sairauksia molekulaarisen perustan heterogeenisuuden tunnistaminen (syöpäbiologi) morfologioiden laajan vaihtelun oikea arviointi (patologi) taustoiltaan vaihtelevan tautikirjon optimaalinen hoito (kliinikko)
KIRJALLISUUS / LN Ho BC,Tan PH.Lobular neoplasia of the breast:68 years on.pathology 41:28 35,2009 Hanby AM,Hughes TA.In situ and invasive lobular neoplasia of the breast.histopathology 52.58 66,2008 Lakhani SR et al./eusoma.the management of lobular carcinoma in situ (LCIS).Is LCIS the same as ductal carcinoma in situ (DCIS)?EJC 42:2205 2211,2006 O Malley FP,Pinder SE.Breast Pathology.Churchill Livingstone/Elsevier,2006