Mirena ja rintasyöpä. Heli Lyytinen HYKS, Naistenklinikka

Transkriptio

1 Mirena ja rintasyöpä Heli Lyytinen HYKS, Naistenklinikka

2 Sisältö Yleistä rintasyövästä Yleensä progestiineista/progesteronista Progestiinit HT:n osana Levonorgestreeli, Mirena Mirena fertiili-ikäisellä, postmenopausaalisella, rintasyövän jälkeen

3 Rintasyövän riskitekijöitä Sukupuoli ikä Lasten lkm Varhainen kuukautisten alkamisikä Myöhäinen vaihdevuosi-ikä Suvussa esiintyvä rintasyöpä, BRCA1/BRCA2 Elintavat, alkoholi, paino, pituus Hyvänlaatuinen rintakasvain Hormonikorvaushoito

4

5 Progesteronin merkitys Proliferaatio erilaistuminen, apoptoosi In vivo Normaalissa kuukautissyklissä apoptoosi huipussaan 2-3 pv max. proliferaation jälkeen In vitro Jos progestiinialtistus keskeytyy apoptoosi käynnistyy (Foidart ym. 1998)

6 Estrogeenia tarvitaan rinnan tiehyeiden kehittymiseen ja progesteronia rauhasten kehittymiseen

7 Duktaalinen vs. lobulaarinen N. 70% duktaalista, 16% lobulaarista (Li 2008) rintasyöpä HT näyttää lisäävän enemmän lobulaarista rintasyöpää (Li 2000, Verkoojen 2003, Flesch-Janus 2008)

8 Progestiini stimuloi rauhasten proliferaatiota (Hofseth ym. 1999) 86 postmenopausaalista naista 56 premenopausaalista naista PNCA ja Ki-67 immunohist. Epiteliaalinen proliferaatio Ei HT 7% Pelkkä E 15% EPT 23%

9 Progestiinien luokittelu (Schindler 2003) Progesteroni; luonnollinen progesteroni Retroprogesteroni; dydrogesteroni Spironilaktoni johdannainen: drospirenoni Progesteroni johdannaiset 17-OH progesteroni: MPA 19-norprogesteroni: trimegestoni Testosteroni johdannaiset 19-nortestosteroni: NETA, LNG

10 Estrogeeni+progestiini (EPT) ja rintasyöpä Kohortti Lääkekorvausrekisteristä ( ) Naiset 50 vuotta EPT väh. 6 kk Seuranta syöpäinsidenssin suhteen Syöpärekisterin tiedostoista vuoden 2005 loppuun saakka

11 Rintasyöpä ja progestiinin syklisyys yhdistelmähoidossa (EPT) Käytön kesto Sekv. prog. Jatkuva prog. 6 m < 3 y 1.04 ( ) 1.09 ( ) 3 y < 5 y 1.24 ( ) 1.42 ( ) 5 y 1.78 ( ) 2.44 ( ) 10 y 2.27 ( ) 3.21 ( )

12 Million women study (Beral ym. 2003) Eri progestiinit < 5 v 5 v MPA 1.60 ( ) 2.42 ( ) NETA 1.53 ( ) 2.10 ( ) LNG 1.97 ( ) 2.23 ( ) syklinen 1.77 ( ) 2.12 ( ) jatkuva 1.57 ( ) 2.40 ( )

13 Eri progestiinit, jatkuva yhdistelmähoito (Flesch-Janys ym. 2008) Histologia N OR (95% CI) Lobulaarinen Progesteroni ( ) LNG ( ) NETA ( ) Duktaalinen Progesteroni ( ) LNG ( ) NETA ( ) Kaikki invasiiviset Progesteroni ( ) LNG ( ) NETA ( )

14 E3N kohortti (Fournier 2007) Kohorttitutkimus Kyselytutkimus (kyselyt joka toinen vuosi alk 2002,syntymävuodet ) naista, 2354 tapausta (seuranta 8.1 v) E ( ) E2+progesteroni 1.00 ( ) E2+dydrogesteroni 1.16 ( ) E2+muut progestiinit 1.69 ( )

15 E3N kohortti (Fournier 2008) E2+progesteroni Duktaalinen Lobulaarinen Tapaukset RR Tapaukset RR ( ) ( ) < 5v > 5v ( ) 1.2 ( ) ( ) 1.7 ( ) E2+dydrogesteroni ( ) ( ) <5 v > 5v ( ) 1.1 ( ) ( ) 2.1 ( ) E2+muut progestiinit ( ) ( ) <5 v > 5v ( ) 1.8 ( ) ( ) 2.3 ( )

16 Kantasoluteoria (Horwitz k 2008) rintasyövässä reseptorinegatiivisia kantasoluja progestiini reaktivoi näitä soluja=>muodostuvat solut muuttuvat reseptoripositiivisiksi PR+ (Horwitz ym. 2008) jos jo olemassa oleva pieni rintasyöpä, progestiini muuttaa rintasyövän jonkin verran erilaistuneet syöpäsolut uudelleen erilaistumattomiksi maligneiksi kantasoluiksi Pienet, uudet syövät ovat herkkiä tälle muutokselle Reaktivoiduista syövän kantasoluista ja jälkeläisistä kehittyy ilman hormonialtistusta ER+ tuumori Tuumoriin jää reseptorineg. soluja, jotka eivät reagoi tamoksifeenille tai AI:lle in vitro: rintasyöpäsoluissa progestiineilla ainoastaan ohimenevä vaikutus soluproliferaatioon in vivo: progestiineilla ei vaikutusta pitkällä aikavälillä tuumorin kasvuun

17 Mirenan taustaa Myyntilupa ehkäisyyn 2000-luvulla indikaatiot laajentuneet Osana postmenopausaalista HT:a (Andersson et al 1992) Endometrioosin hoito? Endometrium hyperplasian esto tamoksifeenia saavalla rintasyöpäpotilaalla? (Cochrane database 2009) Endometrium hyperplasian hoito? (Orbo et al 2008)

18 Ostetut Mirenat vuosina

19 Eri progestiinien vahvuudet (Stanczyk 2003)

20 Levonorgestreeli (LNG) potentein progestiini Bioavailibiteetti 100%, sitoutuu n 50% plasman albumiiniin, laskee SHBG:n pitoisuutta n. 50% Vaikutukset progestogeenisia, antigonadotrooppisia, antiestrogeenisia, androgeenisia

21 LNG-pitoisuuksia fertiilikäisellä Mirenan käyttäjällä (Hidalgo et al 2009) Käyttöaika N pg/ml vaihteluväli 1-2 kk v v v v Microluton 30µg Jadelle 75 mg x 2 Max 800 pg/ml, (312±211) 1 v 341 pg/ml

22 LNG-pitoisuuksia postmenopausaalisella Mirenan käyttäjällä (Raudaskoski ym. 2002) N LNG pg/ml 6 kk (mediaani) kk

23 LNG:n plasmapitoisuus IUD:lla sama verrattuna HT:na käytetyn sekventiaalisen transdermaalisen E2+LNG valmisteen LNG-pitoisuus LNG-IUD postmenopaussi 12 kk pg/ml, 60 kk pg/ml LNG-IUD+per os E pg/ml LNG ihon kautta (10µg) LNG+E pg/ml (Femseven combi )

24 Mirena ja rintasyöpä fertiili-ikäisellä (Backman ym 2005) Tutkimus Suomesta Kyselytutkimus, Mirena asetettu Kysely 1996, vastasi (77.6%) Suomen Syöpärekisteristä syövät Mirenan asetusikä n. 35 v.

25 Mirena ja rintasyöpä fertiili-ikäisellä

26 Mirena ja rintasyöpä fertiili-ikäisellä (Dinger et al. 2011, Contraception) Rekisteripohjainen retrospektiivinen kysely; tapaus-verrokki tutkimus Suomesta ja Saksasta 5113 rintasyöpää vuosina , kontrollia, ikävakioitu < 50 v (mean 44.5) BMI, synnytykset, sukurasite, ensisynnytysikä, imetys, menarkeikä, HT, pillereiden käyttö, koulutus, liikunta, tupakointi, alkoholi

27 ever-use IUD vs. ever-use LNG-IUD OR 0.99 ( ) BMI, sukuanamneesi, ensisynnytysikä, menarkkeikä, liikunta current-use IUD vs. current use LNG-IUD OR 0.85 ( ) LNG-IUD:lla ei eroa muihin hormonaalisiin ehkäisyvalmisteisiin

28 Mirena ja rintasyöpä postmenopausaalisella naisella Toistaiseksi 1 tutkimus Suomesta (Lyytinen ym. 2010) 9956 rintasyöpätapausta, 3 verrokkia vuotiaat naiset Ensisynnytysikä ja lapsilkm, asuinpaikka HT:n käyttö > 6 kk ET, P, EPT, Mirena, tiboloni

29 Suhteellinen rintasyöpäriski HT:n käyttäjällä Tapaukset Verrokit OR 95% CI P-arvo Ei-käyttäjä (referenssi) Estrogeeni (ET) Progestiini LNG-IUS Estrogeeni+proges tiini (EPT) Estrogeeni +LNG- IUS Sekakäyttäjä Tiboloni

30 Mirena HT:n osana Käyttö Tapaukset Verrokit OR 95% CI p < 3 v < 5 v v NETA < 3 v < 5 v v

31 LNG-IUS rintasyöpäpotilaalla (Trinh ym 2008) 1 tutkimus Belgiasta 86 rintasyövän sairastanutta (39.8 v.) Mirenaryhmässä 120 ikävakioitua tapausta kontrollikohortissa Seuranta-aika 2.8 v/2.9v, dg Syyt Mirenan laittoon: Ehkäisy menorrhagia endometrium hyperplasia

32 LNG-IUS rintasyöpäpotilaalla Residiivi Mirena-ryhmässä 21.5% (17/79) Residiivi kontrolliryhmässä 16.6% (20/120) HR 1.86 ( ) ei eroa A. Potilaat, joilla oli Mirena dg:n saadessaan (n=38) (kainalometastaasit 47.4%) A. HR 3.39 ( ) B. Potilaat, joille Mirena asetettiin dg:n jälkeen (n=41) (kainalometastaasit 29.3%) B. HR 1.48 ( )

33 Mirena rintasyöpäpotilaalla endometrium-suojana tamoksifeenin aikana (Cochrane review 2009) 2 tutkimusta (RCT) 64/65 ja 64/58 Mirena/kontrolli Vuoden seuranta Endometriumpolyypit vähenivät merkitsevästi OR 0.14 ( ) Endometrium hyperplasian, -karsinooman tai rintasyövän suhteen riittämätön aineisto

34 Yhteenveto Estrogeeni+progestiini Rintasyövän riski nousee jo 3 vuoden HT:n käytössä Korkeampi riski näyttää liittyvän jatkuvaan yhdistelmähoitoon verrattuna sekventiaaliseen hoitoon > 5 vuoden käytössä Mirena + estrogeeni jatkuvaa yhdistelmähoitoa Progestiiniannos? Eri progestiinien merkitys, progestiineilla eroa?

35 Yhteenveto, Mirena Fertiili-ikäisellä ei merkitystä rintasyövän suhteen Sairastettu rintasyöpä ja Mirena, fertiiliikäinen/postmenopausaalinen? Postmenopausaalisen HT:n osana, ei eroa muista jatkuvista yhdistelmävalmisteista?

36 Mirena rintasyöpäpotilaalla; toimintalinjat 1. Jos rintasyöpä todetaan vaihdevuosien hormonihoitoa käyttävällä, Mirena poistetaan samalla kun estrogeeni lopetetaan. 2. Mirena ei suositella ensisijaisesti raskauden ehkäisyyn, jos naisella on hoidettu rintasyöpä. Kuparikierukka ja estemenetelmät ovat ensisijaisia. Pitkään ollutta Mirenaa ei tarvitse poistaa silloin kun luotettava raskauden ehkäisy vielä tarvitaan. Kun kierukan vaihto on ajankohtainen tai nainen haluaa luopua Mirenasta, harkitaan kuparikierukkaa. 3. Jos Mirena on laitettu vuotohäiriöihin, kivuliaiden kuukautisten tai endometrioosin hoitoon, sitä ei ole välttämätöntä poistaa (punnittava hyödyt ja haitat - muistaen, että vuodot voivat syöpähoitojen myötä jäädä pois)

37 4. Vaikka on näyttöä, että hormonikierukka estää tamoksifeenihoitoon liittyviä polyyppeja, ei ole riittävää näyttöä, että se estää hyperplasiaa ja kohtusyöpää, joten Mirenaa ei suositella endometriummuutosten ennalta ehkäisyyn. Jos Mirena on käytössä, kun tamoksifeeni aloitetaan, sitä ei tarvitse poistaa. 5. Jos rintasyöpäpotilaalla vuotohäiriöitä, harkittava tilannetta potilaskohtaisesti (syklinen progestiini lyhytaikaisesti sallittu anovulatoristen runsaiden vuotojen hoitoon ja Mirenan harkinta vasta myöhemmässä vaiheessa, jos kirurgiset toimenpiteet eivät ole aiheellisia)

38 Kiitos!