Lisäkilpirauhasen patologiaa. Juha Näpänkangas OYS

Transkriptio

1 Lisäkilpirauhasen patologiaa Juha Näpänkangas OYS

2 IV IV < 9 mm < 40 mg kpl III III

3 Onkosytääriset/ oksyfiiliset solut Pääsolut

4 Normaali histologia Runsas verisuonitus Ohut fibroottinen kapseli Pieniä pääsoluryhmiä voi olla kapselin ulkopuolella vrt. paratyromatoosi Sidekudoksen ja onkosytääristen solujen määrä lisääntyy iän myötä Rasvaa yli 18-v % Epätasainen jakaantuminen

5 Lisäkilpirauhanen ja kalsium Ekstrasellulaarinen [Ca 2+ ] inhiboi parathormonin tuotantoa PTH lisää kalsiumin siirtoa luusta, munuaisesta ja GI-kanavasta vereen Osteoblasteissa reseptorit, epäsuora vaikutus osteoklasteihin Kalsitriolia muodostuu munuaisessa GI-kanavasta imeytetään kalsiumia Munuaisessa reabsorptio tubuluksissa lisääntyy, D-vitamiinin tuotantoa stimuloivaa entsyymiä vapautetaan, lisää fosfaatin poistoa Hyperkalsemia: yli 90% kyseessä primaari hyperparatyreoosi tai maligniteetti

6 Primaari hyperparatyreoosi Selittää suurimman osan hyperkalsemioista Kuvattu 1900-luvun alussa, pidettiin harvinaisena 70-luvulla automatisoitu S-Ca-mittaus 3. yleisin endokriininen häiriö Insidenssi 15.8/ ( ) 82.5/ ( ) Nyttemmin insidenssi laskenut < 30/ Kaulan sädetyksen väheneminen, estrogeenikorvaushoito, D-vitamiinilisät, seulontaan liittyvä?

7 Primaari hyperparatyreoosi Adenooma (85-90 %) Karsinooma (1-3.5 %) Hyperplasia (10-14 %) F:M = 3-4 : 1 Prevalenssi lisääntyy iän myötä, jopa 1-3% postemenopausaalisilla naisilla

8 Primaari hyperparatyreoosi Nykyisin löytyy yleensä oireettomilla sattumalöydöksenä Mahdollisia kliinisiä oireita Munuaisvaivat (nefrokalsinoosi), luuston häiriöt (osteopenia, brown tumour = osteitis fibrosa cystica), neuromuskulaariset ja psyykkiset oireet Kardiovaskulaarikuolleisuus lisääntynyt Tuoreemmissa tutkimuksissa korrelaatio vähentynyt Leikkaushoito ainakin oireisille

9 Primaari hyperparatyreoosi Leikkaushoidon kriteerejä: seerumin kalsiumpitoisuus yli 2,85 mmol/ ionisoitu kalsium yli 1,50 mmo/l vuorokausivirtsan kalsiumpitoisuus yli 10 mmol/l suurentunut seerumin kreatiniinipitoisuus munuaiskivet tiheysmittauksessa todettu osteoporoosi ikä alle 50 vuotta heikentyneet kognitiiviset toiminnot

10 Sekundaarinen hyperparatyreoosi Krooninen munuaisen vajaatoiminta Ravinto (D-vitamiinin tai kalsiumin puute) Malabsorptio D-vitamiiniresistenssi Vaikea hypomagnesemia Pseudohypoparatyreoosi PTH-resistenssi

11 Muut hyperparatyreoosit Tertiaarinen Sekundaarisen hyperparatyreoosin jälkeen muodostuu autonominen hyperparatyreoosi Familiaalinen MEN-syndroomat Muut Neonataalinen Familiaalinen hyperkalsemia

12 DeLellis 2011

13 Maligniteettiin liittyvä hyperkalsemia Humoraalinen hyperkalsemia = pseudohyperparatyreoosi = kasvain erittää PTH-related proteiinia Levyepiteelikarsinoomat Munuaiskarsinoomat Virtsarakkokarsinooma Ovariokarsinooma (pienisoluinen, kirkassoluinen) Hepatosellulaarinen/kolangiokarsinooma Haimakarsinooma Kolonkarsinooma Osteolyyttinen hyperkalsemia Mm. rintakarsinooma, lymfoomat, myelooma

14 Adenooma F:M = 3:1 Kaikenikäisillä, yleisin v Etiologia MEN-syndroomat (hyperplasia yleisempi) Sädetys (ad 30% potilaista) Hyperplasia

15 Adenooma - kriteerejä Normaalia rauhasta ympärillä (50-60%) Yksi rauhanen tai sen osa suurentunut Kaksi adenoomaa 1-2 % kaikista primaari hyperparatyreooseista Proliferatiivinen alue, jossa Ei rasvaa Rajautuu tarkasti ympäristöön Ei normaalia solukon lobuloitumista

16 Adenooma - kriteerejä Hyperparatyreoosi korjaantuu leikkauksen jälkeen Monoklonaalisuus Muut rauhaset voivat olla tavallista pienempiä

17 Adenooma - histologia Yleensä pääsolut vallitsevat Kookkaampia kuin normaalissa kudoksessa Tumat tiiviitä ja usein normaalia kookkaampia Joissakin tapauksissa runsasta monitumaisuutta ja/tai bisarreja tumia Normaalia/kasaanpainunutta kudosta ympärillä

18 Adenooma - histologia Kapseli voi puuttua mikroadenoomista Usein kystisyyttä Kolloidia muistuttavaa PAS-positiivista materiaalia Joskus kongo + Kalsifikaatiota Tubulaarisuutta Harvoin papillaarisuutta

19 Adenooma - histologia Vähän/ei ollenkaan rasvaa Paikallisesti voi olla runsaastikin Pseudorosettimuodostusta runsaan verisuonituksen ympärillä Mitoottista aktiivisuutta voi olla Yleensä < 1/10 HPF Ki-67 <4 %

20 DeLellis 2011

21 Adenooma - variantit Onkosyyttinen Usein nonfunktionaalinen Lipoadenooma (hamartooma) Usein hyperparatyreoosi Runsaasti rasvaa Myksoidia muutosta, fibroosia Lymfaattista kudosta voi olla runsaasti Kirkassoluinen

22 Onkosyyttinen DeLellis 2011

23 Lipomatoottinen Kirkassoluinen DeLellis 2011

24 DeLellis 2011

25 Atyyppinen adenooma Piirteitä karsinoomasta, mutta kriteerit eivät täyty Fibroosia Mitoosiaktiivisuutta Usein tavallista adenoomaa runsaampi hyperkalsemia Korkea uusiutumisriski Voi osoittautua karsinoomaksi

26 DeLellis 2011

27 Adenooma - genetiikka Klonaalisia Sykliini D1 yliekspressio 40 % PTH-geenin promoottorin translokaatio ad 8 % MEN1-geenin mutaatiot Ad % sporadisista D-vitamiinireseptorin polymorfismit Alentunut reseptoriekspressio

28 Adenooma - diffi Hyperplasia - karsinooma Kilpirauhanen struuma/neoplasia Syvennykset Morfologia (solukoko, vakuolisaatio, papillaarisuus) PTH, thyroglobuliini, (TTF-1) kromograniini pt+, t- (myös onkosyyttiset yleensä -) Kalsitoniini, CEA (pt-, medullaarinen ca +) PAS (runsaampi pt) Follikkelirakenteiden kahtaistaittava materiaali pt-, t+

29 Hoito Subtotaalinen poisto Konservatiivinen Adenooma pois, biopsia ainakin yhdestä normaalikokoisesta rauhasesta 3% uudelleen hyperkalsemia, vuosien kuluttua Hyperkalsemian uusiutuminen Uusi adenooma Kudoksen implantaatio leikkauksen aikana

30 Lisäkilpirauhasen karsinooma Etiologia epäselvä (ei esim. säteilytys) Pitkäaikainen sekundaarinen hyperparatyreoosi Perinnölliset syndroomat M:F = 1:1, v (ka 45 v) Yleensä voimakas, oireinen hyperkalsemia Munuaisoireita, 2/3:lla munuaiskiviä Luumuutoksia

31 Karsinooma - makroskopia Epätarkkarajainen, ympäristöön kiinnittyvä massa Harvemmin kapselin sisällä ja adenoomaa muistuttava Läpimitta ad 6 cm, paino ad 27 g Harmaa-ruskea, tiivis Harvoin metastasoinut

32 Karsinooma - histologia Yleensä paksu kapseli Paksut fibroosijuosteet 90%, ei kuitenkaan spesifinen Kapselista tuumorin lomaan Mitoosit > 1/10 HPF Laskettava vain tuumorisolukosta Atyyppiset mitoosit viitteellisiä Proliferaatio (Ki-67) %

33 Karsinooma - histologia Kapseli-invaasio 70% Kielekemäistä (vs. saarekkeet benignissä kudoksessa) Viitteellinen löydös Verisuoni-invaasio 10-15% Pitää näkyä kiinnittyminen seinämään Perineuraalinen kasvu Harvinainen Invaasio ympäristöön, metastaasi

34 Karsinooma - histologia Monia kasvutapoja, myös onkosyyttinen ja sekamuotoinen variantti Joskus runsaasti tumapalisadeja Nekroosit ad 30 % Usein ei merkittäviä soluatypioita, joskus pleomorfiaa, makronukleolit Triadi: nekroosit, makronukleolit, mitooseja >5/50 HPF = high risk

35 DeLellis 2011

36 DeLellis 2011

37 DeLellis 2011

38 DeLellis 2011

39 Karsinooma - genetiikka RB ja BRCA2 geeneissä (13q) muutoksia Myös adenoomissa raportoitu HPT-JT-syndrooma Autosomaalinen dominantti Mandibulan ja maxillan fibro-osseaalisia leesioita Munuaistuumoreita ja -kystia 15 %:lle karsinooma HRPT2 (1q), koodaa parafibromiinia Parafibromiini-IHC, negatiivisuus voi viitata karsinoomaan Myös sporadisissa?

40 Karsinooma diffi Aiemman leikkauksen jäänteet Paratyromatoosi Adenooma Hemosideriini ja krooninen tulehdus viittaavat degeneratiiviseen muutokseen adenoomassa Kilpirauhaskarsinooma Muu karsinooma

41 Karsinooma - hoito Tavoitteena primaaristi täysi resektio Liian niukassa ympäristön poistossa erittäin suuri rekurrenssi Kilpirauhaslohko, paratrakeaalinen rasvakudos, imusolmukkeet, saman puolen thymus Kauladissektio vain, jos imusolmukeaffisio

42 Karsinooma - ennuste En bloc resektiolla n. 50 % paranee, yleensä sädehoito ei tehoa Korkea uusiutumisriski yleensä 3 v. kuluessa Ennuste n. 7-8 v. Metastaaseja n. kolmannekselle Kaulan imusolmukkeet 30% Keuhkot 40% Maksa 10% Melko hidas eteneminen metastasoituneessakin taudissa

43 Pääsoluhyperplasia Runsas parathormonin tuotto ja eritys Prevalenssi kasvaa iän myötä Suurin osa sporadisia 20% potilaista MEN (erityisesti MEN1)

44 Pääsoluhyperplasia - makroskopia Klassinen n. 50 % Kaikki rauhaset suurentuneita Pseudoadenomatoottinen Osa vain niukasti suurentuneita, nodulaarisuutta Okkultti Muutokset hyvin vähäisiä Yhteispaino puolella alle 1 g, lopuilla ad 10 g

45 Pääsoluhyperplasia - histologia Kasvutapa diffuusi, juostemainen, follikkelimainen tai nodulaarinen Pääsolut vallitsevia, Lomassa transitionaalisia ja onkosyyttisiä soluja Nodulukset voivat edustaa vain yhtä tyyppiä Rasvan määrä yleensä selvästi vähentynyt Lipohyperplasia! Internodulaarisesti enemmän rasvaa

46 Pääsoluhyperplasia - histologia MEN1 yleensä nodulaarinen Nodulukset klonaalisia Oikeampi termi multiglandulaarinen lisäkilpirauhastauti Mitoosiaktiivisuus mahdollista Jopa ad 5/10 HPF (MEN 2) Tumamuutokset (yleisempiä adenoomissa) Joskus fibroottisia septoja

47 Pääsoluhyperplasia - diffi Erottaminen adenoomasta joskus mahdotonta Adenoomasta voi puuttua normaali reunus Rasvavärjäys voi auttaa visualisoimaan reunuksen Hyperplasiassa voi olla pseudoreunus Paratyromatoosi vs. karsinooma Sekundaarinen ja tertiaarinen hyperplasia pitkään jatkuessaan voivat olla poikkeavia Fibroosia, hemorragiaa, multinodulaarisuutta jne.

48 Pääsoluhyperplasia - hoito 3 rauhasta poistetaan kokonaan Neljännestä jätetään jäljelle n mg Voidaan myös istuttaa toiseen paikkaan Thymusta voidaan resekoida samalla 10-20%:lle rekurrentti hyperkalsemia Paratyromatoosi

49 Kirkassoluhyperplasia Harvinainen Yleensä vähintään kolme suurentunutta rauhasta, voimakasta vaihtelua Runsas hyperkalsemia Diffuusi kasvutapa Sytoplasmoissa runsaasti pieniä vakuoleja Glykogeenia Kystisyyttä ja hemorragiaa

50 Suurentuneet rauhaset Arkkitehtuuri Hyperplasia % Adenooma % Karsinooma % Monta 1 (-2) 1 Tarkkarajainen nodulus Diffuusi tai multinodulaarinen Tarkkarajainen nodulus tai ympäristöön kiinnittyvä/invasoiva Kapseli Puuttuu On Puuttuu tai paksu Stromaalinen rasva Vaihtelee Yleensä vähän Yleensä vähän Normaalin jäännettä Ei Kyllä/Ei Ei Mitoosit Vaihtelee < 1/10 HPF > (1-)5/10 HPF Proliferaatio (ki-67) Vaihtelee < 4 % > (4-)6 % Erityispiirteitä Bisarrit tumat, monitumaiset solut, kystisyys Makronukleolit, voimakas hyperkalsemia Mukaellen Khan 2009

51 IHC Hyperplasia Adenooma Karsinooma Galektiini-3 - (2/14 posit) - (1/18 posit) +++ (14/15) Parafibromiini + (14/14) + (18/18) - (5/16) RB + (13/14) + (18/18) - (5/15) BCL-2 vähentynyt P53 lisääntynyt P27 vähentynyt (18 % -) Kromograniini A ++ (30 %) ++ (50 %) - (4/4)

52 Muita muutoksia Kystat Saattaa liittyä thymukseen Osa kehityshäiriöitä Degeneratiiviset (hyperplasia/adenooma) Läpimitta ad 10 cm Metastaasit Rinta, leukemia, melanooma, keuhko, sarkoomat Tulehdukset harvinaisia Lymfaattinen, sarkoidoosi, tubi

53 Take home Selvät tapaukset selviä Vaikeat usein histologisesti mahdottomia (ainakin jääleikkeenä) Jääleiketilanteessa usein riittää lisäkilpirauhaseksi tunnistaminen Jos atyyppisiä piirteitä seuranta Immunoista ei (vielä?) juuri apua

54 Potilastapaus 80-vuotias nainen Tyyppi II diabetes, MCC, hypertonia, kr. flimmeri, sydämen vajaatoiminta 5/2010 enenevässä määrin muistihäiriöitä Todettu primaari hyperparatyreoosi 7/2010

55 Sestamibikartassa ad 3 cm lisäkilpirauhasadenoomaksi sopiva muutos oikean kilpirauhaslohkon takana Hennompi kertymä vasemman kilpirauhaslohkon takapinnalla UÄ:ssä kookas struuma, struumakyhmyksi sopivia pesäkkeitä Oikean kilpirauhaslohkon pesäkkeestä ONB reaktiivisia muutoksia lk II

56 Leikkauksessa oikealta alhaalta kilpirauhasesta irti oleva kudoskappale, halkaisija 3,5 cm Jääleike

57

58

59 Dg: Kilpirauhasperäistä kudosta, follikulaarinen neoplasia/papillaarisen karsinooman follikulaarinen variantti

60 Vasemmalla, kilpirauhaslohkon keskipaikkeilla 3 cm läpimittainen kappale Jääleike

61

62

63 Dg: Lisäkilpirauhasperäistä kudosta

64 Lopulliset leikkeet, 1. jääleike

65

66 PTH TTF-1 Galektiini-3 - Papillaarinen karsinooma, follikulaarinen variantti - Molemmissa lohkoissa useita pesäkkeitä (ad 9mm)

67

68 Lopulliset leikkeet, 2. jääleike

69 PTH TTF-1 - Lisäkilpirauhasen adenooma

70 Lähteitä DeLellis: Atlas of Tumor Pathology Tumors of the Parathyroid Gland. AFIP (1993) Khan: Current Clinical Patholoy: Surgical Pathology of Endocrine and Neuroendocrine Tumors Humana Press (2009) DeLellis: Parathyroid tumors and related disorders. Modern Pathology (2011) 24, S78 S93 Stojadinovic et al: Parathyroid Neoplasms: Clinical, Histopathological, and Tissue Microarray- Based Molecular Analysis. Hum Pathol Jan;34(1):54-64 Arvai et al: Molecular Profiling of Parathyroid Hyperplasia, Adenoma and Carcinoma. Pathol. Oncol. Res. (2012) 18: