Istukkagonadotropiini (hcg) - enemmän kuin raskaushormoni. Kristina Hotakainen, LT. Kliinisen kemian yksikkö Helsingin yliopisto ja HUSLAB

Transkriptio

1 Istukkagonadotropiini (hcg) - enemmän kuin raskaushormoni Kristina Hotakainen, LT. Kliinisen kemian yksikkö Helsingin yliopisto ja HUSLAB

2 Istukkagonadotropiini (Human Chorionic Gonadotropin, hcg) Kuuluu glykoproteiinihormoneihin, kuten hypofyysiperäiset luteinisoiva hormoni (LH), follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) ja tyreotropiini (TSH). β-yksikkö Esiintyy useina molekyylimuotoina, vapaana alayksikköinä ja degradaatiotuotteina. Vain intaktilla heterodimeerisellä hcg:llä hormonivaikutus. α-yksikkö

3 Alayksiköt, degradaatiotuotteet ja molekyylimuodot hcg, CG: human chorionic gonadotropin hcgα: vapaa α-ketju (MW 14500) hcgβ : vapaa β -ketju (MW 22200) hcgβcf: core fragment β-ketjun ydinosa hcgn: nikattu hcg ja hcgβn: nikkaus β-ketjun aa alueella hcg-h: hyperglykosyloitu hcg

4 hcg-, hcgβ ja hcgβcf määritykset α β β β βcf

5 hcg-määritysten kliininen käyttö Raskausdiagnostiikka Keskenmeno ja kohdunulkoinen raskaus Istukkasyöpä ja rypäleraskaus (mola) (hcg) Down syndrooma (hyperglykosyloitu hcg, hcgβ) Syöpädiagnostiikka; hcgβ Maha- suolikanavan syövät Gynekologiset syövät (hcgβcf) Urologiset syövät hcgα pääosin hypofyysiperäistä

6 Virtsan hcg- ja hcgβcf pitoisuudet raskauden aikana

7 Seerumin hcg varhaisessa keskenmenossa hcg (IU/l) Normal pregnancy Fetal loss Detection limit IU/l IU/l Weeks of pregnancy

8 Seerumin hcg ja hcgβ ei-raskaana olevilla ja miehillä NAISET MIEHET hcg (pmol/l) hcgβ (pmol/l) < >70 0 < >70 Age (years) Age (years)

9 Osuus (%) hcg hcgα hcgβ Osuus syöpäpotilaista, joilla eri hcgmuotojen pitoisuus seerumissa ylittää terveiden tai hyvänlaatuisia sairauksia sairastavien henkilöiden arvot Marcillac et al. Cancer Res 52, 1992

10 Vapaa hcgβ Pancarcinoma marker Kohonnut seerumipitoisuus huonon ennusteen merkki paksusuoli, haima, maha, munasarja, munuainen, rakko Ei hormonivaikutusta Monet solut tuottavat viljelyolosuhteissa Apoptoosin estäjä, autokriininen / parakriininen kasvutekijä? Proteiinirakenne muistuttaa eräiden kasvutekijöiden rakennetta (TGFβ, PDGFβ) reseptorisitoutuminen?

11 hcgβ virtsarakkosyövässä (TCC) Seerumi- ja virtsapitoisuudet kohonneet edenneessä taudissa Kudosekspressio ennustaa heikkoa sädehoitovastetta Immunofluorometriset määritykset; hcg, hcgβ ja hcgβcf seerumista ja virtsasta hcgβ mrna kudoksista ja virtsan soluista (RT-PCR) hcgβ antigeeni kudoksista (immunohistokemia)

12 Virtsan hcgβ rakkosyövässä Stage Stage Elevated (%)

13 hcgβ in serum (pmol/l) 100 Seerumin hcgβ rakkosyövässä p = Virtsan hcgβ ja hcgβcf korreloivat levinneisyyteen ja gradukseen, mutta seerumin 1 hcgβ 1 on herkin merkkiaine 0.1 Elevated Tis Benign Ta T1 T2 T3+4 (%) Tumor stage

14 hcgβ rakkosyövässä; Immunohistokemia MAb 6G5 Syövistä 30% positiivisia Ei korrelaatiota -stage -gradus -S- tai U- hcgβ Neg. control pt1; Grade 2 Hotakainen et al. 2002

15 hcgβ pinnallisessa rakkosyövässä MAb 9C11 pta; Grade 1 MAb 9C11 Hotakainen et al. 2002

16 hcgβ benignissä epiteelissä % positiivisia Kliininen diagnoosi: tiheävirtsaisuus Kystoskopia : normaali Histologia: levyepiteelimetaplasia

17 hcgβ ja CRCC; immunohistokemia 15% positiivisia TMA:ssa (35/229) Hotakainen et al, 2003

18 Munuaissyöpäpotilaiden kuolleisuus kun pre-operatiivinen seerumin hcgβ > 1.2 pmol/l (n= 240) 27% kohonnut (> 2pmol/l) seerumin hcgβ 1 logrank p = Cumulative Survival hcgβ >1.2 pmol/l hcgβ <1.2 pmol/l Time (months) Hotakainen et et al, al,

19 hcgβ:n geeniekspressio Osoitettu pääasiassa RT-PCR menetelmillä Rakon epiteelissä normaalisti 6/7 (tyyppi I), syövässä 3,5,8 (tyyppi II) Rintasyövässä tyypin II geenit huonon ennusteen merkki

20 hcgβ mrna tyyppien II / I suhde benignissä uroepiteelissä sekä rakkosyövän eri levinneisyysasteissa (pta-pt2) ja graduksissa (G1-G3). 1A 1B Ratio of hcgβ II/I mrna ,1 0,01 p = Ratio of hcgβ II/I mrna ,1 p = ,001 Benign Ta T1 T2 0,01 Benign G1 G2 G3 hcgβ mrna virtsan soluissa 50%:ssa syövistä 2007

21 Kasvainkudoksen hcgβ mrna ekspressio ja munuaissyöpäpotilaiden tautikuolleisuus (n=104) 1,0 logrank p = Cumulative Survival 0,8 0,6 0,4 hcgβ mrna negative,00-censored 1,00-censored 0,2 hcgβ mrna positive 0,0 0,00 5,00 10,00 15,00 Follow-up time (years) Hotakainen et al. 2007

22 hcgβ rakko- ja munuais syövissä Seerumin hcgβ:lla ennusteellinen merkitys Proteiiniekspressiota kudostasolla myös hyvänlaatuisissa tiloissa Geeniekspressio korreloi levinneisyysasteen ja graduksen kanssa rakkosyövässä ja on ennusteellinen munuaissyövässä

23 hcg:n eri muodot kivessyövässä hcg Kohonnut 40-60%:ssa Nonseminoomat Trofoblastiksvaimet (sekamuotoiset) hcgβ Kohonnut 40-50%:ssa seminoomista 20% niistä, joilla normaali hcg Syöpähoidot aiheuttavat postmenopausaalisia hcgseerumipitoisuuksia Ei saa tulkita väärin relapsiksi!

24 Preoperatiiviset seerumin hcg- ja hcgβ pitoisuudet kivessyöpäpotilailla (seminooma) S-hCGβ (pmol/l)

25 Preoperatiiviset seerumin hcg- ja hcgβ pitoisuudet kivessyöpäpotilailla (nonseminooma) hcgβ (pmol/l)

26 hcg-h hcg:n eri muodot kivessyövässä (nonseminooma) (n = 51) hcgβ hcg pmol/l ST I ST I ST III

27 Yhteenveto hcgβ on usean syövän potentiaalinen markkeri Kasvainten tuottama hcg on usein hyperglykosyloitua Erillinen hcg:n ja hcgβ:n määrittäminen on tärkeää kivessyövässä hcg:n eri muotojen biologinen funktio tulisi selvittää

28 QuickTime and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture. QuickTime and a TIFF (Uncompressed) decompressor are needed to see this picture.

29 lf-håkan Stenman Susanna Lintula Henrik Alfthan Annukka Paju Patrik Finne Jakob Stenman Can Hekim Oso Rissanen y.m. Caj Haglund Anna Sankila Stig Nordling Mirja Ruutu Erkki Rintala Börje Ljungberg Anders Bjartell

30

31

32 Seerumin hcg-, hcgβ ja hcgβcf pitoisuudet raskauden aikana

33

34 Seerumin hcg kohdunulkoisessa raskaudessa hcg (IU/L) > Number of patients 30

35 Vapaa hcgβ (pg/ml) Seerumin hcgβ terveillä, syöpäpotilailla ja hyvänlaatuisissa sairaustiloissa 10 2 Marcillac et al. Cancer Res 52, 1992

36 hcgβ:n virtsa/seerumi-suhde rakkosyövässä U-hCGβ / S-hCGβ (U-hCGβ / U-creatinine) S-hCGβ

37 Preoperatiiviset seerumin hcg- ja hcg-h pitoisuudet kivessyöpäpotilailla (nonseminooma)

38

39