GLP-1 analogit lihavuuden hoidossa Aila Rissanen Lihavuustutkimusyksikkö ja Syömishäiriöklinikka HYKS aila.rissanen@hus.fi
1. Knudsen ym. J Med Chem 2000;43:1664 9; Merchenthaler et al. J Comp Neurol 1999;403:261 80; Baggio, Drucker. Gastroenterology 2007;132:2131 57; Ducker, Nauck. Lancet 2006;368:1696 705 Mikä on GLP-1? Ihmisen GLP-1 GLP-1 on 31-aminohapon muodostama peptidi Kuuluu inkretiineihin Erittyy pääosin suolen L- soluista mutta myös aivoista (nucleus tractus solitarus) Glu Phe His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Ser Val Ser Entsymaattinen hajotus DPP-4:llä t ½ =1,5 2 min
GLP-1:n erittyminen ja reseptorit GLP-1:n erittyminen: Nucleus tractus solitarius L-solut GLP-1:n reseptorien esiintyminen Aivot Endoteeli Sydänlihas Haima Munuaiset Maha-suolikanava Merchenthaler et al. J Comp Neurol. 1999;403:261 80; Baggio, Drucker. Gastroenterology 2007;132:2131 57; Ban et al. Circulation 2008;117:2340 50; Vrang et al. Prog Neurobiol 2010;92:442 62; Pyke et al. Endocrinology 2014;155:1280 90
Plasman GLP-1 (pmol/l) GLP-1 erittyy ruokaillessa Ateria Ateria Ateria 50 40 30 20 10 0 9 13 19 22 Aika (h) 24 Orskov et al. Scand J Gastroenterol 1996;31:665 70
GLP-1:n vaikutukset aineenvaihduntaan Ruokahalu 1 Kylläisyys Täyteyden tunne Nälkä Sokeriaineenvaihdunta 2 (Glukoosista riippuvainen) Insuliinin eritys Glukagonin eritys Ruokamäärä Energian otto Vaikutukset mahalaukkuun 3,4 Tyhjeneminen Hapon eritys 1. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515 20; 2. Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741 4; 3. O'Halloran et al. J Endocrinol 1990;126:169 73; 4. Nauck et al. Am J Physiol 1997;273:E981 8
Meta-analysis of change in body weight (kg) after at least 20 weeks of GLP-1 agonist treatment, using random effects model. Tina Vilsbøll et al. BMJ 2012;344:bmj.d7771 2012 by British Medical Journal Publishing Group
Diabeteslääkkeiden vaikutus painoon: meta-analyysi 17521 tyypin 2 diabeetikkoa, 51 tutkimusta, keskipituus 31 vko Eksenatidin (10 µg) ja liraglutidin (1,8 mg) käyttäjät laihtuivat, km. 2-3 kg, lumeeseen verrattuna Metformiini painoneutraali Muut lääkkeet suurentavat painoa Sun F ym. J Diabetes Res 2015
GLP-1 agonistit ja painon muutos - Kaikki GLP-1 agonistit alentavat painoa - Head-to head vertailuja vähän Diabeetkoilla: Liraglutidi > dulaglutidi Liraglutidi > eksenatidi -Systemaattista tietoa vain liraglutidi vs. lume, josta kattava tutkimussarja sekä lihavuudessa että diabeteksessa
Liraglutidi lihavuuden hoidossa (faasi 2) s.c. BMI 30 tai 40 kg/m 2 Ikä 18 65 vuotta Paino pysynyt vakaana FPG < 7 mmol/l tutkimusviikolla -2 Liraglutidi 2,4 mg s.c. Liraglutidi 1,8 mg s.c. Liraglutidi 1,2 mg s.c. s.c. Orlistaatti 120 mg 3 Jatkotutkimus* n = 398 Liraglutidi 2,4 mg Seulonta: Vko 3 sisäänajo: Vko 2 Satunnaistaminen n = 564 20 viikkoa loppuun asti = 472 1 vuosi loppuun asti = 356 2 vuosi loppuun asti = 268 Ruokavalion muutos 500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen *20 52 viikon jälkeen tutkimus oli toimeksiantajan osalta sokkouttamaton, mutta tutkittavat ja tutkijat jatkoivat sokkoutettuina; 1 vuoden jälkeen tutkimus oli avoin Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-54
Liraglutidi lihavuuden hoidossa (faasi 2) s.c. BMI 30 tai 40 kg/m 2 Ikä 18 65 vuotta Paino pysynyt vakaana FPG < 7 mmol/l tutkimusviikolla -2 Liraglutidi 2,4 mg s.c. Liraglutidi 1,8 mg s.c. Liraglutidi 1,2 mg s.c. s.c. Liraglutidi 2,4 mg Muutettu, kun hyväksytty paikallisesti, 70-96 tutkimusviikon aikana Orlistaatti 120 mg 3 Jatkotutkimus* n = 398 Seulonta: Vko 3 sisäänajo: Vko 2 Satunnaistaminen n = 564 20 viikkoa loppuun asti = 472 1 vuosi loppuun asti = 356 2 vuosi loppuun asti = 268 Ruokavalion muutos 500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen *20 52 viikon jälkeen tutkimus oli toimeksiantajan osalta sokkouttamaton, mutta tutkittavat ja tutkijat jatkoivat sokkoutettuina; 1 vuoden jälkeen tutkimus oli avoin Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-54
Tutkittavat satunnaistamisvaiheessa Orlistaat ti 120 mg x 3 Liraglutidi 1,2 mg 1,8 mg 2,4 mg 3,0 mg Tutkittavia 95 98 95 90 93 93 Prediabetes 28 33 31 33 33 29 Paino, kg, keskiarvo (SD) 96,0 (11,7) 97,3 (12,3) 96,2 (13,5) 98,0 (12,5) 98,4 (13,0) 97,6 (13,7) BMI, kg/m 2, keskiarvo (SD) 34,1 (2,6) 34,9 (2,8) 34,8 (2,6) 35,0 (2,6) 35,0 (2,8) 34,8 (2,8) Vyötärönympärys, cm, keskiarvo(sd) 108 (9,7) 108 (10,0) 109 (10,4) 108 (9,5) 110 (10,7) 109 (8,3) Joko suurentunut paastoglukoosi (5,6 6,9 mmol/l) tai heikentynyt glukoosinsieto (7,8 11,0 mmol/l), oraalinen glukoosirasitustesti (75 g glukoosia) Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-54
Seulonta Satunnaistaminen Painonlasku (kg) Painon muutos seulontavaiheesta Liraglutidi 1,2 mg Liraglutidi 2,4 mg n = 561 Orlistaatti 120 mg x 3 Liraglutidi 1,8 mg 2 n = 472 n = 356 n = 268 0-2 ITT-LOCF seulonnasta -4-6 -8-10 4,9 kg 6,5 kg 6,5 kg 6,8 kg 7,5 kg 9,7 kg -12-14 -3 0 8 20 32 40 48 52 56 68 80 92 104 Viikko
GI-kanavan oireet, joiden esiintyvyys 5 % ( 1. vuosi) Orlistaat ti 120 mg x 3 Liraglutidi 1,2 mg 1,8 mg 2,4 mg 3,0 mg GI-kanavan häiriöt 60 (63,2) 110 37 (37,8) 62 55 (57,9) 101 58 (64,4) 121 66 (71,0) 157 72 (77,4) 167 Vatsakipu 4 (4,2) 5 4 (4,1) 4 2 (2,1) 2 3 (3,3) 3 1 (1,1) 1 5 (5,4) 5 Ylävatsakipu 7 (7,4) 8 1 (1,0) 1 5 (5,3) 6 2 (2,2) 3 5 (5,4) 5 5 (5,4) 7 Ummetus 7 (7,4) 8 12 (12,2) 14 15 (15,8) 17 11 (12,2) 12 21 (22,6) 24 17 (18,3) 18 Ripuli 28 (29,5) 40 10 (10,2) 11 8 (8,4) 13 9 (10,0) 12 12 (12,9) 13 14 (15,1) 15 Keskeytykset haittatapahtu mien vuoksi 3 (3,2) 3 (3,1) 5 (5,3) 6 (6,7) 12 (12,9) 7 (7,5) Astrup ym. Int J Obes. 2012;36:843-
SCALE faasin 3a tutkimusohjelma SCALE Lihavuus ja prediabetes SCALE Ylläpito 2 Painonlasku & diabeteksen esiasteen ilmaantuvuus Liraglutidi 3,0 mg n = 2487 n = 1244 Painonhallinta painonlaskun jälkeen n = 212 n = 210 SCALE Diabetes 3 SCALE Uniapnea n = 423 Painonhallinta ja painonlasku tyypin 2 diabeteksessa Liraglutidi 1,8 mg n = 211 Liraglutidi lihavilla tutkittavilla, joilla keskivaikea tai vaikea OSA n = 180 n = 179 n = 212 1. Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11 22; 2. Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443-51; 3. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699; 4. Blackman ym. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; 5. Saxenda valmisteyhteenveto 2015
Seulonta Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22 SCALE Obesity and Prediabetes BMI 30,0 kg/m 2 tai BMI 27,0 kg/m 2 ja lisäksi joko hoidettu tai hoitamaton dyslipidemia ja/tai hypertensio Painonvaihtelu viimeisten 3 kk aikana 5 kg Aiemmat yritykset laihduttaa ruokavaliolla epäonnistuneet Normoglykemia* ( n=959) (n=478) Liraglutidi 2-viikon seurantajakso (n=1588) Prediabetes (ADA 2010 ) ( n=757) Ruokavalion muutos -500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen Viikko -2 0** 4 56 68 Annoksen nostaminen Päätutkimus 12-viikon uudelleen satunnaistettu jakso
Painonmuutos (%) Painon keskimääräinen muutos Normoglykemia Prediabetes 0-2 LOCF -4-6 -8 LOCF -10-12 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Viikkoa Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Tutkittavat (%) Kategorinen painonmuutos, vko 56 100 80 OR 4,8 (95 % CI, 4,1 5,6) p < 0,001 60 OR 4,3 (95 % CI, 3,5 5,3) p < 0,001 40 OR 4,9 (95 % CI, 3,5 6,7) p < 0,001 20 0 63,2 27,1 33,1 10,6 14,4 5 % > 10 % > 15 % Painon muutos 3,5 Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Glukoosipitoisuudet OGTT:n aikana Seulontavaiheessa ja viikolla 56, lähtötilanteen glykemian mukaan Seulonta Normoglykemia Prediabetes 8,0 Plasman glukoosi (mmol/l) 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0 0 20 40 60 80 100 120 Minuuttia 0 20 40 60 80 100 120 Minuuttia Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Osuus tutkittavista, joilla diabeteksen esiaste viikolla 56 (%) Prediabeteksen esiintyvyys Viikolla 56, seulontavaiheen statuksen mukaan 100 Uusi prediabetes Aiempi prediabetes 80 OR 4,9 (95 % CI, 4,0 5,9) p < 0,001 60 40 OR 3,3 (95 % CI, 2,4 4,7) p < 0,001 20 0 7,2 Normoglykemia seulontavaiheessa 20,7 30,8 67,3 Diabeteksen esiaste seulontavaiheessa Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
Diabetesgiagnoosin saaneet tutkittavat (%) Tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus 3,0 2,5 2,0 p < 0,001 1,5 1,0 8 10 11 9 13 14 12 OR=8,1 CI:2,6-25,3 0,5 1 3 2 1 4 2 3 5 4 0,0 0 8 16 24 32 40 48 56 Diabetesdiagnoosin saaneiden tutkittavien kumulatiivinen määrä 56 viikon ajalta Liraglutidi 1 (2219) 1 (1225) 2 (2210) 2 (1210) 3 (2137) 3 (1204) 4 (2130) 4 (1096) 5 (1035) 8 (984) 9 (911) 10 (908) 11 (818) 12 (817) 13 (816) 14 (813) Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
SCALE Obesity and Prediabetes (sc), yhdistettynä elämäntapaohjaukseen, johti lihavilla merkittävään painon laskuun, kardiometabolisten riskitekijöiden ja elämän laadun paranemiseen Liraglutidi oli hyvin siedetty: pahoinvointi, ripuli ja ummetus yleisimmät haitat Sappirakkoon ja haimaan liittyvät haitat harvinaisia, mutta yleisempiä liraglutidilla - sappi 3,1 vs. 1,4 tapahtumaa/100 altistusvuotta (n = 61 vs. 12) -akuutti pankreatiitti 0,4 vs < 0,1/100 altistusvuotta (n=10 vs 1) Pi-Sunyer ym. NEJM 2015;373:11-22
SCALE faasin 3a tutkimusohjelma SCALE Lihavuus ja prediabetes SCALE Ylläpito Painonlasku & diabeteksen esiasteen ilmaantuvuus n = 2487 n = 1244 Painonhallinta painonlaskun jälkeen n = 212 n = 210 SCALE Diabetes (1922) 3 SCALE Uniapnea (3970) 4,5 n = 423 Painonhallinta ja painonlasku tyypin 2 diabeteksessa Liraglutidi 1,8 mg n = 211 Liraglutidi lihavilla tutkittavilla, joilla keskivaikea tai vaikea OSA n = 180 n = 179 n = 212 1. Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11 22; 2. Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443-51; 3. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699; 4. Blackman ym. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; 5. Saxenda valmisteyhteenveto 2015
BMI 30 kg/m 2 tai 27 kg/m 2 ja lisäksi joko hoidettu tai hoitamaton dyslipidemia ja/tai hypertensio Ikä 18 vuotta Paino pysynyt vakaana viimeiset 3 kk fp-glukoosi <7 mmol/l viikolla 12 SCALE ylläpito 1,8 mg 2,4 mg 1,2 mg 2,4 mg 0,6 mg /vrk 3,0 mg/vrk 1,8 mg 1,2 mg 0,6 mg Elämäntapamuutos kummassakin hoitoryhmässä: ruokavalion muutos 500 kcal/vrk + liikunnan lisääminen 1200 1400 kcal/ruokavalio* Annoksen nostaminen Hoitojakso Viikko 14 12 Seulonta n = 675 ) Run-in -jakso 0 Run-in Satunnaistaminen(n = 422) n = 551 ( 5 % laihtuneet) 4 56 Lääkkeetön seurantajakso Tutkimuksen päättäminen n = 305 68 *Lisäksi liikunnan lisääminen (150 min/viikko) Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443
Osuus tutkittavista (%) Osuus tutkittavista (%) Run-in painonlaskun säilyttäneet ja 5 % takaisin lihoneet, vko 56 100 80 Run-in -jaksolla saavutetun painonlaskun säilyttäneet 81,4 p < 0,0001 100 80 5 % satunnaistamisvaiheen painosta takaisin saaneet 60 40 20 50% laihtui lisää > 5% 48,9 20% laihtui lisää >5% 60 40 20 p < 0,0001 17,5 0 0 1,9 Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443 51
SCALE faasin 3a tutkimusohjelma SCALE Lihavuus ja prediabetes SCALE Ylläpito Painonlasku & diabeteksen esiasteen ilmaantuvuus n = 2487 n = 1244 Painonhallinta painonlaskun jälkeen n = 212 n = 210 SCALE Diabetes 3 SCALE Uniapnea n = 423 Painonhallinta ja painonlasku tyypin 2 diabeteksessa Liraglutidi 1,8 mg n = 211 Liraglutidi lihavilla tutkittavilla, joilla keskivaikea tai vaikea OSA n = 180 n = 179 n = 212 1. Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11 22; 2. Wadden ym. Int J Obes 2013;37:1443-51; 3. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699; 4. Blackman ym. Diabetologia 2014:57;Abstract 184-OR; 5. Saxenda valmisteyhteenveto 2015
SCALE Diabetes /vrk Tyypin 2 diabetes BMI 27 kg/m 2 HbA 1c 7,0 10,0 % Hoitona ruokavalio ja liikunta ± 1-3 OAD (met, SU*, TZD) 2,4 mg 1,8 mg 1,2 mg 0,6 mg 2,4 mg 1,8 mg 1,2 mg 0,6 mg 1,2 mg 0,6 mg 1,2 mg 0,6 mg 3,0 mg/vrk Liraglutidi 1,8 mg/vrk 1,8 mg/vrk Satunnaistaminen 2:1:1 Seulonta Annoksen nostaminen 52-viikon hoitojakso Tutkimushoidon päättyminen Tarkkailu-/ seurantajakso Tutkimuksen päättyminen Viikko 2 0 4 56 68 Elämäntapamuutos kaikissa hoitoryhmissä: ruokavalion muutos -500 kcal/päivä + liikunnan lisääminen Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
Tutkittavat lähtötilanteessa Yhteenveto kaikista satunnaistetuista Liraglutide 3.0 mg Liraglutide 1.8 mg Placebo Satunnaistetut 423 211 212 Ikä, vuosia 55,0 (10,8) 54,9 (10,7) 54,7 (9,8) Naisia, n % 203 (48,0) 103 (48,8) 115 (54,2) Paino, kg 105,7 (21,9) 105,8 (21,0) 106,5 (21,3) BMI, kg/m 2 37,1 (6,5) 37,0 (6,9) 37,4 (7,1) Plasman paastoglukoosi, mmol/l 8,8 (1,8) 8,9 (2,0) 155,5 (33,0) HbA 1c, %-yksikköä 7,9 (0,8) 8,0 (0,8) 7,9 (0,8) Diabeteksen kesto, vuosia 7,5 (5,7) 7,4 (5,2) 6,7 (5,1) Hypertensio lähtötilanteessa, n % 293 (69,3) 148 (70,1) 145 (68,4) Dyslipidemia lähtötilanteessa, n % 295 (69,7) 143 (67,8) 126 (59,4) Kardiovaskulaarinen sairaus seulontavaiheessa, n (%) Diabeteshoito therapy 69 (16,4) 31 (14,8) 26 (12,3) Pelkkä ruokavalio ja liikunta, % 11,2 14,2 9,5 Pelkkä metformiini, % 57,5 54,4 59,7 Arvot ovat keskiarvoja (±standardipoikkeama), ellei toisin ilmoitettu. Potilaan itse raportoima. BMI, painoindeksi Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
Paastopainon muutos (%) Diabeetikoiden painonmuutos (%) Viikot 0 56 Lähtötilanteen keskipaino: 0 106,0 kg Liraglutidi 1,8 mg -2 2,0-4 -6 4,7 6,0-8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 n = 412 410 400 385 365 352 337 329 320 317 n = 204 200 192 182 179 176 172 165 160 158 n = 211 209 205 193 165 154 137 Aika (viikkoa) 124 116 116 Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
HbA 1c :n muutos (%) HbA 1c :n muutos (%) Viikot 0 56 Lähtötilanteen HbA 1c :n keskiarvo, % 0,0 Liraglutidi 1,8 mg 7,9 8,0 7,9-0,4-0,3-0,8-1,2-1,6-1,3-1,1 p < 0,0001-2,0 p = 0,0125 p < 0,0001 FAS, LOCF. Muutokset lähtötilanteesta ovat havaittuja keskimääräisiä muutoksia. Tilastolliset analyysit ANCOVA:lla. FAS, koko analyysijoukko; LOCF, last observation carried forward, viimeisin käytetty havainto Davies ym. JAMA 2015;314:687-699
Painonlasku SCALE-tutkimuksissa SCALE Obesity & Prediabetes 1 56 viikkoa; n = 3731 SCALE Diabetes 2 56 viikkoa; n = 844 SCALE Maintenance 3 12 viikon run-in, 56 viikkoa; n = 420 0,2 % 2,6 % 2,0 % 8,0 % 5,9 % 6,2 % 63,2 27,1 49,9 13,8 50,5 21,8 Painonlasku tutkimuksen lopussa 5 % painonlaskun saavuttaneet, % 1. Pi-Sunyer ym. New Engl J Med 2015;373:11 22; 2. Davies ym. JAMA 2015;314:687-699; 3. Wadden ym. Int J Obes (Lond) 2013;37:1443 51