Hyponatremian uudet lääkehoidot

Transkriptio

1 Helsingin ja Uudenmaan sairaanhoitopiiri Na + H 2 O Hyponatremian uudet lääkehoidot Timo Sane HYKS, Endokrinologian klinikka Sisätautilääkäripäivät Sidonnaisuudet : luentopalkkiot (Novo Nordisk Pharma, Otsuka Pharma) ja kokousmatkat (Novartis, Ipsen, Suomen MSD) 1

2 Arginine Vasopressin (AVP) Osmoreseptorit Muu stimulus Phe Tyr Gln Cys Asp Cys Pro Arg Gly AVP SON/PVN AVP:n (ADH:n) määrityksen ongelmat - analyyttiset - huono säilyvyys - trombosyytteihin sitoutuminen AVP

3 Kopeptiini ADH:n eli vasopressiiinin esiaste -preprovasopressiini NH ADH neurofysiini II signaali COOH ADH neurofysiini II kopeptiini - kopeptiini erittyy ekvimolaarisesti ADH:n kanssa - 39-ah:n glykopeptidi, jonka vaikutus tuntematon Koistinen H. Duodecim 2012;129:1541-9

4 Kopeptiini vs. ADH Morgenthaler ym. Clin Chem 2006;52:112-9

5 Kopeptiinin säilyvyys Morgenthaler ym. Clin Chem 2006;52:112-9

6 Terveiden kopeptiinipitoisuus Naisilla pitoisuus pienenee hivenen GFR:n laskiessa Morgenthaler ym. Clin Chem 2006;52:112-9

7 Kopeptiini plasman osmolaliteetin pienentyessä tai suurentuessa P-Na mmol/l P-Osm mosm/kg P-kopeptiini pmol/l Szinnai ym. JCEM 2007;92:3973-8

8 Plasman kopeptiini - HUSLAB Tutkimus numero: Tutkimuslyhenne: P-Kopept Menetelmä: immonoluminometrinen Hinta: 58,20 Pikatesti mahdollisesti jatkossa

9 ADH:n antagonistit - uusi mahdollisuus hyponatremian hoitoon q OPC ensimmäinen toimiva ADH:n puhdas antagonisti, joka lisäsi vesidiureesia ilman natriumin tai kaliumin eritystä => akvareesi Ohnishi ym. A novel nonpeptidi vasopressin 2 antagonist (OPC 31260) in men J Clin Invest 1993;92:

10 Vaptaanit hyponatremian hoidossa benzatsepiinijohdannaisia, T½ < 12 h vain iv-valmiste voimakas CYP3A inhibiittori suun kautta markkinoilla Samsca mg Tulossa: lixivaptan, mozavaptan, satavaptan

11 ADH (AVP) -reseptorit Verisuonten sileät lihakset- V1-reseptorit Endoteelisolut - V2-reseptorit Munuaisten kokoojatiehyet V2-reseptorit VWF Factor VIIIc 11

12 Vaptaanien vaikutus Vaptaanit ADH:n vaikutus estyy vesi ei imeydy ja seurauksena vesidiureesi ilman natriumin ja kaliumin eritystä

13 Salt1 ja Salt 2 -tutkimukset tolvaptaani SALT 1: 42 keskusta USA:sta SALT 2: 50 kansainvälistä keskusta Design: RCT-tutkimus plasebo vs tolvaptan 30 tai 60 mg po 30 vrk Aineisto: kirroosiin, sydämen vajaatoimintaan tai SIADH:iin liittyvä hyponatremia (hypovolemia ja hypokortisolismi poissuljettu) P-Na < 130 mmol/l, RR> 90 mmhg, Child-Pugh >

14 SALT-1 and SALT-2 Study Design (Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia)

15 Tolvaptaanin vaikutus natriumtasoon SALT I n=205 SALT II n=243 Baseline Day 1 Hour 8 Day 2 Day 3 Day 4 Week 1 Week 2 Week 3 Day 30 7-Day Follow-Up Baseline Day 1 Hour 8 Day 2 Day 3 Day 4 Week 1 Week 2 Week 3 Serum Sodium (meq/ml) Serum Sodium (meq/ml) Tolvaptan Placebo Day 30 7-Day Follow-Up Schrier RW et al, NEJM 355:2099, 2006

16 n=52/58 64/65v 50% P-Na < 130 mmol/l

17 Tolvaptaanin haittavaikutukset Haittavaikutus Esiintyvyys % Pollakisuria 10 Jano 10 Väsymys 5 Kuiva suu 4 Polyuria 4 Hypernatremia 4 Huimaus 4 Päänsärky 4 Hypotensio 4 Turvotus 4 Munuaisinsuffisienssi Berl ym. J Am Soc Nephrol 2010;21:705

18 Tolvaptaanin käyttö hyponatremian hoidossa q Vain SIADH-oireyhtymän aiheuttama hyponatremia q Suolan puute (hypovolemia) on poissuljettu q Aloitettava sairaalassa, ensiannos (7,5)-15 mg kerran päivässä suun kautta ja sen jälkeen annosta nostetaan vasteen mukaan q Hoitoa aloitettaessa ei vesirajoitusta q CYP3A4-estäjät nostavat lääkkeen pitoisuutta q Hinta: 15 mg 122,90 /tabl

19 Hypofyysikirurgian jälkeinen vaikea hyponatremia 36v nainen, aiemmin terve Vasemman näkökentän kaventumasta todetaan hypofyysin kasvain, joka leikataan Kolmiosairaalaan 25.5, mutta likvorvuodon vuoksi takaisin Neurokirurgian klinikkaan Uudestaan kolmioon 28.5 ja kotiin 29.5 hyvävointisena (S-Na 131 mmol/l) Pahoinvointia ja päänsärkya ja takaisin sairaalaan (S-Na 116 mmol/l) Hydrokortisonia ja nesterajoitus

20 Hoidon toteutus ja hoitovaste P-Natrium, mmol/l nesterajoitus 2,5% NaCl 100ml hypotoninen liuos tolvaptaani 7,5 mg Kellonaika

21 Vaptaanien asema BMJ Editorial Amin ja Keram 2011;341:599 Kustannus-vaikuttavuus analyysit standardihoitoon verrattuna puuttuvat Kokemusta kannattaa kerätä selvästi oireisilla potilailla, kun muu hoito ei tehoa

22 Vaptaanit ja hyponatremian hoito Oireiden vaikeusaste Vakavat oireet: Kouristukset, tajuttomuus, dysorientaatio Selvät oireet: pahoinvointi, sekavuus, pysähtyneisyys Oireeton tai vähäisiä oireita hypertoninen NaCl hypertoninen tai 0,9 % NaCl, glukokortikoidit, vaptaani nesterajoitus vaptaani glukokortikoidit

23 Virtsan laimentuminen vapaan veden eritys [Na + ] 70 mmol/l ADH [Na + ]140 mmol/l H 2 0(e) Norwalk ja Lange 1991

24 Elektrolyyttivapaa virtsa (H 2 O e ) Henlen lingon nousevaan haaran tarjoutuva suodos Na-absorptio Henlen lingon nousevassa haarassa Lopullinen virtsa Uosm < P osm 1000 ml Na 140 mmol 70 mmol Na => CH 2 0e Na 70 mmol ADH V CH 2 O(e) = virtsamäärä x (1- U-Osm) P-Osm

25 Elektrolyyttivapaa virtsa (H 2 O e ) Henlen lingon nousevaan haaran tarjoutuva suodos Na-absorptio Henlen lingon nousevassa haarassa Lopullinen virtsa Uosm < P osm 1000 ml Na 140 mmol 70 mmol Na => CH 2 0e Na 70 mmol ADH V CH 2 O(e) = virtsamäärä x (1- U-Na + U-K) P-Na

26 0,9 % -NaCl ensihoitona Jos U-Na < 30 mmol/l Huomioi diureetin vaikutus 24 t kuluessa mineralokortikoidien puute => suurentavat U-Na:n arvoa Natriumtaso nousee, jos U Na + U K < P-Na Vaste 0,9 % NaCl:lle U-Na,mmol/l vaste ei-vastetta Chung ym Am J Med 1987;83:905

27 Nesterajoitus q Tavoite toteutunut diureesi 500 ml q Ei samanaikaista suolan rajoitusta q Vaikutus tulee hitaasti q Ei auta, jos U-osmolaliteetti > 500 mosm/kg 24h virtsamäärä < 1500 ml (U-Na +U-K) > 1 P-Na H 2 O ef H 2 O+ solutes

28 Hyponatremian hoidon seuranta 1. Miten tahansa hyponatremiaan hoidetaan, vesidiureesin käynnistyminen merkitsee aina plasman natriumpitoisuuden nopeaa nousua 2. Plasman natriumpitoisuuden liian nopeata nousua tulee jarruttaa korvaamalla vesidiureesia hypotonisilla liuoksilla 3. Ohjeista ja VALVO ohjeiden noudattamista 12 / 24 h 18 / 48 h Verbalis JG

29 Hyponatremian hoidon vaikeus Ewout J Hoorn, Erasmus Medical Center 2011

30 hyponatremian hoidon tavoite: hallittu akvareesi Kiitos!