Mitä uudet intensiivihoitotutkimukset kertovat meille hyperglykemian hoidosta Leena Moilanen, dosentti Sisätautien ja endokrinologian erikoislääkäri Sisätautien klinikka KYS Valtakunnallinen diabetespäivä 12.11.2009
Sidonnaisuudet edeltävältä kahdelta vuodelta Olen Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin palveluksessa KYS:n sisätautien klinikassa ja toimin apulaisylilääkärinä Olen toistuvasti toiminut eri lääkeyritysten sponsoroimissa koulutustilaisuuksissa esiintyjänä ja saanut siitä palkkion Olen osallistunut vuosina 2008 ja 2009 EASD:n kokoukseen NovoNordiskin vieraana En ole saanut lääkeyrityksiltä tai niiden hallinnoimilta rahastoilta tutkimusapurahoja En ole osallistunut lääkeyritysten hallintoelinten toimintaan enkä omista lääkeyritysten osakkeita
Tyypin 1 diabetes Esityksen sisältö DCCT-tutkimus (RCT) EDIC-tutkimus DCCT:n kohortin seurantatutkimus Tyypin 2 diabetes UKPDS-tutkimus (RCT + seurantatutkimus) ACCORD-tutkimus (RCT) ADVANCE-tutkimus (RCT) VA Diabetes Trial (RCT) Johtopäätökset
Tyypin 1 diabetes
DCCT-tutkimus 1.441 tyypin 1 diabeetikkoa iältään 13 39 vuotta (keskiarvo 27 v) satunnaistettiin vuosina 1983-1989 intensiivisen hoidon tai tavanomaisen hoidon ryhmään Tavanomainen hoito 1-2 insuliinipistosta päivässä Virtsan tai verensokerin omaseuranta päivittäin Tavoitteena oli, ettei hyperglykemiasta ollut oireita eikä hypoglykemioita esiintynyt usein eikä vakavia hypoglykemioita ollut Varsinaista HbA1c-tavoitetta ei ollut Intensiivinen hoito Monipistosinsuliinihoito (vähintään 3 pistosta päivässä) tai insuliinipumppuhoito Tavoitteena oli niin lähelle normaalia oleva HBA1c-taso, kuin voitiin saavuttaa turvallisesti Insuliiniannos säädettiin verensokerin omaseurannan (> 4 mittausta/pv), ateriakoon ja liikunnan mukaan
DCCT-tutkimus Poissulkukriteerit Hypertensio (>140/90 mmhg) Oireinen sepelvaltimotauti Merkittävät EKG-muutokset Merkittävä hyperkolesterolemia Diabeteksen kesto keskimäärin 5 vuotta (SD 4) Satunnaistettu tutkimus loppui 1993 Keskimääräinen kesto 6,5 vuotta
EDIC-tutkimus DCCT-tutkimuksen loppuessa diabeetikoiden hoito jatkui heidän omien lääkäreiden toimesta Tavanomaisen hoidon ryhmään kuuluneille diabeetikoille tarjottiin mahdollisuus intensiivisen hoidon opetukseen Kaikkia diabeetikkoja neuvottiin toteuttamaan intensiivistä hoitoa 1994 DCCT-tutkimuksen diabeetikoista 96% halusi osallistua EDICseurantatutkimukseen EDIC-tutkimus kesti 1994-2005 Käynti kerran vuodessa diabeteksen komplikaatioiden kartoittamiseksi
Keskimääräinen HbA1c - DCCT/EDIC tutkimus T1DM intensiivinen hoito 10,0 8,0 7,1% 9,1% HbA1c (%) 6,0 4,0 2,0 Intensiivinen hoito Tavanomainen hoito 0,0 DCCT alku DCCT loppu EDIC vuosi 12 Arch Intern Med 2009;169:1307-1316
DCCT Mikrovaskulaaristen komplikaatioiden väheneminen intensiivisellä hoidolla Komplikaatio Riskin vähentyminen Retinopatia 63% Nefropatia 54% Neuropatia 60% N Engl J Med 1993;329:977-986
HbA1C ja mikrovaskulaaristen liitännäissairauksien riski: DCCT-tutkimus 20 Suhteellinen riski 15 13 11 9 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 HbA1C (%) Retinopatia Nefropatia Neuropatia Mikroalbuminuria DCCT, Diabetes Control and Complications Trial. 1. Adapted from Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254. 254. 2. DCCT. N Engl J Med. 1993;329:977-986. 986. 3. DCCT. Diabetes.. 1995;44:968-983. 983.
Keskimääräinen HbA1c - DCCT/EDIC tutkimus T1DM intensiivinen hoito 10,0 8,0 7,1% 9,1% HbA1c (%) 6,0 4,0 2,0 Intensiivinen hoito Tavanomainen hoito 0,0 DCCT alku DCCT loppu EDIC vuosi 12 Arch Intern Med 2009;169:1307-1316
Diabeteksen liitännäissairauksien kumulatiivinen ilmaantuvuus 30 vuoden kuluessa DCCT/EDICtutkimus (T1DM) 50 Kumulatiivinen ilmaantuvuus % 40 30 20 10 0 Silmä Munuainen Valtimo DCCT intensiivinen hoito (HbA1c 7%) DCCT tavanomainen hoito (HbA1c 9%) Arch Intern Med 2009;169:1307-1316.
Tyypin 2 diabetes
UK Prospective Diabetes Study 20-year Interventional Trial from 1977 to 1997 5,102 patients with newly-diagnosed type 2 diabetes recruited between 1977 and 1991 Median follow-up 10.0 years, range 6 to 20 years Results presented at the 1998 EASD Barcelona meeting 10-year Post-Trial Monitoring from 1997 to 2007 Annual follow-up of the survivor cohort Clinic-based for first five years Questionnaire-based for last five years Median overall follow-up 17.0 years, range 16 to 30 years UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
Glucose Interventional Trial Dietary Run-in 744 Diet failure FPG >15 mmol/l Randomisation 1977-1991 2,729 Intensive with sulfonylurea/insulin Trial end 1997 Intensive P 5,102 Newly-diagnosed type 2 diabetes 4209 1,138 (411 overweight) Conventional with diet Conventional P 149 Diet satisfactory FPG <6 mmol/l 342 (all overweight) Intensive with metformin Intensive Mean age 54 years (IQR 48 60) UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
Post-Trial Monitoring: Patients 1997 # in survivor cohort 2002 2007 # with final year data 2,118 Sulfonylurea/Insulin Clinic Questionnaire 1,010 Sulfonylurea/Insulin P 880 Conventional Clinic Questionnaire 379 Conventional P 279 Metformin Clinic Questionnaire 136 Metformin Mean age 62±8 years Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146) UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
Post-Trial Changes in HbA 1c UKPDS results presented Mean (95%CI) UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
Microvascular Disease Hazard Ratio (photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
Myocardial Infarction Hazard Ratio (fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
All-cause Mortality Hazard Ratio Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
Legacy Effect of Earlier Glucose Control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint 1997 2007 Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040 Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001 Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014 All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank UKPDS 80 N Engl J Med 2008;359:1577-1589
ACCORD, ADVANCE ja VA Diabetes tutkimuksien tutkimushenkilöt ACCORD (v. 2008) ADVANCE (v. 2008) VADT (v. 2009) N 10.251 11.140 1.791 Ikä (vuosia) 62 66 60 Diabeteksen kesto (vuosia) 10 8 11,5 % miehiä/naisia 39/61 42/58 97/3 Valtimotauti (%) 35 32 40 BMI kg/m 2 32 28 31 HbA1c (%) 8,1 7,2 9,4 Insuliinihoito (%) 35 1,5 52 Skyler et al. JACC 2009;53:298-304
ACCORD, ADVANCE ja VADT tutkimusten protokolla ACCORD ADVANCE VADT HbA1c-tavoite (%) Intensiivinen vs. tavanomainen hoito <6,0 vs. 7,0-7,9 <6,5 vs. paikalliset ohjeet <6,0 vs. etukäteen suunniteltu ero 1,5 Hyperglykemian hoito (I vs. T) Useita lääkkeitä molemmissa hoitoryhmissä Gliclizidi + lukuisia lääkkeitä vs. lukuisia lääkkeitä ilman gliclizidia Useita lääkkeitä molemmissa hoitoryhmissä Muiden SVT riskitekijöiden hoito Sisälsi verenpaine ja lipidi tutkimukset Sisälsi verenpainetutkimuksen Ohje intensiivisestä riskitekijöiden hoidosta molemmissa ryhmissä Skyler et al. JACC 2009;53:298-304
ACCORD, ADVANCE ja VADT tutkimukset lääkitys lopussa ACCORD ADVANCE VADT Seuranta-aika (vuosia) 3,5 (lopetettiin ennenaikaisesti) 5 5,6 Insuliinihoito (%) (I vs. T) Insuliiniherkistäjä (%) (I vs. T) Statiini (%) (I vs. T) ASA (%) (I vs. T) 77 vs. 55 40 vs. 24 89 vs. 74 91 vs. 58 17 vs. 11 53 vs. 42 88 vs. 88 46 vs. 48 85 vs.83 76 vs. 76 57 vs. 55 88 vs. 86 Skyler et al. JACC 2009;53:298-304
ACCORD, ADVANCE ja VADT tutkimukset - riskitekijät ACCORD ADVANCE VADT Saavutettu 6,4 vs. 7,5 6,3 vs. 7,0 6,9 vs. 8,5 HbA1c (%) (I vs. T) (lähtötaso 8,1) (lähtötaso 7,2) (lähtötaso 9,4) Painon muutos (kg) I vs.t +3,5 vs.+0,4-0,1 vs. -1,0 +7,8 vs. + 3,4 Tupakointi (%) 10 8 8 Verenpaine (mmhg) I-ryhmä 126/67 136/74 127/68 T-ryhmä 127/68 138/74 125/69 Vakavat hypoglykemiat (%) I vs. T 16,2 vs. 5,1 2,7 vs. 1,5 21,2 vs.9,9 Skyler et al. JACC 2009;53:298-304
ACCORD, ADVANCE JA VADT tutkimuksien päätetapahtumat ACCORD ADVANCE VADT Ensisijainen päätetapahtuma Ei-fataali MI, eifataali aivohalvaus, SVT kuolema Mikrovaskulaari + makrovaskulaari Ei-fataali MI, eifataali aivohalvaus, SVT kuolema, CABG, srl-hoito vajaatoiminnan takia Ensisijaisen päätetapahtuman HR (95% CI) 0,90 (0,78-1,04) 0,9 (0,82-0,98) Makrovaskulaari: 0,94 (0,84-1,06) 0,88 (0,74-1,05) Kuoleman HR (95% CI) 1,22 (1,01-1,46) 0,93 (0,83-1,06) 1,07 (0,81-1,42) Skyler et al. JACC 2009;53:298-304
ACCORD, ADVANCE JA VADT tutkimukset - yhteenveto Tutkimushenkilöt olivat sairastaneet tyypin 2 diabetesta noin 10 vuotta Merkittävällä osalla henkilöistä oli aiemmin todettu valtimotauti HbA1c-tavoite oli tiukka SVT riskitekijät oli hoidettu erittäin tehokkaasti Yhdessäkään tutkimuksessa intensiivinen hyperglykemian hoito ei vähentänyt makrovaskulaaripäätetapahtumia ACCORD-tutkimuksessa intensiivinen hyperglykemian hoito lisäsi kokonaiskuolleisuutta 22%
Miksi intensiivinen hyperglykemian hoito lisäsi kuolleisuutta ACCORDtutkimuksessa? Liian nopea HbA1c-tason lasku? Liian tiukka HbA1c-tavoite? Hypoglykemiat ja niiden aiheuttamat SVT kuolemat? Painon nousu? Lääkkeiden yhdysvaikutukset? Who knows?
Johtopäätökset 1 1) Hyperglykemian intensiivinen hoito on tehokkaampi vähentämään mikrovaskulaaristen kuin makrovaskulaaristen liitännäissairauksien riskiä sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksessa. 2) Hyperglykemian intensiivisen hoidon myönteinen vaikutus SVT tapahtumiin tulee vasta useiden vuosien viiveellä sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksessa. 3) Hyperglykemian intensiivinen hoito on tärkeää sekä mikrovaskulaaristen että makrovaskulaaristen liitännäissairauksien ehkäisemiseksi henkilöillä, joiden diabetes ei ole vielä kestänyt pitkään (alle 10 vuotta?). 4) Diabeteksen ensimmäisten vuosien hyvällä hoitotasapainolla on pitkäkestoisia myönteisiä vaikutuksia liitännäissairauksien riskiin ns. metabolinen muisti.
Johtopäätökset 2 5) Jos tyypin 2 diabetes on kestänyt pitkään (yli 10 vuotta?) ja etenkin, jos potilaalla on valtimotauti, tulee HbA1c-tavoite asettaa yksilöllisesti ja välttää hypoglykemioita. 6) Pitkään kestäneessä diabeteksessa SVT riskitekijöiden laajaalainen ja intensiivinen hoito on keskeistä SVT tapahtumien riskin pienentämiseksi.