Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito Tavoitteet Tällä suosituksellä pyritään luomaan yhtenäinen käytäntö helikobakteeri-infektion diagnostiikalle ja hoidolle, edistämään helikobakteerin aiheuttaman ulkustaudin hoitoa sekä vähentämään helikobakteeri-infektioon liittyvien mahalaukun pahanlaatuisten muutoksien vaaraa ja ylävatsavaivoja. Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu sovellettavaksi sekä lapsi- että aikuispotilaisiin, ja sitä voidaan käyttää sekä avoterveydenhuollossa että sairaaloissa. Helikobakteeri-infektion kulku ja epidemiologia Helicobacter pylori aiheuttaa kroonisen gastriitin, jonka tunnusomaisena piirteenä on aktiivinen neutrofiilivaltainen mahan limakalvon tulehdus [1], joka voi pysyä vuosia samankaltaisena tai edetä ja johtaa atrofiseen gastriittiin [2,3]. Yleensä tulehdus on oireeton, mutta noin %:lla potilaista se johtaa vuosien kuluessa maha- tai pohjukaissuolihaavan kehittymiseen [4] ja lisää mahasyövän riskiä 2 6-kertaiseksi [5]. On epäilty, että H. pylori -infektio voi aiheuttaa ylävatsavaivoja myös potilaille, joilla ei ole ulkustautia (non-ulcer dyspepsia). Syyyhteyttä ei kuitenkaan ole voitu selvästi osoittaa [6]. Helicobacter heilmannii on toinen ihmisen mahassa gastriittia aiheuttava bakteeri [7]. Se on huomattavasti harvinaisempi kuin H. pylori (noin 1 %:lla gastriittipotilaista). Se voidaan tunnistaa histologisista näytteistä, ja hoito näyttää noudattelevan H. pylori -infektion hoitoa [8]. Ilmaantuvuus ja vallitsevuus. Helikobakteeri-infektio saadaan yleensä lapsuusiässä, mikä näkyy suurina ilmaantuvuuslukuina erityisesti pikkulapsilla [10,11,83,84](B). Suomessa lasten helikobakteeri-infektion esiintyvyys on noin 6 10 % [9,10] ja kaksi kolmasosaa infektioista saadaan ennen seitsemän vuoden ikää [10]. Kehittyneissä maissa lasten H. pylori -infektio on harvinainen verrattuna maihin, joiden sosioekonominen tila on huono [9,85-92](B). Länsimaissa näiden infektioiden esiintyvyys vähenee koko ajan riippumatta siitä, hoidetaanko ne vai ei. Tämä johtuu ns. kohortti-ilmiöstä eli siitä, että lapsuusiällä infektoituminen vähenee [93](B). Suomessa kokonaisesiintyvyys vuosina syntyneillä on % ja syntyneillä % [11]. Tarttuminen. Kehittyneissä maissa tartuntatie lienee oro-oraalinen. Lapset saavat tartunnan ilmeisimmin vanhemmiltaan tai isovanhemmiltaan [94-96](C). Helikobakteerin spontaani eliminaatio on harvinaista, noin %/v [97,98](B). Hoidon jälkeinen reinfektioriski saattaa vaihdella eri alueilla ja on tavallisesti noin 1 %/v [12]. Ehkäisy. Kohortti-ilmiöstä tehdyt havainnot viittaavat siihen, että sosioekonomisten olosuhteiden parantuessa infektioiden määrä vähenee [11]. Lapsuusiän elinolosuhteet vaikuttavat in- 548 Duodecim 2000; 116:

2 fektion esiintyvyyteen aikuisiässä [99,100](B). Rintaruokinta ja sen mukana saatavat äidin vasta-aineet saattavat suojata varhaiselta tartunnalta [100,101](D). Helikobakteeri-infektion ehkäisemiseksi on kehitteillä myös rokote [13], jonka käyttö saattaisi tulla kysymykseen suuren infektioprevalenssin maissa. Diagnostiikka Taulukossa 1 on esitetty yleisimmin käytössä olevien helikobakteeri-infektion toteamismenetelmien herkkyys, tarkkuus ja hinta. Aikaisemmin hoitamattomille potilaille ennen endoskopiaa suositeltavia testejä ovat IgG-vasta-aineiden määritys ja 13 C-ureahengitystesti [ ](A). Ulosteen antigeenimääritys on käypä vaihtoehto [106,217](B). Kokoveren kvalitatiivisen serologian herkkyys ja tarkkuus eivät ole aina riittävät [ ](B). Endoskopian yhteydessä histologinen tutkimus ja ureaasitesti ovat parhaat menetelmät [ ](A). Häätöhoidon tuloksen arviointiin parhaiten soveltuvia testejä ovat vähintään neljän viikon kuluttua hoidon päätymisestä tehtävä histologinen tutkimus, 13 C-ureahengitystesti ja mahdollisesti ulosteen antigeenimääritys [106,111](B). Häätöhoidon tuloksen arviointiin voidaan käyttää myös kvantitatiivista serologiaa, kun käytettävissä on ennen hoitoa ja kuusi kuukautta hoidon päättymisen jälkeen otetut näytteet [112,113](B). Gastroskopian yhteydessä otettavat näytteet. Helikobakteeriviljely on spesifinen testi, jonka etuna on mahdollisuus määrittää bakteerin herkkyys antibiooteille. Helicobacter pylori kasvaa hitaasti. Sitä viljellään mikroaerobisissa olosuhteissa 7 12 vuorokautta. Bakteeri pitää lähettää laboratorioon kylmässä. Herkkyyttä huonontaa mm. näytteen ottoa edeltävä antibioottilääkitys tai haponeritystä vähentävä hoito. Viljelyä ei tarvita tavallisessa diagnostiikassa (D). Yksittäisellä potilaalla viljelyn aiheena on antibioottiherkkyyden määritys kaksi kertaa epäonnistuneen häätöhoidon jälkeen (ks. metronidatsoliresistenssi [ ](B), klaritromysiiniresistenssi [117,118](C). Helikobakteeriviljelyn avulla voidaan lisäksi selvittää otantatutkimuksin alueellista bakteeriresistenssitilannetta. Helikobakteerin histologinen osoitus on luotettava. Helikobakteerien määrä vaihtelee, ja joskus niitä esiintyy vain paikoittain. Histologisen tutkimuksen osuvuus riippuu patologin kokemuksesta [119,120](B). Suositeltava biopsioiden määrä on kaksi antrumista (etu- ja takaseinästä 2 cm:n etäisyydeltä pyloruksesta) sekä kaksi korpuksesta. Väärän negatiivisen tuloksen syynä voi olla edeltävä antibiootti- tai haponestohoito. Helikobakteerin aiheuttaman kroonisen aktiivisen gastriitin puuttuminen sulkee pois helikobakteeri-infektion [102](A). Histologisen tutkimuksen etuna on samanaikaisesti saatava arvio gastriitista (Sydneyn luokittelu) [14]. Ureaasitesti perustuu helikobakteerin suureen ureaasiaktiivisuuteen, joka hajottaa ureaa ammoniumhydroksidiksi ja bikarbonaatiksi. Ammoniumhydroksidi suurentaa liuoksen ph-arvoa, mikä voidaan osoittaa indikaattorilla. Ureaasitestin tulos muuttuu usein positiiviseksi jo muutamassa minuutissa. Mikäli bakteereja on vähän, värimuutos voi kestää useita tunteja. Tulos luetaan lopullisesti 24 tunnin kuluttua. Ureaasipikatestien herkkyyttä ja tarkkuutta voi- Taulukko 1. Helikobakteeri-infektion diagnostiset testit. Testi Herkkyys, % Tarkkuus, % Hinta, mk Huomioitavaa Histologia gastroskopia gastriitti, patologin taito Ureaasitesti gastroskopia helppo, nopea Viljely gastroskopia kuljetusongelmat 14 C-hengitystesti radioaktiivinen materiaali 13 C-hengitystesti näytteenottokulut voidaan lähettää Ulostetesti (HpSA) helppo, ei vielä hoidon seurantaan Vasta-aineet, kvantitatiivinen muuttuu hitaasti hoidon jälkeen kvalitatiivinen ei suositella HpSA = helikobakteerispesifinen antigeeni Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito 549

3 daan parantaa ottamalla näyte sekä antrumista että korpuksesta tai ottamalla kaksi biopsianäytettä, ja testin nopeutta voidaan lisätä inkuboimalla näyte 37 C:ssa [ ](A). Helicobacter heilmanni voi antaa myös positiivisen tuloksen. Väärän negatiivisen tuloksen syynä saattaa olla edeltänyt antibiootti- tai haponestohoito. 13 C- ja 14 C-ureahengitystestit ovat luotettavia ja yksinkertaisia helikobakteeritestejä. Periaate on molemmissa sama. Jos H. pylorin ureaasia on mahassa, isotoopilla merkitty urea hydrolysoituu ja vapautunutta hiilidioksidia ilmaantuu uloshengitysilmaan. Koska tässä testissä urea jakautuu mahalaukussa koko limakalvolle, infektion alueittaisuus ei ole samalla tavoin virhelähde kuin biopsiaan perustuvissa menetelmissä. Väärä negatiivinen tulos voi johtua aterioinnista tai mahan nopeasta tyhjenemisestä esimerkiksi mahaleikkauksen vuoksi tai edeltävästä antibiootti- tai haponestolääkityksestä. 13 C on luonnon isotooppi, joka ei ole radioaktiivinen. Koska testi on yksinkertainen potilaalle ja sen herkkyys ja tarkkuus ovat yli 95 %, siitä on tullut helikobakteeridiagnostiikan kultainen standardi. 14 C-ureahengitystestissä käytetään radioaktiivista isotooppia. Testin kokonaissädeannos on kuitenkin selvästi pienempi kuin thoraxkuvauksen. 14 C-ureahengitystesti voidaan helposti tehdä sairaalassa, jossa on isotooppilaboratorio. Hengitystestit soveltuvat parhaiten helikobakteerihoidon tuloksen varmistamiseen, ja ne suositellaan tehtäväksi aikaisintaan neljän viikon kuluttua antibioottihoidon loppumisesta [125,126](B) Missä? Milloin? Mikä testi? Helikobakteeridiagnostiikkaa eri yhteyksissä on esitetty taulukossa 2. Helikobakteeridiagnostiikasta suurin osa tehdään perusterveydenhuollossa, ja siellä tulee olla valmius diagnostisiin tutkimuksiin (D). Jos potilaan oireet ovat aihe gastroskopiaan helikobakteeridiagnostiikka on selväpiirteistä. Hoitotulos kontrolloidaan endoskopiabiopsialla vain, jos muutenkin tarvitaan gastroskopiaa, kuten mahahaavan paranemisen varmistamiseksi, muuten käytetään hengitystestiä tai kvantitatiivista serologiaa. Duodenaaliulkuspotilailla oireiden pysyminen poissa puoli vuotta ennustaa hyvää häätötulosta [127](C). Lapset. Oireisilla lapsilla helikobakteeri-infektion primaaridiagnoosin tulee perustua endoskopiaan ja siinä otettuihin biopsianäytteisiin [128,129](D). Infektiota ei ole syytä etsiä oireettomilta lapsilta. Endoskopiassa antrumalueen nodulaarisuus on tyypillinen löydös [ ](C). Ainakin länsimaissa lasten helikobakteeri-infektioon liittyy yleensä krooninen gastriitti; peptinen ulkustauti on harvinainen. Pohjukaissuolihaavaa sairastavilla lapsilla on kuitenkin lähes aina helikobakteeri-infektio [133](B). Serologisia testejä (ELISA, immunoblot) voidaan käyttää lapsilla infektion seulonnassa [134, 135](B), mutta ns. pikatestit eivät ole lapsilla luotettavia [136](B). Pienillä lapsilla serologinen vaste voi olla heikko tai puuttua kokonaan [137,138](B). Noninvasiivisena ja lapsille helppona tutkimuksena syljen IgG-vasta-aineiden määritystä voitaneen myös käyttää H. pylori -infektion seulonnassa [139](C). Ulosteesta tehtävän helikobakteerin antigeeninosoitustestin (HpSA) käyttökelpoisuus lapsilla on vielä epäselvä. Myös helikobakteerin seulontaan pätee: älä testaa, jos et aio hoitaa. 13 C-ureahengitystesti on luotettava diagnostinen tutkimus myös lapsilla, ja se soveltuu myös pikkulapsille, hoitovasteen seurantaan [ ](B) ja epidemiologisiin tutkimuksiin [143,144](C). Tutkimusprotokollat eroavat toisistaan isotooppimäärän, paaston keston, testiaterian, hengitysilman keräämis- Taulukko 2. Helikobakteeridiagnostiikka. Seulonta 13 C-ureahengitystesti Kvantitatiivinen serologia Ulostetesti Gastroskopian yhteydessä Kaksi biopsianäytettä antrumista ja kaksi korpuksesta histologiseen tutkimukseen Mikäli todetaan ulkus ja muu selvä helikobakteerihoidon aihe, otetaan 1 2 biopsianäytettä (antrum ja korpus) ureaasitestiin, jotta hoito voidaan aloittaa heti Jos potilas on saanut jo kaksi tai useampia häätöhoitoja otetaan myös viljelynäyte Viljelynäyte on aiheellista ottaa kaikilta potilailta, kun halutaan tietää antibioottiresistenssitilanne Seuranta Hoidon seurantaan sopii 13 C-ureahengitystesti (neljä viikkoa hoidon päättymisestä). 550

4 ajankohdan ja»cut-off»-tason suhteen [ ](B). Alle kaksivuotiailla lisätutkimukset ovat tarpeen testin luotettavuuden arvioinnissa. Hoidon aiheet Aikuiset. Helikobakteeri-infektion hoidon aiheista on julkaistu useita kansallisia ja kansainvälisiä suosituksia ja konsensuslausumia [15-23]. Tunnetuin ja tavallisimmin referoitu lienee eurooppalainen hoitosuositus [18]. Helikobakteeri-infektion hoidon tavallisin, eri suosituksissa selvästi hyväksytyin ja tutkimuksin parhaiten perusteltu aihe on ulkustauti. Muiden indikaatioiden osalta tutkimusnäyttö on vähäisempi ja osin ristiriitainen. Taulukossa 3 on esitetty häätöhoidon aiheita, tutkimusnäyttö ja perustelut. Gastriitti ja peptinen haavatauti. Helikobakteeripositiivinen gastriitti liittyy pohjukaissuolihaavaan eri tutkimusten mukaan keskimäärin 94 %:ssa ja mahahaavaan 84 %:ssa tapauksista [24], Helikobakteerin häädön on osoitettu parantavan ja estävän sekä pohjukaisuolihaavan [ ](A) että mahahaavan [25, ](A) uusiutumisen ja vaikuttavan niiden luonnolliseen kulkuun [25]. Pelkkä antibioottihoitokin parantaa pohjukaissuolihaavan [155](B). Tuore tai aiemmin todettu helikobakteeripositiivinen maha- tai pohjukaissuolihaava on oireista riippumatta aina selkeä aihe häätöhoitoon [ ](A) kuten myös vuotava maha- tai pohjukaissuolihaava. Hoidon on osoitettu vähentävän myös vuodon jälkeen ulkusten uusiutumista ja uusintavuotoja [26,154, ](A). Häätö on tehokkaampi kuin ylläpitohoitona käytettävä suolahapon erityksen estolääkitys [26,27]. Potilaat, joille on ulkustaudin takia tehty antrektomia tai vagotomia ja joilla edelleen on todettavissa helikobakteeri-infektio, on aiheellista hoitaa, vaikka näyttö hyödystä on edelleen niukka ja ristiriitainen [ ](D). Mahalaukun limakalvon paikallinen lymfooma (»mucosa associated lymphoid tissue», MALT-lymfooma). Helikobakteeri-infektiota pidetään keskeisenä tekijänä mahalaukun MALTlymfooman synnyssä. Varhaisvaiheen MALTlymfooma (aste T1) voidaan saada täydelliseen pitkäaikaiseen remissioon helikobakteerin hää- Taulukko 3. Helicobacter pylorin häädön aiheet ja tutkimusnäyttö. Tila Näytön aste Perustelut häätöhoidolle Pohjukaissuoli- tai mahahaava A H. pylorin häätö parantaa helikobakteeripositiivisen peptisen haavataudin (aktiivinen/inaktiivinen) ja vaikuttaa luonnolliseen kulkuun estäen sen uusiutumisen Vuotanut ulkus A Häätöhoito vähentää merkittävästi sekä ulkusten uusiutumista että uusintavuotojen vuotojen määrää Ulkusleikkauksen jälkitilat D Residiiviulkusten estämiseksi häätöhoitoa suositellaan potilaille, joille on tehty antrektomia tai vagotomia Paikallisen mahalaukkusyövän tai C Uusien dysplasiamuutosten riski vähenee sen esiasteen leikkauksen jälkitila Mahalaukun limakalvon paikallinen A Lymfooma saattaa parantua täysin häätöhoidon jälkeen lymfooma Gastriitti, johon liittyy dysplasioita C Muutokset saattavat hävitä hoidon myötä Mahalaukkusyöpä lähisukulaisilla D Helikobakteeri on 1. luokan karsinogeeni. Mahalaukkusyövän riski on ensimmäisen asteen sukulaisilla kertainen Dyspepsian primaarihoito B Uudesta dyspepsiaoireesta kärsivillä < vuotiailla potilailla vähentää endoskopiatarvetta % Toiminnallinen dyspepsia C Näyttö ristiriitainen. Oireiden perusteella noin 10 % hyötyy hoidosta Tulehduskipulääkkeitten käyttö B Riskiryhmissä helikobakteerin häätö ennen tulehduskipulääkityksen aloittamista vähentää ulkusriskiä Maha-suolikanavan ulkopuoliset D Tutkimusnäyttö vielä puutteellinen useimpien yhteyksien suhteen sairaudet Oireettomat helikobakteeri- D Ei aihetta seulontaan tai hoitoon käytettävissä olevan tutkimusnäytön positiiviset perusteella Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito 551

5 döllä [B166,167,168](B). Hoito tulee kuitenkin keskittää erikoissairaanhoitoon, ja hoitoratkaisut edellyttävät aina kunnollista levinneisyysluokittelua (D). Hyperplastiset polyypit, dysplasiat ja mahalaukun syöpä. Hyperplastisten polyyppien ja mahalaukun jättipoimujen on osoitettu häviävän helikobakteerin häädön jälkeen [28-35, ](B). Seroepidemiologisten tutkimusten perusteella helikobakteerin on todettu olevan mahalaukun syöpää potevilla selvästi yleisempi kuin verrokeilla [28]. Eläinkokeissa helikobakteerin on osoitettu aiheuttavan mahalaukun adenokarsinoomaa [29]. International Agency of Cancer Research (IACR) onkin luokitellut helikobakteerin ensimmäisen ryhmän karsinogeeniksi [30]. Gastriitti, johon liittyy dysplasiamuutoksia, on aihe häätöhoitoon, ja muutokset saattavat normaalistua hoidon myötä [31,32]. Vaikeiden dysplasiamuutosten tai paikallisen mahalaukkusyövän (carcinoma in situ) takia tehdyn osittaisen mahalaukkuresektion jälkeen häätöhoito on perusteltu [31]. Ensimmäisen asteen sukulaisilla on kertainen mahalaukkusyövän riski [33-35], joten on perusteltua hoitaa helikobakteeri-infektio oireettomaltakin henkilöltä, jos hänen lähisuvussaan on todettu mahalaukkusyöpää. Dyspepsian primaarihoito. Havainnot helikobakteerin esiintyvyydessä dyspepsiapotilailla ja verrokeilla ovat ristiriitaisia: helikobakteerin esiintyvyys dyspepsiapotilailla on ollut runsaampaa [36] tai vähäisempää kuin verrokeilla [37,38], ja osassa tutkimuksista ei ole todettu eroa [6]. Helikobakteeripositiivisten ja -negatiivisten dyspepsiapotilaiden oireet eivät poikkea merkitsevästi toisistaan [39]. Tutkimukset häätöhoidon vaikutuksesta dyspepsiapotilaiden oireisiin ovat samoin antaneet ristiriitaisia tuloksia [42-44,189]. Helikobakteeri-infektion on arvioitu väestötasolla aiheuttavan korkeintaan 5 10 % dyspepsiaoireista [40]. Helikobakteerin seulonta alle 45-vuotiailta uusista dyspepsiaoireista kärsiviltä ja helikobakteerin häätö dyspepsian primaarihoitona positiivisissa tapauksissa on useiden tutkimusten perusteella osoittautunut endoskopiakapasiteettia ja kustannuksia säästäväksi [ ](B). Toiminnallinen dyspepsia. Perusterveydenhuollon lääkärin vastaanotolle dyspepsian takia hankkiutuneista noin 60 %:lla ei todeta elimellistä syytä vatsavaivoille [41]. Helikobakteerin häädön vaikutusta toiminnallisen dyspepsian oireisiin on tutkimuksissa verrattu protonipumpun salpaajaan [42-44,189] ja lumelääkkeeseen [42-44,189] ristiriitaisin tuloksin. Erilaiset oirepisteytykset ja refluksipotilaiden mukanaolo [42] saattavat vaikuttaa tulosten tulkintaan. Näyttö helikobakteerin häädön merkityksestä toiminnallisen dyspepsian oireiden kontrolloimisessa on kiistanalainen ja puutteellinen [42-44,189](A). On kuitenkin syytä huomata, että 3 43 %:lla potilaista, joiden vatsavaivat on luokiteltu helikobakteeripositiiviseksi toiminnalliseksi dyspepsiaksi, on eri tutkimusten mukaan todettu vuoden seurannassa peptinen haavatauti [42-46]. Helikobakteeri ja tulehduskipulääkkeet. Helikobakteerin häädön on todettu vähentävän ulkusten esiintyvyyttä merkitsevästi iäkkäillä potilailla, joilla ei ole aiempaa haava-anamneesia tai merkkejä ulkustaudista endoskopiassa [47, 48,190,191](B). Kuitenkin tutkimuksessa, jossa selvitettiin helikobakteerin häädön vaikutusta todetun peptisen haavan parantumiseen ja uusiutumiseen, ei häätöhoidosta todettu olevan hyötyä [47]. Helikobakteeri-infektion on osoitettu lisäävän vuotoriskiä aiemmin vuodosta kärsineillä tulehduskipulääkkeen käyttäjillä noin kaksinkertaiseksi [48]. Tutkimustulokset helikobakteeri-infektion merkityksestä tulehduskipulääkeulkuksen hoidossa ja estämisessä ovat osin ristiriitaisia. Oireettomilla tulehduskipulääkkeitten käyttäjillä, joilla ei ole ulkusanamneesia, ei ole aihetta helikobakteerin seulontaan (D). Helikobakteeripositiivisen ulkustaudin yhteydessä häätö on perusteltu riippumatta siitä, käyttääkö potilas tulehduskipulääkkeitä vai ei (D). Refluksitauti ja helikobakteeri. Helikobakteerin esiintyvyyttä refluksitautipotilailla on selvitetty monissa tutkimuksissa. Useimmissa ei ole todettu eroa potilaiden ja verrokkien välillä [18,49-54,192](C). Pohjukaissuolihaavatautipotilailla, jotka ovat saaneet helikobakteerihäätöhoidon, on todettu vastaaviin positiivisiksi jääneisiin potilaisiin verrattuna kehittyvän kaksi kertaa useammin erosiivinen esofagiitti vuoden 552

6 seurannassa [49]. Häätöhoidon jälkeen refluksioireiden on kuvattu lisääntyvän [50]. Hoitovasteen happopumpun salpaajille on todettu olevan parempi helikobakteeripositiivisilla potilailla negatiivisiin verrattuna [51,52]. Näyttö helikobakteerihäätöhoidon epäedullisesta vaikutuksesta refluksitautiin on niukka eikä sitä voida pitää perusteena pidättäytyä häätöhoidosta, jos siihen on muutoin indikaatiot (D). Helikobakteeripositiivisilla refluksiesofagiittipotilailla, jotka saavat estolääkityksenä happopumpun salpaajaa, on todettu viitteitä gastriitin etenemisen nopeutumisesta [53]. Kuitenkaan tuoreessa tutkimuksessa ei atrofisen gastriitin etenemisessä havaittu mitään eroja antirefluksikirurgiaan satunnaistettujen ja pitkäaikaista happopumpun salpaajaa saaneiden potilaiden välillä [54]. Mahan ja pohjukaissuolen ulkopuoliset tautitilat. Mahalaukun ja pohjukaissuolen sairauksien ohella lukuisia muita sairauksia on liitetty helikobakteeri-infektioon [193,194](C). Näyttö helikobakteerihoidon merkityksestä näiden suhteen on edelleen kiistanalainen eikä helikobakteerin seulontaa tai hoitoa näillä perusteilla voida pitää aiheellisena. Oireeton helikobakteerin kantaja. Toistaiseksi perusteita oireettoman väestön seulomiseen ja hoitamiseen helikobakteeri-infektion vuoksi ei ole [18]. Hoidon aiheet lapsilla. Toistaiseksi ei ole riittävää näyttöä H. pylorin aiheuttaman gastriitin ja toistuvien mahakipujen välisestä yhteydestä lapsilla lukuun ottamatta ulkustautia potevia [ ](B). Myöskään tutkimukset gastriitin hoidosta eivät tue oireyhteyttä [130,133,199] (C). Vaikka helikobakteerin häätö ei välttämättä vaikuta maha-suolikanavan oireisiin, se johtaa paitsi duodenaaliulkustaudin myös gastriitin paranemiseen [130,132,200](B). Euroopan lastengastroenterologien konsensuksen mukaan helikobakteeri-infektio tulisi näin ollen hoitaa lapsilta, joilla se on todettu endoskopiatutkimuksessa [128,129](D). Hoito Helikobakteeri on in vitro herkkä useille antibiooteille. Kuitenkin käytäntö on osoittanut, että hoitoon tarvitaan yhden tai useamman antibiootin ja lisäksi mahahapon eritystä vähentävän lääkkeen tai vismutin yhdistelmä [55-58]. Antibiooteista ovat parhaiksi osoittautuneet amoksisilliini, tetrasykliini, metronidatsoli ja klaritromysiini. Haponerityksen vähentäjänä on käytetty happopumpun salpaajia ja H 2 -salpaajia. Ranitidiinivismuttisitraatissa yhdistyvät ranitidiinin haponeritystä vähentävä vaikutus ja vismutin antibakteerinen teho [59]. Aikuisten helikobakteeri-infektion hoitovaihtoehtoja. Helikobakteerin-infektion häätöhoidon tulee parantaa yli 80 % niistä, jotka on tarkoitus hoitaa. Lisäksi hoidon tulee olla yksinkertainen ja sivuvaikutusten määrän vähäinen [17,18,20](D). Taulukossa 4 on esitetty käytettävissä olevia, tutkimuksissa teholtaan riittäväksi todettuja helikobakteerin häädön vaihtoehtoja. Viikon pituinen hoito yhdistelmällä happopumpun salpaaja + klaritromysiini + amoksisilliini tai metronidatsoli on tehokas [55,56](A). Eradikaatiotulos on yleensä yli 80 %. Sivuvaikutuksia esiintyy noin neljäsosalla ja hoidon keskeyttämistä vaativia sivuvaikutuksia noin 1 2 %:lla. Suurin osa tutkimuksista on tehty käyttäen omepratsolia happopumpun salpaajana. Käytettävissä olevien happopumpun salpaajien (omepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli ja rabepratsoli) tehossa ei ole merkitseviä eroja [66-68,72,202](B). Taulukossa 4 esitetyt lääkeannokset ovat tutkimuksissa tavallisimmin käytettyjä; vertailevia tutkimuksia annoksissa on tehty vähän. Happopumpun salpaajan ja amoksisilliinin yhdistelmässä tarvittava klaritromysiiniannos on 500 mg x 2/vrk. Happopumpun salpaajan ja metronidatsolin yhdistelmässä pienempi annos klaritromysiiniä (250 mg x 2/vrk) näyttää riittävältä [71](C). Happopumpun salpaajan, klaritromysiinin ja tetrasykliinin yhdistelmä saattaa myös olla tehokas [201](C). Viikon ajan käytettävä lääkeyhdistelmä ranitidiinivismuttisitraatti + klaritromysiini + amoksisilliini tai metronidatsoli on tehokas helikobakteeri-infektion häätöhoito [74,76,77](B). Merkittäviä sivuvaikutuksia esiintyy noin neljänneksellä, ja sivuvaikutusten vuoksi hoito joudutaan keskeyttämään noin 2 %:lla. Pienillä potilasmäärillä tehdyissä vertailututkimuksissa tu- Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito 553

7 los on ollut samanarvoinen kuin happopumpun salpaajaan perustuvassa kolmoishoidossa [74, 76,77](B). Yhdistelmä ranitidiinivismuttisitraatti + klaritromysiini + tetrasykliini saattaa myös olla tehokas [203](D). Viikon ajan käytettävä lääkeyhdistelmä ranitidiinivismuttisitraatti + metronidatsoli + tetrasykliini on tehokas helikobakteeri-infektion hoito [80,81](C). Tutkimuksissa potilasmäärät ovat kuitenkin olleet pieniä. Lääkeyhdistelmillä happopumpun salpaaja + yksi antibiootti (amoksisilliini tai klaritromysiini) [55](A), ranitidiinivismuttisitraatti + klaritromysiini [73,75,78,79](B) tai H 2 -salpaaja + kaksi antibioottia [56](B) helikobakteerin häätö onnistuu yleensä alle 80 %:lla, vaikka hoitoaika on kaksi viikkoa. Suurennettaessa omepratsolin annos 120 mg:aan ja amoksisilliinin annos yli 2 g:aan vuorokaudessa häätötulos paranee [55](B). Tavallisin hoitoaika yhdistelmillä happopumpun salpaaja tai ranitidiinivismuttisitraatti + kaksi antibioottia on yksi viikko, eikä ajan jatkaminen kahteen viikkoon yleensä paranna tulosta [55](B). Tutkimustulokset alle viikon hoidoista ovat vielä vähäisiä. Myös helikobakteerin aiheuttamaa aktiivista maha- tai pohjukaissuolihaavaa sairastavilla yhden viikon pituinen häätöhoito on yleensä riittävä [152,155](B). Mikäli potilas käyttää tulehduskipulääkkeitä tai hänellä on komplisoitunut ulkustauti, kannattaa hoitoa jatkaa happopumpun salpaajalla tai ranitidiinivismuttisitraatilla seurantaendoskopiaan saakka (D). Muiden kuin edellä mainittujen antibioottien käytöstä helikobakteeri-infektion hoidossa on niukasti tutkimuksia. Klaritromysiinin ohella makrolidiryhmän antibiootit atsitromysiini ja roksitromysiini näyttävät tehoavan H. pyloriin [55], mutta tästä on vielä vähän tutkimustuloksia. Hoidon tehoon vaikuttavia tekijöitä Antibioottiherkkyys. Helikobakteerin metronidatsoliresistenssi heikentää metronidatsolia sisältävän lääkityksen tehoa [ ](B). Jos helikobakteerin alueellinen metronidatsoliresistenssi on > 30 %, ei tätä lääkettä suositella otettavaksi antibioottiyhdistelmään [ ](B). Yhdistelmän muut lääkkeet (happopumpun salpaaja, ranitidiinivismuttisitraatti ja klaritromysiini) vähentävät metronidatsoliresistenssin merkitystä helikobakteeri-infektion hoidossa [69,79, 115,116](B). Jos helikobakteeri on klaritromysiiniresistentti, klaritromysiinihoidosta ei ole hyötyä [117, 118](C). Klaritromysiiniresistenssia on todettu yleensä alle 10 %:lla tutkimuksissa hoidetuista potilaista. Helikobakteerin amoksisilliiniresistenssi ja tetrasykliiniresistenssi ovat harvinaisia, mutta ne saattavat vaikuttaa hoitotulokseen [204,205](B). Primaariresistenssillä tarkoitetaan ennen hoitoa todettua ja sekundaariresistenssillä hoidon jälkeen ilmaantuvaa antibioottiresistenssiä. Helikobakteerin epäonnistuneen häätöyrityksen jälkeen metronidatsoliresistenssi ilmaantuu %:lle ja klaritromysiiniresis- Taulukko 4. Helikobakteerin häätöön käytettyjen lääkeyhdistelmien tehon näyttö. Hoitoaika yksi viikko. Hoito Näytön aste Viitteet Normaali annos 1 happopumpun salpaajaa + klaritromysiiniä 500 mg + A [55,56,66-72] amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk Normaali annos 1 happopumpun salpaajaa + klaritromysiiniä 250 mg + A [55,56,66,67,69-71] metronidatsolia 400 mg, kaikki x 2/vrk Ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg + klaritromysiiniä 500 mg + B [73-77] amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk Ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg + klaritromysiiniä 250 mg + B [73,74,78,79] metronidatsolia 400 mg, kaikki x 2/vrk Ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg x 2 + metronidatsolia C [75,80,81] 250 mg x mg x 3 + tetrasykliiniä 500 mg x 4/vrk 1 Omepratsolia 20 mg, lansopratsolia 30 mg, pantopratsolia 40 mg tai rabepratsolia 20 mg 554

8 tenssi noin 60 %:lle [60]. Metronidatsolin ja klaritromysiinin samanaikainen käyttö voi johtaa resistenssin kehittymiseen molemmille antibiooteille. Aikaisempien antibioottihoitojen vaikutus primaariresistenssin esiintymiseen on epäselvä, ja käytännössä primaari- ja sekundaariresistenssiä ei useinkaan voida erottaa toisistaan. Helikobakteerin antiboottiherkkyys vaihtelee eri alueilla [61]. Suomesta ei ole saatavilla edustavia lukuja, mutta vastikään esitettyjen tulosten mukaan Pohjoismaissa (mukana myös Helsingin seutu) metronidatsoliresistenssiä esiintyy noin 32 %:lla ja klaritromysiiniresistenssiä noin 5 %:lla [61]. Potilaalla voi olla samanaikaisesti metronidatsoliresistenssin suhteen erilaisia helikobakteerikantoja, jolloin yksittäinen viljelytulos saattaa olla epäluotettava [62]. Sekä metronidatsolille että klaritromysiinille resistentit helikobakteerit ovat vielä harvinaisia, ja tutkimustieto niiden aiheuttamien infektioiden hoidosta on niukkaa [60,63]. Hoitomyöntyvyys. Potilaan huono hoitomyöntyvyys heikentää helikobakteeri-infektion hoitotulosta ja voi olla tärkein tulokseen vaikuttava tekijä [206,207](C). Lääkityksen monimutkaisuus, sivuvaikutukset, hoidon pitkä kesto ja korkea hinta saattavat heikentää hoitomyöntyvyyttä (D). Ulkustautipotilailla on eräissä tutkimuksissa saatu parempia tuloksia kuin non-ulcer dyspepsiaa potevilla. Tämä voi johtua ulkuspotilaiden mahdollisesti paremmasta hoitomyöntyvyydestä, motivaatiosta tai erilaisista bakteerikannoista [63]. Suositus helikobakteeri-infektion hoidosta Aikuiset. Suurin osa hoidosta toteutetaan perusterveydenhuollossa, mutta ongelmatapauksissa on syytä konsultoida gastroenterologia (D). Helikobakteerin antibioottiherkkyyden määritys ei primaarihoidossa yleensä ole tarpeellista (D). Taulukko 5. Suositus aikuisten helikobakteeri-infektion hoidosta. Primaarihoito Uusintahoito yhden epäonnistuneen hoidon jälkeen Normaali annos 1 happopumpun salpaajaa + klaritromysiiniä Ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg x 2 + metronidatsolia 500 mg + amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk viikon ajan 400 mg x 3 + tetrasykliiniä 500 mg x 4/vrk viikon ajan tai Ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg + klaritromysiiniä 500 mg + amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk viikon ajan 1 Omepratsolia 20 mg, lansopratsolia 30 mg, pantopratsolia 40 mg tai rabepratsolia 20 mg Taulukko 6. Aikuisten helikobakteeri-infektion hoito herkkyysmäärityksen perusteella. Herkkyysmäärityksen tulos Metronidatsoliherkkä Metronidatsoliresistentti ja klaritromysiiniherkkä Metronidatsoli- ja klaritromysiiniresistentti Hoito Normaali annos 1 happopumpun salpaajaa + metronidatsolia 400 mg + amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk viikon ajan Normaali annos 1 happopumpun salpaajaa + klaritromysiiniä 500 mg + amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk viikon ajan tai ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg + klaritromysiiniä 500 mg + amoksisilliinia 1 g, kaikki x 2/vrk viikon ajan Omepratsolia 40 mg x 3 + amoksisilliinia 1 g x 3/vrk kahden viikon ajan tai ranitidiinivismuttisitraattia 400 mg x 2 + metronidatsolia 400 mg x 3 + tetrasykliiniä 500 mg x 4/vrk kahden viikon ajan 1 Omepratsolia 20 mg, lansopratsolia 30 mg, pantopratsolia 40 mg tai rabepratsolia 20 mg Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito 555

9 Taulukko 7. Lasten helikobakteeri-infektion hoidossa käytettävät lääkkeet ja annokset. Ensisijaisena käytetään happopumpun salpaajan, amoksisilliinin ja klaritromysiinin yhdistelmää. Hoidon kesto on tällöin yksi viikko kuten aikuisillakin. Vismutti on käytössä maassamme erikoislupavalmisteena. Se voidaan yhdistää amoksisilliiniin ja metronidatsoliin (tai klaritromysiiniin). Häätöhoidon kesto on kaksi viikkoa. Ennen hoidon aloitusta bakteerien antibioottiherkkyyden testaus on suotavaa. Lääke Omepratsoli Lansopratsoli Amoksisilliini Metronidatsoli Kolloidaalinen vismuttisubsitraatti Klaritromysiini Annos 0.5 mg/kg (max. 20 mg) x 2/vrk 0.75 mg/kg (max. 30 mg) x 2/vrk 25 mg/kg (max. 1 g) x 2/vrk 10 mg/kg x 2/vrk 8 mg/kg/vrk jaettuna kolmeen annokseen 15 mg/kg x 2/vrk <35 kg, 500 mg x 2 >35 kg Taulukossa 5 on esitetty suositus, jolla pyritään tehokkaaseen primaarihoitoon. Sen epäonnistuessa valitaan uusi lääkeyhdistelmä. Lääkkeiden ohjeenmukaista käyttöä on syytä korostaa. Kahden epäonnistuneen hoitoyrityksen jälkeen suositellaan tehtäväksi mahabiopsianäytteistä helikobakteeriviljely ja antibioottiherkkyysmääritys, ja hoito valitaan tulosten mukaisesti [ ,204,205](B) (taulukko 6). Ongelmana ovat harvinaiset sekä metronidatsoli- että klaritromysiiniresistentit helikobakteerit, joiden aiheuttamien infektioiden hoidosta on syytä konsultoida gastroenterologia (D). Hoitona on käytetty tavanomaista tehokkaampaa haponestolääkitystä ja amoksisilliinia [60,64,65]. Hoitojen hinnat vaihtelevat noin 600 markasta (happopumpun salpaaja + klaritromysiini + amoksisilliini) noin 250 markkaan (ranitidiinivismuttisitraatti + metronidatsoli + tetrasykliini). Lapset. Lapsilla ei ole tehty kontrolloituja hoitotutkimuksia. Hoidetut potilasmäärät ovat olleet pieniä. Suurin osa tutkimuksista on tehty gastriittipotilailla, ja ulkuspotilaita on aineistoissa ollut vähän [ ](C). Hoitotutkimusten tulokset eivät ole olleet yhtä hyviä kuin aikuisilla. Primaarihoitona lapsilla voidaan käyttää happopumpun salpaajan, kolloidaalisen vismutin, amoksisilliinin ja klaritromysiinin tai metronidatsolin yhdistelmää [82, ](B). Ranitidiinivismuttisitraatin käytöstä ei ole riittävästi kokemuksia [197,215](C). Tetrasykliinejä ei lapsilla tule käyttää. Hoitoaika on 1 2 viikkoa. Suositeltavat lääkeannokset käyvät ilmi taulukosta 7. Metronidatsoliresistenssi on yleistä erityisesti muualta maahamme muuttaneiden lasten joukossa. Myös makrolidiresistenssiä tavataan [216](C). Tämän vuoksi on tarpeellista määrittää bakteerikannan herkkyys ainakin metronidatsolille ja klaritromysiinille ennen hoidon aloitusta primaariendoskopiassa otetuista näytteistä. Hoidon tuloksen varmistaminen. Häätöhoidon tulos on syytä varmistaa (D). Ensisijainen menetelmä on 13 C-ureahengitystesti. Jos sitä ei ole tarjolla, voidaan käyttää kvantitatiivista serologiaa. Tällöin tulee olla tiedossa vasta-ainepitoisuus ennen hoitoa. SUOMEN GASTROENTEROLOGIAYHDISTYS RY:N ASETTAMA HOITOSUOSITUSTYÖRYHMÄ Vetäjä SEPPO NIEMELÄ, dosentti, erikoislääkäri OYS:n sisätautien klinikka, gastroenterologian yksikkö PEKKA KUJALA, dosentti, erikoislääkäri OYS:n sisätautien klinikka Jäsenet MERJA ASHORN, LKT, erikoislääkäri TAYS:n lastentautien klinikka MARTTI FÄRKKILÄ, dosentti, osastonylilääkäri HYKS:n gastroenterologian tutkimusyksikkö ILKKA KUNNAMO, LKT, erikoislääkäri Saarijärven-Karstulan seudun terveyskeskus (Käypä hoito -toimittaja) PEKKA PIKKARAINEN, dosentti, osastonylilääkäri TAYS:n gastroenterologian yksikkö 556

10 Kirjallisuutta 1. Warren JR, Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983;i: Niemelä S, Karttunen T, Kerola T. Helicobacter pylori-associated gastritis. Evolution of histological changes over 10 years. Scand J Gastroenterol 1995;30: Genta RM. Helicobacter pylori, inflammation, mucosal damage and apoptosis: pathogenesis and definition of gastric atrophy. Gastroenterology 1997;113:S51-S Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Helicobacter pylori in duodenal and gastric ulcer disease. Bailliere s Clin Gastroenterol 1995;9: Forman D. Helicobacter pylori infection and cancer. Br Med Bulletin 1998;54: Talley NJ, Hunt RH. What role does Helicobacter pylori play in dyspepsia and nonulcer dyspepsia? Arguments for and against H. pylori being associated with dyspeptic symptoms. Gastroenterology 1997; 113:S Owen RJ. Helicobacter species classification and identification. Br Med Bulletin 1998;54: Goddard AF, Logan RPH, Atherton JC, Jenkins D, Spiller RC. Healing of duodenal ulcer after eradication of Helicobacter heilmannii. Lancet 1997;349: Ashorn M, Mäki M, Hällström M, ym. Helicobacter pylori infection in Finnish children and adolescents: A serologic cross-sectional and follow-up study. Scand J Gastroenterol 1995;30: Rehnberg-Laiho L, Rautelin H, Valle M, Kosunen TU. Persisting Helicobacter antibodies in Finnish children and adolescents between two and twenty years of age. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: Sipponen P. Helicobacter pylori gastritis epidemiology. J Gastroenterol 1997;32: Feldman RA, Eccersley AJP, Hardie JM. Epidemiology of Helicobacter pylori, acquisition, transmission, population prevalence and diseaseto-infection ratio. Br Med Bulletin 1998;54: Kleanthous H, Lee CK, Monath TP. Vaccine development against infection with Helicobacter pylori. Br Med Bulletin 1998;54: Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P, and the participants in the International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston, Classification and grading of gastritis: the updated Sydney system. Am J Surg Pathol 1996;20: Lee J, O Morain C. Who should be treated for helicobacter pylori Infection? A review of Consensus Conferences and guidelines. Gastroenterology 1997;113:S NIH Consensus Development Panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA??;272: Färkkilä M, Julkunen R, Niemelä S, Nuutinen H, Kosunen T, Karvonen A-l, Kunnamo I, Pikkarainen P. Suositus Helicobacter pylori-infektion diagnostiikasta, hoidosta ja seurannasta. Suom Lääkäril 1996;1-2: The European Helicobacter pylori study Group. Leading article. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997;41: Lam SK, Talley NJ. Helicobacter consensus. Report of the Asia Pasific Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol and Hepatol 1998;13: Howden CW, Hunt RH. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1998;93: Belgian consensus guidelines for management of Helicobacter pylori related upper gastrointestinal diseases. Acta Gastroenterol Belg. 1998;61: Hunt RH, Fallone CA, Thompson AB. Canadian Helicobacter pylori Consensus Conference update: infections in adults. Canadian Helicobacter study group. Can J Gastroenterol 1999;13: Behandling av Helicobacter pylori-infectioner. Recommendationer. Info från Läkemedelsverket1:96, Kuipers EJ, Thijs JC, Festen HP. The prevalence of Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;10: Van Der Hulst RWM, Rauws EJA, Köycu B, ym. Prevention of ulcer recurrence after eradication of Helicobacter pylori: a prospective long-term follow-up study.1997;113: Santander C, Gravalos RG, Gomez-Cendilla A, ym. Antimicrobial therapy for Helicobacter pylori infection versus long-term maintenance antisecretion treatment in the prevention of recurrent hemorrhage from peptic ulcer: prospective non randomised trial on 125 patients. Am J Gastroenterol 1996;91: Misiewicz JJ. Management of Helicobacter pylori related disorders. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:S Huang J-Q, Sridhar S, Chen Y, ym. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric gancer. Gastroenterology 1998;114: Watanabe T, Tada M, Nagai H, ym. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology 1998;115: IACR working group on the evolution of carcinogenic risks to humans. Helicobacter pylori.kirjassa: Schistosomies, liver flukes and Helicobacter pylori: views and expert options of an IARC group on the evalution of carcinogenic risks to humans. Lyon:IARC,1994: Uemura N, Mukai T, Okamoto S, ym. Helicobacter pylori eradication inhibits the growth of intestinal type of gastric cancer in initial stage. Gastroenterology 1996;110:A Farinati F, Foschia F, DiMario F, ym. H.pylori eradication and gastric precancerous lesions. Gastroenterology 1998;115: Lehtola J. Family study of gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol 1978;13 (suppl 50): Zangeri G, DiGregorio C; Sacchetti C, ym. Familial occurrence of gastric cancer in the 2-year experience of a population-based registry. Cancer 1990;66: Nagase H, Ogino K, Yoshida I, ym. Family history-related risk of gastric cancer in Japan: a hospital based case-control study. Jpn Cancer Res 1996;87: Bernsten B, Johansen R, Bostad L, ym. Is Helicobacter pylori the cause of dyspepsia? BMJ 1992;304: Strauss RM, Wang TC, Kelsey PB, ym. Association of helicobacter pylori infection with dyspeptic symptoms in patients undergoing gastroscopy. Am J Med 1990;89: Agreus L, Engstrand L, Svärdsudd K, ym. Helicobacter pylori seropositivity among Swedish adults with and without abdominal symptoms. A population based study. Scand J Gastroenterol 1995; 30: Armstrong D. Helicobacter pylori infection and dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1996;31(Suppl) 215: Moayyedi P, Braunholz D, Duffet S, ym. What proportion of dyspepsia in the general population is attributable to Helicobacter pylori. Gastroenterology 1998;114;A Talley NJ, Silverstein MD, Agreus L, ym. AGA technical review: Evaluation of dyspepsia. Gastroenterology 1998;114: McColl K, Murray L, El-Omar E, ym. Symptomatic benefit from eradicating Helicobacter pylori infection in nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1998;339: Talley NJ, Janssens J, Lauritsen K, ym. Eradication of Helicobacter pylori in functional dyspepsia: randomized double blind placebo controlled trial with 12 months follow up. BMJ 1999;318: Talley NJ, Vakil N, Ballard ED, ym. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia. N Engl J Med 1999;341: Gilvarry J, Buckley MJ, Beattie S, ym. Eradication of Helicobacter pylori affects symptoms in non-ulcer dyspepsia. Scand J Gastroenterol 1997;32: McColl KEL, El-Nujumi A, El-Omar E, ym. The Helicobacter pylori breath test: a surrogate marker for peptic ulcer disease in dyspeptic patients. Gut 1997;40: Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepaski L, ym. Randomised controlled trial of helicobacter pylori eradication in patients on non steroidal antiinflammatory drugs: HELP NSAIDS study. Lancet 1998; 352: Bianchi Porro G, Lazzaroni M. The conflicting relationship between Helicobacter pylori and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding. Scand J Gastroenterol 1999;34: Labenz J, Blum AL, Bayerdörffer E, ym. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux disease. Gastroenterology 1997;112: DiMario F, Dal Bo N, Salandin S. The appearance of GORD in patients with duodenal ulcer after eradication of Helicobacter pylori infection: a 4 year prospective study. Gastroenterology 1998;114: A Verdu EF, Armstrong D, Fraser R, ym. Effect of Helicobacter pylori status on intragastric ph during treatment with omeprazole. Gut 1995;37: Labenz J, Tillenburg, Peitz U, ym. Helicobacter pylori augments the ph increasing effect of omeprazole in patients with duodenal ulcer. 1996;110: Kuipers E, Lundell L, Klinkenborg-Knol CE, ym. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients treated with omeprazole or fundoplication. N Engl J Med 1996;334: Lundell L, Miettinen P, Myrvold HE, ym. Lack of effect acid suppression therapy on gastric atrophy. Gastroenterology 1999; 117: Penston JG, McColl KEL. Eradication of Helicobacter pylori: an objective assessment of current therapies. Br J Clin Pharmacol 1997;43: Unge P. What other regimens are under investigation to treat Helicobacter pylori infection? Gastroenterology 1997;113:S131-S Harris AW, Misiewicz JJ. Eradication of Helicobacter pylori. Bailliere s Clin Gastroenterol 1995;9: Goddard AF, Jessa MJ, Barrett DA, ym. Effect of omeprazole on the distribution of metronidazaole, amoxicillin, and clarithromycin in human gastric juice. Gastroenterology 1996;111: Helikobakteeri-infektion diagnostiikka ja hoito 557

11 59. Williamson R, Pipkin GA, Wood JR. New options in Helicobacter pylori eradication: efficacy, resistance and synergy. Scand J Gastroenterol 1998;33 Suppl 225: Peitz U, Hackelsberger A, Malfertheiner P. A practical approach to patients with refractory Helicobacter pylori infection, or who are reinfected after standard therapy. Drugs 1999;6: Glupczvnski Y, Megraud F, Andersen LP, Lopez-Brea M. Antibiotic susceptibility of H. pylori in Europe in 1998: results of the third multicenter study. Gut 1999;45(Suppl III):A Van der Wouden EJ, de Jong A, Thijs JC, Kleibeuker JH, van Zwet AA. Subpopulations of Helicobacter pylori are responsible for discrepancies in the outcome of nitroimidazole susceptibility testing. Antimicrob Agents Chemother 1999;43: Huang J-Q, Hunt RH. Treatment after failure: the problem of nonresponders. Gut 1999;45(Suppl I): Jaup BH. Dual rescue therapy for failure of H.pylori in previous triple therapy. Gut 1999;45(Suppl III):A Peitz U, Glasbrenner V, Ellenrider V, ym. Re-treatment of H. pylori infection with high dose omeprazole-amoxicillin after failure with metronidazole-clarithromycin combination. Gut 1999;45 (Suppl III):A Misiewicz JJ, Harris AW, Bardhan KD, ym. One week triple therapy for Helicobacter pylori: a multicenter comparative study. Lansoprazole Helicobacter Study Group. Gut 1997;41: Stack WA, Knifton A, Thirlwell D, ym. Safety and efficacy of rabeprazole in combination with four antibiotic regimens for the eradication of Helicobacter pylori in patients with chronic gastritis with or without peptic ulceration. Am J Gastroenterol 1998;93: Spinzi GC, Bierti L, Bortoli A, ym. Comparison of omeprazole and lansoprazole in short-term triple therapy for Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1998;12: Lind T, Megraud F, Unge P ym. The MACH2 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies. Gastroenterology 1999;116: Lind T, Veldhuyzen van Zanten S, Unge P, ym. Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials: the MACH I Study. Helicobacter 1996;1: Huang J-Q, Hunt RH. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole. Aliment Pharmacol Ther 1999;13: Rinaldi V, Zullo A, De Francesco V, ym. Helicobacter pylori eradication with proton pump inhibitor-based triple therapies and re-treatment with ranitidine bismuth citrate-based triple therapy. Aliment Pharmacol Ther 1999;13: Gisbert JP, Pajares JM, Valle J. Ranitidine bismuth citrate therapy regimens for treatment of Helicobacter pylori infection: a review. Helicobacter 1999;4: Pipkin GA, Williamson R, Wood JR. Review article: one week clarithromycin triple therapy regimens for eradication of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1998;12: De Boer WA, Haeck PW, Otten MH, Mulder CJJ. Optimal treatment of Helicobacter pylori with ranitidine bismuth citrate (RBC): a randomized comparison between two 7-day triple therapies and a 14- day dual therapy. Am J Gastroenterol 1998;93: Catalano I, Catanzaro R, Bentivegna C, Brogna A, Condorelli G, Cipolla R. Ranitidine bismuth citrate versus omeprazole triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori and healing of duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1998;12: Sung JJY, Leung WK, Ling TKW, ym. One-week use of ranitidine bismuth citrate, amoxycillin and clarithromycin for the treatment of Helicobacter pylori related duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1998;12: Gudjonsson H, Bardhan KD, Hoie O, ym: High Helicobacter pylori eradication rate with 1-week regimen containing ranitidine bismuth citrate. Aliment Pharmacol Ther 1998;12: Van der Wouden EJ, Thijs JC, van Zwet AA, Kooy A, Kleibeuker JH. One-week triple therapy with ranitidine bismuth citrate, clarithromycin and metronidazole versus two-week dual therapy with ranitidine bismuth citrate and clarithromycin for Helicobacter pylori infection: a randomized, clinical trial. Am J Gastroenterol 1998;93: Kung NNS, Sung JJY, Yuen NWF, ym. One-week ranitidine bismuth citrate versus colloidal bismuth subcitrate-based anti-helicobacter triple therapy: a prospective randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 1999;94: Gisbert JP, Gisbert JL, Marcos S, ym. Rescue therapy after H. pylori treatmen failure: quadruple regimen with omeprazole + bismuth + tetracycline (T) + metronidazole (M) vs. 7-day triple therapy with ranitidine bismuth citrate +T+M. Gut 1999;45(Suppl III): A Kato S, Ritsuno H, Ohnuma K, Iinuma K, Sugiyama T, Asaka M. Safety and efficacy of one-week triple therapy for eradicating Helicobacter pylori in children. Helicobacter 1998;3(4): Ashorn M, Miettinen A, Ruuska T, Laippala P, Mäki M. Seroepidemiological study of Helicobacter pylori infection in infancy. Arch Dis Child 1996;74:F141-F Granström M, Tindberg Y, Blennow M. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in a cohort of children monitored from 6 months to 11 years of age. J Clin Microbiol 1997;35: Jones DM, Eldridge, Fox AJ, Sethi P, Whorwell PJ. Antibody to the gastric Campylobacter-like organism ( Campylobacter pyloridis ) Clinical correlations and distribution in the normal population. J Med Microbiol 1986;22: The Gastrointestinal Physiology Working Group. Helicobacter pylori and gastritis in Peruvian patients: relationship to socioeconomic level, age, and sex. Am J Gastroenterol 1990;85: Oliveira AMR, Queiroz DMM, Rocha GA, Mendes EN. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in children of low socioeconomic level in Belo Horizonte, Brazil. Am J Gastroenterol 1994;89: Megraud F, Brassens-Rabbe MP, Denis F, Belbouri A, Quynh Hoa D. Seroepidemiology of Campylobacter pylori infection in various populations. J Clin Microbiol 1989;27: Mitchell HM, Li YY, Hu PJ,ym. Epidemiology of Helicobacter pylori in Southern China: identification of early childhood as the critical period for acquisition. J Infect Dis 1992;166: Matysiak-Budnik T, Megraud F. Helicobacter pylori infection in Eastern European countries: what is the current status. Gut 1994;35: Graham DY, Adam E, Reddy GT, ym. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in India. Dig Dis Sci 1991;36: Perez-Perez G, Taylor DN, Bodhiatta L, ym. Seroprevalence of Helicobacter pylori infections in Thailand. J Infect Dis 1990;161: Roosendaal R, Kuipers EJ, Buitenwerf J, ym. Helicobacter pylori and the birth cohort effect: evidence of a continuous decrease of infection rates in childhood. Am J Gastroenterol 1997;92: Bamford KB, Bickley J, Collins JSA, ym. Helicobacter pylori: comparison of DNA fingerprints provides evidence for intrafamilial infection. Gut 1993;34: Rotenbacher D, Bode G, Berg G, ym. Helicobacter pylori among preschool children and their parents: evidence of parent-child transmission. J Infect Dis 1999;179: Malaty HM, Graham DY, Klein PD, Evans DG, Adam E, Evans DJ. Transmission of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1991;26: Xia HH-X, Talley NJ. Natural acquisition and spontaneoud elimination of Helicobacter pylori infection: clinical implications. Am J Gastroenterol 1997;92: Kumagai T, Malaty H, Graham DY, ym. Acquisition versus loss of Helicobacter pylori infection in Japan: results from an 8-year birth cohort study. J Infect Dis 1998;178: Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N, ym. Childhood living conditions and Helicobacter pylori seropositivity in adult life. Lancet 339; Fall CHD, Goggin PM, Hawtin P, Fine D, Duggleby S. Growth in infancy, infant feeding, childhood living conditions, and Helicobacter pylori infection at age. Arch Dis Child 1997;77: Stromqvist M, Falk P, Bergstrom S, ym. Human milk kappa-casein and inhibition of Helicobacter pylori adhesion to human gastric mucosa. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995;21(3): Cutler A F, Havstad S, Ma C K, Blaser M J, Perez-Perez G I, Schubert T T. Accuracy of invasive and noninvasive tests to diagnose Helicobacter pylori infection. Gastroenterology 1995; 109: Andersen L P, Kiilerick S, Pedersen G, ym. An analysis of seven different methods to diagnose Helicobacter pylori infections. Scand J Gastroenterol 1998;33: Lerang F, Moum B, Mowinckel P, ym. Accuracy of seven different tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection and the impact of H2-receptor antagonists on test results. Scand J Gastroenterol 1998;33: Lewin-van den Broek N T, Numans M E, Buskens E, de Wit N J, Smout A J P M, Verheij T J M. Validation and value of an enzyme-linked immunosorbent assay for Helicobacter pylori in primary care. Scand J Gastroenterol 1999;34: Vaira D, Malfertheiner P, Mégraud, F ym. Diagnosis of Helicobacter pylori infection with a new non-invasive antigen-based assay. Lancet 1999;354: Rautelin H. Mitä hyötyä on Helicobacter pylori -vasta-ainemäärityksestä? Duodecim 1999;115: Vaira D, Holton J, Menegatti M, ym. New immunological assays for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Gut 1999;45 (Suppl 1): Moayyedi P, Carter AM, Catto A, ym. Validation of a rapid whole blood test for diagnosing Helicobacter pylori infection. BMJ 1997;314: Oksanen A, Veijola L, Sipponen P, ym. Evaluation of Pyloriset Screen, a rapid whole-blood diagnostic test for Helicobacter pylori infection. J Clin Microbiol 1998;36: Mégraud F. How should Helicobacter pylori infection be diagnosed. Gastroenterology 1997;113(Suppl):S93-S