Yksityislääkäri. Mahalaukun limakalvon terveystesti. Lea Paloheimo, Tapani Tiusanen, Matti Härkönen Pentti Sipponen: NO 2 MAALIS-HUHTIKUU 2007

Transkriptio

1 Yksityislääkäri NO 2 MAALIS-HUHTIKUU 2007 Lea Paloheimo, Tapani Tiusanen, Matti Härkönen Pentti Sipponen: Mahalaukun limakalvon terveystesti Tulokset GastroView- merkkiainetutkimuksesta Valtakunnallisilla Lääkäripäivillä Helsingissä

2 Mahalaukun limakalvon terveystesti Tulokset GastroView- merkkiainetutkimuksesta Valtakunnallisilla Lääkäripäivillä Helsingissä 2007 GastroView-tutkimus sormenpääverestä on mahalaukun limakalvon terveystesti. Testin perusteella Lääkäripäiville Helsingissä osallistuneiden joukossa mahalaukun limakalvo on terve 80 %:lla. Vuoden 2007 Valtakunnallisilla Lääkäripäivillä 377 henkilöä osallistui tutkimukseen, jossa GastroViewtutkimuksen avulla määritettiin sormenpäästä otetusta verinäytteestä mahalaukun limakalvon toimintaa ja rakenteellinen tila. Tutkimus osoitti, että neljällä tutkitulla henkilöllä oli mahalaukun runko-osan atrofiseen gastriittiin sopiva löydös, joka edellyttää mahalaukun tähystystutkimusta. Yhteensä 75 henkilöllä (20 %) oli helikobakteeritulehdukseen ja gastriittiin, johon ei liity mahalaukun runko-osan atrofiamuutoksia, sopiva löydös. Kaiken kaikkiaan 80 %:lla oli GastroView-tutkimuksen mukaan mahalaukun limakalvon toiminta normaali ja limakalvo siksi terve. S u m m a r y At the Finnish Medical Convention 2007, 377 congress delegates participated in GastroView study in which finger tip blood sample was used for diagnosing the status of stomach mucoa and its organic function. Study showed that the results of 4 persons were fit for diagnosis of atrophic gastritis in corpus and reason for further examinations with gastroscopy. Altogether 75 persons (20 %) had Helicobacter pylori infection and gastritis which did not relate to corpus atrophy changes. Accorrding to GastroView results 80 % of the participants had normal and healthy stomach. Suomalainen biotekniikkayritys Biohit Oyj tarjosi Valtakunnallisten Lääkäripäivien osallistujille Helsingissä 2007 mahdollisuuden päästä verikokeeseen, jossa sormenpäästä otetusta verinäytteestä tutkittiin, toimiiko mahalaukun limakalvo normaalisti ja onko se siksi terve vai onko henkilöllä Helicobacter pylori n aiheuttama mahalaukun limakalvon tulehdus (gastriitti) ja mahdollisesti atrofinen gastriitti. Verinäytteen luovutti 377 osallistujaa. Esitämme tässä raportissa tutkitusta aineistosta saadut havainnot lyhyesti. G a s t r o V i e w - j a G a s t r o P a n e l - t u t k i m u k s e t GastroView- ja GastroPanel-tutkimukset ovat Biohit Oyj:n kehittämät ja patentoimat verinäytteestä tehtävät testit, joilla mitataan kolmen (Gastro- View, tai neljän (GastroPanel, merkkiaineen pitoisuudet plasmassa. Nämä merkkiaineet ovat pepsinogeeni I (PGI), pepsinogeeni II (PGII), joita kumpaakin käytetään mahalaukun runko-osan limakalvon toiminnan ja rakenteen merkkiaineina. Gastriini-17 (G-17) on mahalaukun antrumosan toiminnan ja rakenteen biomerkkiaine. Helikobakteerin vasta-aineet (HpAb; testissä mitataan samanaikaisesti sekä IgG- että IgA-luokan vasta-aineet) ovat merkki helikobakteeri-infektiosta ja gastriitista. Merkkiaineiden pitoisuuden perusteella voidaan päätellä, toimiiko mahalaukun limakalvo normaalisti ja on terve, vai onko tutkittavalla henkilöllä helikobakteerin aiheuttama gastriitti ja onko tämä gastriitti mahdollisesti jo edennyt atrofiseksi gastriitiksi. GastroView- ja Gastro- Panel -ttukimukset tunnistavat myös ne henkilöt, joilla on autoimmuunisairaudessa kehittynyt mahalaukun runko-osan atrofinen gastriitti. 2

3 Valtakunnallisilla Lääkäripäivillä Helsingissä oli tungokseen asti jonottajia Biohitin GastroView-tutkimukseen, johon voidaan ottaa sormenpäästä verinäyte ilman paastoa ja näyte säilyy hyvin huoneenlämmössäkin useita päiviä. GastroView sopii siis hyvin terveydenhuollon eturintamassa työskenteleville TK- ja työterveyslääkäreille, jotka voivat ympäri vuorokauden ottaa potilaistaan näytteitä GastroView-tutkimukseen. GastroView- ja GastroPanel-tutkimukset eroavat toisistaan siinä, että ensin mainitussa testissä G-17-määritystä ei tehdä. GastroView-tutkimuksen etu on, että tutkimus voidaan ottaa ilman edeltävää paastoa ja näyte voidaan toimittaa laboratorioon kokoverenä ilman että näyte sentrifugoidaan ja toimitetaan laboratorioon kylmäkuljetuksena. G-17- paastopitoisuudet terveillä henkilöillä ovat matalat, 2-10 pmol/l, ja tämä peptidihormoni hajoaa helposti, jos verinäytteen käsittely on puutteellinen (kts. verinäytteen otto-, säilytysja kuljetusohjeet: / Palvelulaboratorio). Vaikka G-17-määritystä ei tehdä, GastroView-tutkimus on mahalaukun limakalvon terveystesti, jonka avulla on mahdollista todeta luotettavasti onko mahalaukun limakalvo terve vai sairas. Normaali testitulos (PGI, PGII ja HpAb pitoisuuden ovat normaalit) merkitsee sitä, että mahalaukun limakalvossa ei ole helikobakteerigastriittia eikä atrofista gastriittia riippumatta siitä liittyykö atrofiseen gastriittiin jo sammunut helikobakteeri-infektio vai ei, ja riippumatta myös siitä, onko atrofinen gastriitti mahdollisesti autoimmuunitaudista tai helikobakteeri-infektiosta aiheutuva. Hengitystesti tai ulosteen antigeenitesti antavat usein väärän negatiivisen tuloksen helikobakteeri-infektiosta, mikäli potilaalla on meneillään antibiootti- tai PPI-lääkitys.. Kyseiset testit eivät paljasta atrofista gastriittia. Sen lisäksi ne antavat runsaasti vääriä negatiivisisa tuloksia erityisesti silloin, jos potilaalla on atrofinen gastriitti ja siihen liittyvät riskit, MALT-lymfooma tai vuotava peptinen haavatauti. Merkkiaineisiin perustuvat testien luotettavuus verrattuna tähystystutkimukseen ja biopsiatutkimukseen on korkea, ja Taulukko 1. Yhteenveto tutkimustuloksista. Mahalaukun limakalvon tila GastroView-merkkiainetutkimuksen perusteella Normaali Ei-atrofinen Atrofinen Kaikki ja terve gastriitti corpus gastriitti yhteensä Hp+ Hp+ tai Hp- Henkilöiden lukumäärä (% kaikista) 298 (79%) 75 (20%) 4 (1%) 377 (100%) Miehiä/naisia 74 / / 47 1 / / 274 Keski-ikä (SD), vuotta 50 (14) 57 (12) 69 (8) 51 (14) Ikä, minimi-maksimi, vuotta Aikaisempi helikobakteerin häätöhoito; henkilöiden lkm Käyttää PPI lääkkeitä; henkilöiden lkm Käyttää tulehduskipulääkkeitä; henkilöiden lkm Dyspepsia ja/tai happovaiva ; henkilöiden lkm Tehty mahalaukun tähystys; henkilöiden lkm Hp=Helicobacter pylori; Hp+=helikobakteeripositiivinen; Hp-= helikobakteerinegatiivinen; PPI=happopumpun salpaajalääke 3

4 Biohit esitteli ensimmäisen kerran GastroView-tutkimuksen UK:ssa pidetyillä messuilla 'Camexpo Complementary and Natural Healthcare Expo October 2006, ExCeL London'. Lukuisat messuvieraat halusivat GastroViewtutkimuksen. testien kliinisestä merkityksestä on erittäin laaja kirjallisuus (kts. esim. viitteet. 1-15). GastroPanel-tutkimuksen NPV on vaihdellut välillä % ja PPN välillä % kymmenessä tutkimuksessa eri puolilta maailmaa. A i n e i s t o GastroView-tutkimukseen tuli 377 Valtakunnallisten Lääkäripäivien osanottajaa. Tarkempia tietoja aineistosta on Taulukossa 1. Tietoa ammatista ei kysytty, mutta oletettavasti suurin osa oli työssä käyviä tai eläkkeellä olevia lääkäreitä. Kaikilta otettiin sormenpäästä verinäyte, josta GastroView merkkiaineiden pitoisuudet määritettiin Biohit Oyj: n tutkimuslaboratoriossa Helsingissä. Tutkimusmenetelmä on EIA-pohjainen määritys, jossa vasta-aineet pepsinogeeneja ja gastriini-17 kohtaan ovat monoklonaaliset ja erittäin spesifiset. Helikobakteerin vasta-ainemäärityksessä analyysimenetelmä mittaa samanaikaisesti sekä IgG- että IgA-luokan vasta-aineet EIA-menetelmällä. Verinäytteen luovutuksen lisäksi koehenkilöt täyttivät myös lomakkeen, jossa kysyttiin, käyttääkö koehenkilö tutkimushetkellä PPI- tai NSAID-lääkkeitä, onko hän saanut helikobakteerien häätöhoidon, tai onko hänelle tehty aikaisemmin mahalaukun tähystys. Kyselylomakkeessa pyydettiin myös ilmoittamaan jos tutkittavalla on dyspepsiaksi tai happovaivaksi katsomiaan oireita ja vatsavaivoja. Kaikilta kysyttiin myös lupa siihen, että kertyvä aineisto voidaan analysoida ja julkaista. Kaikille on myös lähetetty henkilökohtainen raportti ja tulkinta GastroView-tutkimuksen tuloksesta. T u l o k s e t GastroView-tutkimuksen antamat tulokset on koottu taulukkoon 1. Aineiston 377 henkilöstä 298: lla (79 %) oli terve mahalaukun limakalvo. Näillä henkilöillä ei ollut helikobakteerivasta-aineita ja pepsinogeenitasot olivat normaalit. Neljällä henkilöllä oli mahalaukun runko-osan (corpus) atrofiaan sopiva matala PGI-taso ja matala PGI:n ja PGII:n suhde. Kolmella näistä neljästä atrofista gastriittia sairastavasta henkilöstä oli helikobakteeri-infektio kohonneen HpAb-tason perusteella. Kahdella kyseisistä neljästä henkilöstä mahalaukun runko-osan atrofia oli pitkälle edennyt (keskivaikea tai vaikea) erittäin matalan PGI-tason perusteella. Kahdella atrofia oli lievä. Kolmella kyseisistä henkilöistä oli oman ilmoituksen mukaan dyspeptisiä ja/tai happotyyppisiä vatsavaivoja. Kenellekään ei oltu tehty aikaisemmin tähystystutkimusta tai helikobakteerin häätöhoitoa oman ilmoituksen perusteella. Kaikki neljä henkilöä saivat suosituksen neuvotella hoitavan lääkärin kanssa tähystystutkimuksesta, seerumin B12- vitamiinin määrityksestä ja mahdollisesta häätöhoidosta. Yhteensä 75 henkilöllä oli, koholla olevan HpAb-tason perusteella, helikobakteerin aiheuttama käynnissä oleva krooninen gastriitti, johon ei liity mahalaukun runko-osan atrofiaa (PGI taso ja PGI:n ja PGII:n suhde olivat normaalit). Kaikki saivat suosituksen neuvotella hoitavan lääkärin kanssa mahdollisesta helikobakteerin häätöhoidosta. Yhteensä 40 henkilöä ilmoitti aikaisemmasta helikobakteerin häätöhoidosta. Heistä 11:sta oli edelleen HpAb-taso normaalin rajan yläpuolella. Kaikki nämä henkilöt saivat suosituksen selvittää hoitavan lääkärin kanssa oliko aikaisempi häätöhoito mahdollisesti epäonnistunut (vasta-ainetasot laskevat onnistuneen hoidon jälkeen puoleen noin 6 kk jaksoissa vasta-ainetasot voivat siksi olla koholla jopa 1-2 vuotta onnistuneen hoidon jälkeen, jos vasta-aineiden lähtötaso on korkea). Hämmästyttävä havainto oli, että 4

5 lähes puolet GastroView-tutkimukseen tulleista henkilöistä ilmoitti kärsivänsä jonkinlaisista dyspepsia- tai happo-tyyppisistä vatsavaivoista (Taulukko 1). Näiden vaivojen esiintymisellä ei ollut mitään yhteyttä atrofisen gastriitin tai helikobakteeri-infektion esiintymisen, tai GastroView-tutkimuksen merkkiaineiden pitoisuuksiin, lineaarisessa regressiotyyppisessä monimuuttuja-analyysissä. Sen sijaan PGI-tasot olivat tilastollisesti korkeammat PPI-lääkkeitä käyttävillä henkilöillä kuin verrokeilla. PGI-tasot olivat myös tilastollisesti merkittävästi kohonneet helikobakteeripositiivisilla henkilöillä verrattuna verrokkeihin. Helikobakteerigastriitin ja atrofisen gastriitin esiintyvyys kasvoi aineistossa iän lisääntyessä, kuten oli odotettavissakin (Taulukko 2). Mielenkiintoinen löydös oli, että alle 30-vuotiaiden joukossa helikobakteeri-infektion ja gastriitin esiintyvyys oli vain 6 %. P o h d i n t a Kuvassa laboratoriohoitaja Ritva Kara ja toimitusjohtaja LKT Sinikka Mönkäre ottamassa verinäytettä GastroView-tutkimukseen. Gastro- View-tutkimukseen osallistuneet arvostivat erityisesti sitä, että sillä voidaan dyspepsiavaivoja potevalta todeta ilman gastroskopiaa, onko mahalaukun limakalvo terve vai ei. GastroView-tutkimuksen tulos voi myös merkitä sitä, että potilaalle on tehtävä gastroskopia mm. alkuvaiheessa olevan mahasyövän toteamiseksi ja hoitamiseksi. Gastro- View varoittaa myös B12-vitamiinin, raudan ja kalsiumin vajeen riskistä. Kalsiumin puutos lisää osteoporoosin ja mm. lonkkamurtumien riskiä. Mielestämme tärkeä havainto on, että helppo mahalaukun limakalvon toimintaa ja terveyttä mittaava verikoe kiinnostaa, jopa lääkäreitä kiireisessä kokouksessa. Lähes 400 Lääkäripäivien osanottajaa tuli testiin vaikka tätä mahdollisuutta ei millään tavalla mainostettu etukäteen. Ihmisiä kiinnostaa, onko oman mahalaukun limakalvo terve vai sairas. GastroView-tutkimus on tähän tarkoitukseen erinomaisesti sopiva terveystesti, joka voidaan ottaa lähes missä vain, ja mihin vuorokauden aikaan tahansa, ilman paastoa ja ilman erityisiä vaatimuksia verinäytteen säilytykselle ja kuljetukselle. Normaalisti toimiva ja terve mahalaukun limakalvo merkitsee kliinisessä työssä sitä, että tavanomaiset peptisten haavataudit (pohjukaissuolihaava tai mahalaukun haava) ovat erittäin epätodennäköiset ja näiden sairauksien riski terveessä mahassa on olematon, lähes nolla. Poikkeuk- Taulukko 2. Helikobakteerin aiheuttaman gastriitin ja atrofisen gastriitin esiintyvyys eri ikäryhmissä. Ikäryhmä Kaikki H. pylori gastriittia tai tutkitut atrofista gastriittia sairastavat Lukumäärä Lukumäärä % alle tai yli kaikki yhteensä 357* * 20 tutkittavaa henkilöä ei ilmoittanut ikäänsä ja on siksi jätetty pois tästä taulukosta. 5

6 sen tekevät tulehduskipulääkkeet, jotka voivat aiheuttaa haavataudin ilman helikobakteeri-infektiota ja gastriittia. Myös mahalaukun syövän riski ja todennäköisyys terveessä mahalaukussa on erittäin pieni iästä riippumatta (kts viite 1). Poikkeuksen tekevät vain harvat mahasyöpätapaukset, joissa syöpä pohjautuu perittyyn geenivirheeseen ja syövän patogeneesi ei liity helikobakteeri-infektioon ja atrofiseen gastriittiin. Esimerkiksi PSA-tutkimuksesta poiketen Gastro- View- tai GastroPanel-tutkimusta ei tarvitse toistuvasti uusia. Jos testit tehdään aikuisiässä ja testitulos osoittaa, että mahalaukun limakalvo on terve, niin mahalaukun sairauksien ilmaantuminen myöhemmässäkin iässä on erittäin epätodennäköistä. Tämä johtuu siitä, että helikobakteeri-infektio saadaan lähes aina lapsena tai varhaisessa nuoruudessa ja riski infektoitua aikuisiässä on pieni. Poikkeuksen tässä tekevät muutamat autoimmuunisairauden pohjalta syntyvät atrofiset gastriittitapaukset, joissa sairaus puhkeaa vasta vanhemmalla iällä. GastroPanel- ja GastroViewtutkimukset ovat kätevä tapa seurata atrofisen gastriitin parantumista. Jos helikobakteerin häätöhoito tehdään riittävän ajoissa atrofista gastriittia sairastavalle henkilölle, atrofia alkaa pikku hiljaa parantua, ainakin osalla ihmisiä. Mahalaukun limakalvon atrofinen gastriitti on merkittävä sairaus, joka tulisi ottaa huomioon mahapotilaita tutkittaessa. Pitkälle edennyt atrofinen gastriitti on merkittävin ja tärkein mahalaukun syövän riskitila. Mahalaukun syövän riski on atrofiaa sairastavilla potilailla moninkertainen väestön keskimääräiseen riskiin verrattuna, ja riski lisääntyy iän mukana koska sekä helikobakteerigastriitin että atrofisen gastriitin esiintyvyys kasvaa väestössä iän mukana (asiaa koskevaan kirjallisuuteen pääsee esim. viitteen 1 kautta). Syöpävaaran ohella huomionarvoista on B12-vitamiinin ja kalsiumin puutoksen riskit. Lähes puolella vaikeata mahan runko-osan atrofista gastriittia sairastavilla on B12-vitamiinin imeytymishäiriö atrofisesta gastriitista johtuvan sisäisen tekijän (intrinsic factor) erityksen laskun vuoksi. Kyseisen henkilön B12-vitamiinitaso on matala soluissa ja seerumissa. B12-vitamiinivajeeseen liittyviä riskejä ovat mm. dementia, depressio ja polyneuropatiat sekä seerumin korkea homokysteiinipitoisuus, minkä puolestaan on esitetty mahdolisesti olevan riippumaton riskitekijä verisuonten kalkkeutumiselle sekä sydän- ja aivoverisuonitukoksille. (asiaa koskevaan laajaan kirjallisuuteen pääsee käsiksi viitteiden kautta). Atrofiseen gastriittiin ja hapottomaan mahaan liittyy myös merkittävä osteoporoosin riski, koska hapon puute estää dietäärisen kalsiumin imeytymistä (19). Hapon puute estää myös raudan imeytymistä, mikä johtaa raudanpuutosanemiaan (20). Suomesta tehtyjen tutkimusten mukaan 5-10 %:lla senioriväestöstä (ikä yli vuotta) on pitkälle edennyt atrofinen gastriitti (16, 18). Tässä Lääkäripäiviltä kootussa aineistossa neljällä (noin 1 %) oli atrofinen gastriitti. Tämä prevalenssi nousee 3,6 %:iin jos se lasketaan 60 vuotiaista tai vanhemmista tutkimukseen osallistuneista henkilöistä. Vastaava luku Setti-tutkimukseen osallistuneiden tupakoivien miesten joukossa oli noin 10 %, ja ns. Kotka-Vantaa-tutkimuksen yli 50 vuotiaiden miesten (väestöotos) joukossa se oli 5 %. Lääkäripäiviltä kootun aineiston ja muiden suomalaisten aineistojen välisen eron selittää parhaiten helikobakteeri-infektio. Tämän infektion esiintyvyys Lääkäripäiviin osallistuneiden joukossa oli matala, keskimäärin noin 20 %. Matala helikobakteeriinfektion esiintyvyys puolestaan voi selittyä eroilla sosiaalisissa luokissa Lääkäripäivien osanottajien ja muiden väestöotosten välillä. Tutkittu aineisto osoittaa kauniisti tunnetun tiedon siitä, että helikobakteeri-infektio on voimakkaasti laskussa suomalaisessa väestössä. Tutkitun aineiston nuorimman ikäkohortin (ikä alle 30 vuotta) helikobakteeriinfektion esiintyvyys oli ainoastaan 6 %, vanhimmassakin ikäkohortissa (ikä nyt 70 vuotta tai enemmän) vain 41 %. Infektion esiintyminen on ikäkohorttiriippuvainen ilmiö (helikobakteeri-infektio saadaan valtaosassa tapauksia lapsena) ja nyt nuorten 6

7 Camexpo ssa Biohitin GastroView-osasto ikäkohorttien vanhentuessa ja tällä hetkellä vanhojen ikäkohorttien kuollessa keskimääräinen helikobakteerigastriitin ja atrofisen gastriitin esiintyvyys laskee tasaisesti kokonaisväestössä. Vaikka helikogastriitin ja atrofi- sen gastriitin esiintyvyys laskee tulevaisuudessa absoluuttisina lukuina mitattuna, atrofista gastriittia sairastavien potilaiden suhteellinen määrä ei muutu infektioon sairastuneiden kohdalla. Siksi atrofinen gastriitti ja siihen liittyvät ongelmat (mm. syö 7 pävaara, B12 vitamiinin ja kalsiumin imeytymishäiriöiden vaara) tulevat olemaan jatkossakin merkittävä kansanterveydellinen ongelma varsinkin vanhemmissa ikäluokissa.

8 Kiitokset Biohit Oyj kiittää vuoden 2007 Valtakunnallisilla Lääkäripäivillä kävijöitä kiinnostuksesta ja osallistumisesta GastroView-tutkimukseen. Biohit Oyj kiitää myös Sairaanhoitopalvelu Debora Oy ja Birgitta Lundströmiä näytteenotosta. Tarkempia tietoja GastroView- ja GastroPaneltutkimuksista on saatavissa: www. gastroview.com, ja / Diagnostics / Literature Ohjeita näytteenotosta, säilytyksestä ja kuljetuksesta läytyy: / Palvelulaboratorio. LEA PALOHEIMO, Ph. D kehityspäällikkö Biohit Oyj TAPANI TIUSANEN, Ph. D tuotelinjapäällikkö Biohit Oyj MATTI HÄRKÖNEN, LKT emeritusprofessori Kliinisen Kemian Laitos, HYKS ja Biohit Oyj PENTTI SIPPONEN, LKT professori, ylilääkäri Jorvin sairaala, HUSLAB ja Biohit Oyj Kirjallisuutta: 1. Sipponen P, Graham DY. Importance of atrophic gastritis in diagnosis and prevention of gastric cancer: Application of plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 2007;42: Dinis-Ribeiro M, Yamaki G, Miki K, Costa-Pereira A, Matsukava M, Kurihara M. Meta-analysis on the validity of pepsinogen test for gastric carcinoma, dysplasia or chronic atrophic gastritis screening. J Med Screen 2004;11: Korstanje A, den Hartog G, Biemond I, Lamers CB. Serological gastric biopsy: a non-endoscopic approach in management of the dyspeptic patient: significance for primary care based on survey of the literature. Scand J Gastroenterol 2002;Suppl 236: Sipponen P, Härkönen M, Alanko A, Suovaniemi O. Diagnosis of atrophic gastritis from a serum sample. Clin Lab 2002;48: Aromaa A, Kosunen TU, Knekt P, Maatela J, Teppo L, Heinonen OP. Circulating anti-helicobacter pylori immunoglobulin A antibodies and low pepsinogen I level are associated with increased risk of gastric cancer. Am J Epidemiol 1996;144: Knight T, Wyatt J, Wilson A, Graeves S, Newell D, Hengels K. Helicobacter pylori gastritis and serum pepsinogen levels in a healthy population: development of a biomarker strategy for gastric atrophy in high risk groups. Br J Cancer 1996;73: Miki K, Morita M, Sasajima M, Hoshina R, Kanda E, Urita Y. Usefulness of gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Am J Gastroenterol 2003;98: Broutet N, Plebani M, Sakarovitch C, Sipponen P, Megraud F and the Eurohepygast Study Group. Pepsinogen A, pepsinogen C, and gastrin as markers of atrophic gastritis in European dyspeptics. Br J Cancer 2003; 88: Sipponen P, Suovaniemi O, Härkönen M. The role of pepsinogen assays as surrogate markers of gastritis dynamics in population studies. In: Helicobacter pylori. Basic Mechanisms to Clinical Cure Eds. Hunt RH, Tytgat GNJ. Kluwer Academic Publishers. Dordrecht/Boston/London, 2003: Kitahara F, Kobayashi K, Sato T, Kojima Y, Araki T, Fujino MA. Accuracy of screening for gastric cancer using serum pepsinogen concentration. Gut 1999;44: Väänänen H, Vauhkonen M, Helske T, Kääriäinen I, Rasmussen M, Tunturi-Hihnala H, ym. Non-endoscopic diagnosis of atrophic gastritis with a blood test. Correlation between gastric histology and serum levels of gastrin-17 and pepsinogen I: a multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15: Pasechnikov VD, Chukov SZ, Kotelevets SM, Mostovov AN, Mernova VP, Polyakova MGB. Possibility of non-invasive diagnosis of gastric mucosal precancerous changes. World J Gastroenterol 2004;10: DiMario F, Moussa AM, Caruana P, Merli L, Cavallaro LG, Cavestro GM, ym. Serological biopsy in first degree-relatives of patients with gastric cancer affected by Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2003;38: Sipponen P, Ranta P, Helske T, Kääriäinen I, Mäki T, Linnala A, Suovaniemi O, Alanko A, Härkönen M. Serum levels of amidated gastrin-17 and pepsinogen I in atrophic gastritis: an observational case-control study. Scand J Gastroenterol 2002;37; Varis K, Kekki M, Härkönen M, Sipponen P, Samloff IM. Serum pepsinogen I and serum gastrin in the screening of atrophic pangastritis with high risk of gastric cancer. Scand J Gastroenterol 1991;186: Sipponen P, Laxén F, Huotari K, Härkönen M. Prevalence of low vitamin B12 and high homocysteine in serum in an elderly male population: association with atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 2003;38: Sipponen P, Laxén F, Huotari K, Härkönen M. Atrofiseen gastriittiin liittyvä matala seerumin B12-vitamiinitaso vanhenevien miesten terveysriski? Suomen Lääkärilehti 2004;59: Varis K, Sipponen P, Laxén F, Samloff IM, Huttunen JK, Taylor PR and the Helsinki Gastritis Study Group. Implication of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia. Scand J Gastroenterol 2000;35: Yang XY, Lewis JD, Epstein S. Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296: Sharma VR, Brannon MA, Carloss EA. South Med J Sep; 97(9): Liite Yksityislääkäri-lehti 2/2007 8