HEMOKROMATOOSI JA MUUT KERTYMÄSAIRAUDET

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "HEMOKROMATOOSI JA MUUT KERTYMÄSAIRAUDET"

Elina Korpela
8 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 HEMOKROMATOOSI JA MUUT KERTYMÄSAIRAUDET Maksan ja sappiteiden patologia Murikka-opisto, Martine Vornanen PSHP Tamperen Yliopistollinen sairaala

2 AINEENVAIHDUNTASAIRAUDET Valtaosa maksan periytyvistä aineenvaihduntasairauksista on varsin harvinaisia Joissakin on oireita jo pikkulapsena Kuitenkin aikuisiällä oireita aiheuttavat ovat huomattavasti yleisempiä

harvinaisia Joissakin on oireita jo pikkulapsena

3 periytyvä (primaarinen) hemokromatoosi / HH Wilsonin tauti Alpha-1-antitrypsiinipuutos

4 HEMOKROMATOOSI / HH Autosomaalinen resessiivinen periytymisluonne Yleisin geneettinen sairaus kaukasuslaisilla/pohjois- eurooppalaisilla ( 0,5%) Keski-ikäisiä miehiä Hemokromatoosi- eli HFE-geeni: 2 erilaista pistemutaatiota kuudennen kromosomin lyhyessä haarassa C282Y: yleisin, HH-potilaista 85%:lla homotzygoottina. Kaukasuksella väestöstä noin 10% on C282Y- kantajia H63D ja C282Y/H63D C282Y homotzygooteista alle 50% on oireisia ja alle 10% kehittyy vakavia maksankomplikaatioita kuten kirroosi tai HCC

lyhyessä haarassa C282Y: yleisin, HH-potilaista 85%:lla homotzygoottina.

5 C282Y/ H63D- MUTAATIOT estää HFE- proteiinin ja β2 mikroglobuliinin interaktion eikä kompleksia transferriinireseptorin kanssa muodostu H63D- mutaatiossa kompleksi syntyy normaalisti mutta sillä ei ole samaa jarruttavaa vaikutusta transferriinin sitoutumiseen kuin normaalilla HFEproteiinilla

H63D- mutaatiossa kompleksi syntyy normaalisti mutta sillä ei ole samaa

6 PATOGENEESI Nuoruudesta lähtien liian suuri raudan imeytyminen Jos < 4g ylimääräistä kertynyttä rautaa, ei oireita Heterotzygooteilla mahdollinen rautakertyminen jää liian pieneksi eikä sen katsota aiheuttavan sairastumisen riskiä Maksan lisäksi rauta kertyy myös sydämeen, haimaan ja muihin sisäeritysrauhasiin Näissä rauta aiheuttaa kudosvauriota ja sidekudoksen lisääntymistä Suora raudantoksisuus Kollageenisynteesiä lisäävä vaikutus

sairastumisen riskiä Maksan lisäksi rauta kertyy myös sydämeen, haimaan ja muihin sisäeritysrauhasiin Näissä

7 OIREET Nykypäivinä geenin skrinauksen takia tauti todetaan yhä useammin oireettomassa vaiheessa Maksan vajaatoiminnan lisäksi ihopigmentaatio, aikuistyyppinen sokeritauti, nivelvaivat, sydämen vajaatoiminta, väsymys

8 DIAGNOSTIIKKA Eri portaita: 1- johtuvatko potilaan oireet rautakertymäsairaudesta? 2- onko primaarista tai sekundaarista rautakertymistä? 3- onko kyseessä perinnöllinen maksatauti/hh?

9 LABORATORIO Ensivaiheen seulonnassa: seerumin transferriinisaturaation ja ferritiinin määritystä Seerumin transferriinisaturaatio: herkin menetelmä taudin alkuvaiheessa Pidetään epäilyttävänä taudin suhteen, jos 50% naisilla ja 60% miehillä. Vaihtelee samalla henkilöllä eri ajankohtina, syy mm. alkoholin liikakäyttö, erilaiset dieetit Seerumin ferritiini: normaali alkuvaiheessa, kohonnut kirroosivaiheessa

suhteen, jos 50% naisilla ja 60% miehillä. Vaihtelee samalla henkilöllä eri ajankohtina, syy mm.

10 MAKSABIOPSIA Tarvitaan 1- diagnoosin varmistamiseksi (?) 2- muiden rautakertymää aiheuttavien tautien poissulkeamiseksi 3- ennusteellisesti arvioimalla fibroosin astetta 4- pre-neoplastisten tai neoplastisten leesioiden tunnistamiseksi 5- samanaikaisesti esiintyvien maksan tautien ja niiden vaikeusasteen selvittämiseksi: alkoholimaksa tai rasvamaksa

arvioimalla fibroosin astetta 4- pre-neoplastisten tai neoplastisten leesioiden

11 HISTOLOGIA Arvioidaan Perls värjäystä käyttäen (tunnistaa Fe2+/ferrous iron ) Värjäytyvän raudan määrää? Ja sen jakauma erilaisiin soluihin ja maksan eri alueisiin? Sideroosin histologinen gradeeraus, jossa grade 1 edustaa minimaalista kertymistä hienoina jyvinä Grade 4 runsasta karkeata rautakertymistä panakinaarisesti

Ja sen jakauma erilaisiin soluihin ja maksan eri alueisiin?

12 Raudan kertymisen lokaalisatio Parenkymaalinen: hepatosyyteissä, liittyy ohutsuolessa tapahtuvaan liikaimeytymiseen Suurimmat määrät löytyy periportaaliselta alueelta (portaalivena) Jos runsasta, sitä löytyy kauttaltaan maksakudoksesta, myös sappiteiden epiteelistä Ei-parenkymaalinen tai mesenkymaalinen: pääosin kupferin soluissa sekä pienemmässä määrässä sinusoideissa ja portaalialueen makrofaageissa Sekatyyppi: parenkymaalisissa ja mesenkymaalisissa soluissa

maksakudoksesta, myös sappiteiden epiteelistä Ei-parenkymaalinen tai mesenkymaalinen: pääosin kupferin soluissa

13 HH:ssa sideroosi on tyypillisesti parenkymaalinen, edustaa niin sanottua HH- patternia Varhaisvaiheessa: periportaalinen, hepatosyyteissä Leviää panakinaarisesti Myöhäisvaiheessa myös sappiteiden epiteelissä, kupferin soluissa ja portaalialueen makrofaageissa

hepatosyyteissä Leviää panakinaarisesti Myöhäisvaiheessa myös

14 RAUTAPITOISUUS MÄÄRITYS Kuvastaa hyvin elimistön koko rautaylimäärää, varsinkin jos rautapitoisuus on lievä/kohtalainen hepatic Iron Index / HII : rautapitoisuus (µml/g) jaettuna iällä (vuosia) Normaalilla väestöllä < 1,1 HH- potilailla yleensä > 1,9 Väliin jäävät arvot edustavat yleensä sekundaarista rautakertymää tai heterotzygootteja Ei enää ole edellytystä HH- diagnoosille. Tarvitaan jos tapauksella esiintyy atyyppisiä piirteitä

väestöllä < 1,1 HH- potilailla yleensä > 1,9 Väliin jäävät arvot edustavat yleensä sekundaarista

15 FIBROOSI Progressiivinen periportaalinen Pienessä määrässä tapauksista johtaa kirroosiin Altistaa HCC:n synnylle, useimmiten kirroosin pohjalta, joskus prekirroottisessa vaiheessa HH lisää myös kolangiokarsinooman sekä HCC/CC sekatyyppien riskiä

useimmiten kirroosin pohjalta, joskus prekirroottisessa

16 DIFFERENTIAALIDIAGNOOSIT Hankitut rautakertymäsairaudet Lukuisat veritankkaukset kroonisissa hematologisissa taudeissa; thalassemia, sideroblastiset anemiat mm Krooniset tulehdustilat Krooniset maksataudit: HCV alkoholimaksa: yleinen, rautakertyminen on yleensä vähäinen. Voi olla erittäin runsasta, näissä tapauksissa on syytä harkita HH:n mahdollisuutta Metabolinen oireyhtymä / rasvamaksa Porphyria cutanea tarda (PCT) Sideroosi yleinen löydös kirroosissa, riippumatta kirroosin etiologiasta (alkoholi- tai virus- +++, PBC ja SC +)

17 TAPAUS 57-vuotias mies Yli 20 vuotta siten hoidettu kivessyöpä. Diabetes. Nyt todettu esofagusvarikset, alkoholin käyttö runsasta. Maksassa kookas tuumori UÄ:ssä ja CT:ssä. HCC tai kolangiokarsinooma. Alue korkealla ja vaikeasti biopsioitavissa. PNB maksan muutoksesta

Maksassa kookas tuumori UÄ:ssä ja CT:ssä.

20 LÖYDÖKSET Mikronodulaarinen kirroosi Runsaasti pigmenttiä hepatosyyteissä mutta myös sappiteiden epiteelissä ja kupferin soluissa, positiivinen Perls värjäyksessä Grade 4 sideroosi

21 SAPPITIEHYET

22 IH CK7 P53 Bcl2 MIB1

23 LÖYDÖKSET leveät sidekudosseptat, joissa esiintyy varsin voimakas sappitieproliferaatio Näissä todetaan j.v. atypiaa tumissa, lievää tumien pinoutumista Reaktiivinen / CC?? IH: CK7 ja CK19 + CEA ja p53 Bcl2 + CD56+/- MIB-1 matala

24 DIAGNOOSIT Sideroosi grade 4 + kirroosi Alkoholi maksa + HH? Ei varmaa merkkiä pahanlaatuisuudesta (biopsian edustavuus?) Parafiinimateriaalia lähetetty genetiikalle HFE- osoittamiseksi PCR:lla. Ei vielä tullut vastausta

25 WILSONIN TAUTI Harvinainen autosomaalinen resessiivinen sairaus Elimistöön kertyvä liika kupari on toksinen maksalle sekä mm. aivoille Esiintyvyys 1 / asukasta, todettu kaikissa kansallisuuksissa, Suomessa vain muutamia yksittäistapauksia (alidiagnosoitu?) Wilsonin geeni sijaitsee kromosomissa 13, jota kutsutaan ATP7B-geeniksi sen tuottaman proteiinin mukaan Pistemutaatioita on tällä hetkellä löydetty yli 400!

26 PATOGENEESI kuparin imeytyminen ja siirtyminen maksaan on normaalia Mutta sen erittyminen sappeen on suurelta osin estynyt Kertyy maksaan ja myöhemmin muihin kudoksiin Maksaan kertyvä kupari on alkuvaiheessa metallitioniineihin sitoutunutta eikä näy värjäyksessä (rhodaniini) huolimatta suuresta pitoisuudesta Myöhemmin kuparia kertyy tiheinä jyvinä lysosomeihin ja vasta silloin se saadaan esiin värjäysellä: Rhodaniini värjää kuparia Orseiini epäspesifisemmin hajonnutta metallotioniinia

27 DIAGNOSTIIKKA Alkuvaiheessa ei apua kuparivärjäyksistä (rhodaniini) Osalla potilaista kupari sitoutuu metallitioniineihin, jolloin se voidaan nähdä orseiinilla Positiivisuus on silloin diffuusi # PBC:ssa on yleensä periportaalinen Orseiini värjää myös hepatiitti B:n pinta-antigeenia ja elastisia säikeitä, ei kollageenia Spesifisesti kuparia voidaan värjätä rhodaniinilla Histologia värjv rjäyksineen on kuitenkin epäspesifinen eikä varmuudella varmista tai poissulje Wilsonin taudin diagnoosia!

28 OIREET ja PATOLOGIA Vaihtelevat kovin, jopa samassa perheessä sisaruksilla. Syy lukuisat erilaiset geenimutaatiot sekä rotu- että ympäristötekijät Ensioireet ilmenevät jo pikkulapsilla (>5-vuotiailla), mutta joskus vasta varhaiskeski-iässä Maksassa: Alkuvaiheessa rasvamaksa ja vaihtelevan asteista fibroosia sekä tulehdusta Hitaasti etenevä kirroosi, yleensä mikronodulaarinen, krooninen aktiivinen hepatiitti, piecemealnekrooseineen (sileälihas- VAt voivat olla epäspesifisesti koholla!) Naisilla akuutti hepatiitti jopa fulminanttina, joka muistuttaa rajua virushepatiittia (biopsiassa jo todettavissa kirroosimuutoksia) Ei lisää HCC-riskiä Merkittävällä osalla maksavaurio etenee oireettomana, tauti tulee esiin myöhemmin neurologisin oirein

29 KAYSER-FLEISCHER RENGAS

30 Α1-ANTITRYPSIININ PUUTOS Periytyvä autosomaalinen sairaus, niin sanottu kodominantti (kummaltakin vanhemmalta periytyvä alleeli) Kromosoni 14:n pitkässä haarassa Kuvattu yli 90 eri alleelivarianttia, joista suurin osa on hyvin harvinaisia PiZZ-fenotyyppiin liittyy maksa- ja keuhkosairauksia. Suomalaisessa väestössä sen yleisyys on 1/

31 DIAGNOSTIIKKA Epäselvän kroonisen hepatiitin ja kirroosin etiologia selvittäessä lasten ja nuorten potilailla aina syytä epäillä α1-at:n puutostilaa Α1-AT-pitoisuus, voi kuitenkin olla normaali Seerumin α1-at-fenotyypin määritys Maksabiopsiassa α1-at-kertymät saattavat näkyä jopa HE:lla, yleensä d-pas:lla punaisina pisaroina periportaalisesti Α1-AT-IH:lla voidaan diagnoosi varmistaa, ei kuitenkaan ole täysin spesifiinen

32 OIREET PiZZ-fenotyyppi: 10%:lla lapsista neonataali kolestaattinen hepatiitti Aikuisiän maksavaurio: 10-20%:n riski kehittää krooninen hepatiitti ja kirroosi, etenkin miehillä. Maksasyöpäriski on myös lisääntynyt. Kirroosin toteamisen jälkeen tauti etenee nopeasti ja johtaa kuolemaan alle 2:ssa vuodessa. Yleensä potilailla on lisäksi vaikea emfyseema.

Samankaltaiset tiedostot

etiologialtaan tuntematon autoimmuunisairaus, joka vaurioittaa pieniä ja keskisuuria intrahepaattisia sappiteitä ja vaihtelevasti hepatosyytteja

Kyösti Nuorva 2011 etiologialtaan tuntematon autoimmuunisairaus, joka vaurioittaa pieniä ja keskisuuria intrahepaattisia sappiteitä ja vaihtelevasti hepatosyytteja infektiot voivat laukaista (keuhkoklamydia)