Ilkka Koskivuo ja Erkki Suominen ALKUPERÄISTUTKIMUS Ihomelanooman muuttuva kirurginen hoito Leikkaushoidon tulokset Varsinais-Suomessa 1983 2007 JOHDANTO: Ihomelanooman leikkaushoito on muuttunut vuosikymmenien aikana sekä primaarikasvaimen poiston että imusolmukeleikkauksen suhteen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tarkastella muutoksia sekä taudin ennustetta varsinaissuomalaisilla melanoomapotilailla. potilaat ja menetelmät: Aineistona oli 1 255 TYKS:ssa vuosina 1983 2007 leikattua ihomelanoomapotilasta. Mediaaniseuranta-aika oli 5,0 vuotta. TULOKSET: Melanoomaspesifinen viiden vuoden elossaolo-osuus oli 84,4 %; miehillä 79,8 % ja naisilla 88,8 %. Primaarikasvaimen poistomarginaalit ovat pienentyneet 4,0 cm:stä 1,5 cm:iin, ja ihonsiirtojen ja kielekeplastioiden tarve on vähentynyt 68 %:sta 24 %:iin. Vartijasolmukebiopsia vähensi melanooman uusiutumista paikallisiin imusolmukkeisiin mutta ei vaikuttanut kokonaiskuolleisuuteen merkitsevästi. PÄÄTELMÄT: 2000-luvulla melanoomaleikkaus on potilaalle helppo päiväkirurginen toimenpide, ja säästävät leikkausmenetelmät vähentävät hoidon haittoja. Ennusteen kannalta avainasemassa on perusterveydenhuollon lääkäri, koska vain aktiivinen varhaisdiagnostiikka vähentää melanoomakuolemia. Melanooma on vaarallisin ihosyöpätyyppi, ja se yleistyy Suomessa. Vuonna 2006 ihomelanoomaan sairastui maassamme 491 miestä ja 435 naista (Suomen Syöpärekisteri). Melanooman tärkeimpänä riskitekijänä pidetään auringon ultraviolettisäteilyä ja sen aiheuttamaa ihon melanosyyttien DNA-vauriota (Thompson ym. 2005). Varsinkin ihon toistuva palaminen auringossa jo lapsuus- tai nuoruusaikana lisää elinaikaista sairastumisriskiä (Whiteman ym. 2001). Koska sairastumisikä on keskimäärin noin 60 vuotta, primaaripreventio voi vaikuttaa melanooman ilmaantuvuuteen vasta vuosikymmenien viiveellä. Australiassa on maailman suurin ilmaantuvuus ja pitkä kokemus valistuskampanjoista, ja siellä ilmaantuvuuden on todettu tasaantuneen varsinkin nuoremmissa ikäkohorteissa (Coory ym. 2006). Ihomelanooman diagnoosi perustuu kliiniseen epäilyyn ja epäilyttävän ihomuutoksen poistoon perusterveydenhuollossa. Primaarimelanooman hoito on kirurginen. Liitännäislääkehoitoja ei suositella rutiinikäyttöön, koska niiden vaikutuksesta elinaikaan ei ole vakuuttavaa näyttöä (Vihinen ym. 2004, Hernberg 2007). Leikkaushoidon ansiosta suurin osa potilaista paranee täydellisesti, mutta noin 20 %:lle kehittyy levinnyt etäpesäkkeinen tauti, joka johtaa useimmiten kuolemaan. Primaarivaiheessa uusiutumisriskiä ennustavat melanooman mikroskooppinen syvyys (Breslow n luokitus), invaasioaste (Clarkin luokitus), haavautuminen ja lähi-imusolmukkeiden mikroskooppinen metastasointi. Näiden ominaisuuksien perusteella jokaiselle potilaalle määräytyy kansainväliseen TNM-luokitukseen pohjautuva levinneisyysaste (Balch ym. 2001). Kirurginen hoito on kaksijakoinen. Siihen kuuluvat primaarikasvaimen tai eksisioarven 1995 Duodecim 2008;124:1995 2004
ALKUPERÄISTUTKIMUS 1996 laajennettu poisto ja imusolmukkeisiin kohdistuvat toimenpiteet. Kummankin osalta hoito on vuosikymmenien aikana muuttunut. Primaarikasvaimen eksisiossa suositeltavat tervekudosmarginaalit ovat huomattavasti pienemmät kuin 20 vuotta sitten. Nykysuosituksen mukaan useimmissa tapauksissa riittää kasvaimen poisto 1 2 cm:n suuruisella terveen ihon marginaalilla (Ihomelanooma: Käypä hoito suositus 2005). Imusolmukeleikkauksen asema melanooman leikkaushoidossa on ollut kiistanalaisempi. Lähialueen imusolmukkeiden profylaktinen poisto on ollut pitkäaikainen perinne varsinkin raajojen sekä pään ja kaulan alueen melanoomissa. Osalla potilaista imusolmukkeiden evakuaatio paljastaa piilevän eli mikroskooppisen metastasoinnin. Menetelmän vaikuttavuutta on selvitetty neljällä satunnaistetulla tutkimuksella, joista mikään ei osoittanut imusolmukkeiden profylaktisen poiston vähentävän kokonaiskuolleisuutta (Veronesi ym. 1982, Sim ym.1986, Balch ym. 1996, Cascinelli ym. 1998). Rutiinimainen evakuaatio on varmasti ylihoitoa yli 80 %:lla potilaista, koska heillä ei ole imusolmukkeissaan etäpesäkkeitä. Omassa sairaalassamme elektiivinen imusolmukkeiden evakuaatio ei ole ollut melanooman hoitokäytäntönä enää 1990-luvun alun jälkeen. Uusi mini-invasiivinen täsmätutkimus vartijasolmukebiopsia on tervetullut innovaatio myös melanoomakirurgiaan. Isotooppikuvantamiseen ja imutievärjäykseen perustuvalla tekniikalla löydetään kasvainalueelta imunesteen ensimmäisenä vastaanottava imusolmuke eli vartijasolmuke, jonka tila kuvastaa koko imusolmukealueen tilaa ( Jahkola ym. 2002). Täydentävä imusolmukealueen evakuaatio tehdään selektiivisesti vain niille potilaille, joiden vartijasolmukkeessa on histologisesti varmistettu mikrometastaasi. Jos vartijasolmuke on terve, muita imusolmukkeita ei tarvitse poistaa. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ihomelanooman leikkaushoidon muutoksia 25 vuoden aikana varsinaissuomalaisessa aineistossa ja analysoida nykyaikaisten leikkausmenetelmien vaikutusta ihomelanooman ennusteeseen. Aineisto ja menetelmät Aineistona on 1 255 TYKS:ssa leikattua potilasta, joilla oli diagnosoinnin aikaan kliinisesti paikallinen invasiivinen ihomelanooma. Kasvain oli AJCC-luokituksen (American Joint Committee on Cancer) mukaan astetta I tai II. Aineistosta suljettiin pois pintamelanoomat (Clarkin luokka I) ja jo diagnosointivaiheessa imusolmukkeisiin tai laajemmalle levinneet kasvaimet (kliininen AJCC-aste III tai IV). Aineistoon otettiin silti ne potilaat, joilla todettiin mikrometastaasi lähialueen imusolmukkeissa elektiivisen imusolmuke-evakuaation tai vartijasolmukebiopsian perusteella (histologinen AJCC-aste III). AJCC-luokituksessa histologinen ja kliininen aste III jaetaan alaluokiksi sen mukaan, onko kyseessä alueellisten imusolmukkeiden mikroskooppinen vai makroskooppinen metastasointi. Aineisto on kaksiosainen: se koostuu retrospektiivista ja prospektiivista potilaskohortista. Retrospektiivisia melanoomapotilaita vuodesta 1983 lokakuuhun 2001 on 921, ja heidän henkilötietonsa kerättiin TYKS:n rekisteristä. Jokaisen potilaan hoitoa ja seurantaa koskevat tiedot kerättiin sairaalan alkuperäisistä sairauskertomuksista. Lokakuussa 2001 TYKS:n kirurgian klinikassa melanooman hoidossa otettiin käytännöksi vartijasolmukebiopsia, ja siitä lähtien kaikkien potilaiden tiedot on kerätty prospektiiviseen tutkimusrekisteriin. Tämän tutkimuksen aineistoon otettiin kaikki 334 syyskuun 2007 loppuun mennessä leikattua. Vartijasolmukebiopsia suoritettiin normaalina kliinisenä hoitotoimenpiteenä ja vakiintuneella tekniikalla samanaikaisesti melanooman tai biopsia-arven eksision kanssa. Vartijasolmukkeiden lukumäärä ja sijainti selvitettiin ennen leikkausta isotooppilaboratoriossa gammakuvauksen avulla käyttämällä merkkiaineena ihonalaisena ruiskeena annettua 99 teknetiumilla leimattua nanokolloidia. Kuvauksen jälkeen suoritetussa leikkauksessa vartijasolmuke paikannettiin käsikäyttöisen gammailmaisimen ja sinivärin (Patent Blue V) avulla. Poistetut vartijasolmukkeet tutkittiin histopatologisesti rutiinivärjäyksellä (hematoksyliinieosiini) ja tarvittaessa lisäksi immunohistokemiallisella värjäyksellä (S-100 tai Melan-A). Jos vartijasolmukkeesta löytyi mikrometastaasi, potilaalle tehtiin toisessa vaiheessa täydentävä imusolmukkeiden evakuaatio. Potilaiden jälkiseuranta toteutettiin TYKS:n syöpätautien klinikassa lukuun ottamatta 1980-luvulla leikattuja Satakunnan sairaanhoitopiiriin kuuluvia potilaita, joiden seurantaa jatkettiin Satakunnan keskussairaalassa. Näiden potilaiden seurantatiedot kerättiin Satakunnan keskussairaalan sairauskertomustiedoista sosiaali- ja terveysministeriön myöntämällä tutkimusluvalla. Potilaiden seurantatiedot rekisteröitiin melanooman uusiutumisajankohdan, uusiutumistyypin, uusintaleikkauksen ja kuoleman osalta. Seuranta-aika päättyi potilaan viimeiseen sai- I. Koskivuo ja E. Suominen
raalakontaktiin tai kuolemaan. Kuolinsyy selvitettiin sairauskertomustiedoista ja 309 potilaan osalta Tilastokeskuksen kuolinsyyarkistosta. Kaikilta osin noudatettiin Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin kliinisen tutkimuksen ohjeistoa ja lupakäytäntöä. Tilastoanalyysit suoritettiin SPSS 14.0 ohjelmalla. Ryhmien väliset erot analysoitiin ristiintaulukoinnilla ja merkitsevyys χ 2 -testillä. Jatkuvien muuttujien keskiarvoja verrattiin Mann Whitneyn U-testillä. P- arvo 0,05 katsottiin merkitseväksi. Elinaika-analyysit laskettiin Kaplan Meierin menetelmällä, ja elinaikakäyriä verrattiin log rank testillä. Useiden muuttujien vaikutusta melanoomakuolleisuuteen testattiin Coxin regressioanalyysilla. Muun syyn kuin melanooman vuoksi kuolleet otettiin mukaan elinaika-analyyseihin, mutta heidän elinaikaansa analysoitiin rajattuna elinaikana. Tulokset Potilaista 605 (48,2 %) oli miehiä ja 650 (51,8 %) naisia. Potilaiden tärkeimmät kliinis-patologiset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Keskimääräinen seuranta-aika leikkauksen jälkeen oli 6,7 vuotta (mediaani 5,0 v, vaihteluväli 0,1 24,2 v). Seuranta-aikana melanooma uusiutui 281 potilaalla (22,4 %). Uusiutuminen todettiin keskimäärin 33 kuukauden oireettoman vaiheen jälkeen (mediaani 19 kk, vaihteluväli 0,2 19,3 v). Uusiutumista 70 % todettiin kolmen ensimmäisen seurantavuoden aikana. Ensimmäisenä todetuista uusiutumista 14 % sijaitsi läheisellä ihoalueella, 41 % imusolmukealueella ja 41 % oli distaalisia etäpesäkkeitä. Uusi primaarimelanooma todettiin 14 potilaalla (1 %). Levinneen melanooman hoitona käytettiin useimmissa tapauksissa solunsalpaajalääkitystä, interferonihoitoa tai sädehoitoa. Etäpesäkkeiden vuoksi leikattiin 157 potilasta. Imusolmukkeiden evakuaatio tehtiin 86 potilaalle, ihon tai ihonalaiskudoksen uusiutuman poisto 39:lle, keuhkoetäpesäkkeen poisto 11:lle, aivoetäpesäkkeen leikkaus seitsemälle, vatsaontelon etäpesäkkeen leikkaus kolmelle ja raajaamputaatio kahdelle. Levinneeseen melanoomaan kuoli 222 potilasta (17,7 %). Kuolema seurasi keskimäärin 18 kuukauden kuluttua melanooman uusiutumisesta (mediaani 10 kk). Muun syyn vuoksi kuoli 191 melanooman suhteen tauditonta TAULUKKO 1. Melanoomapotilaiden kliiniset ja histopatologiset tiedot (suluissa prosenttiosuudet). Potilaiden levinneisyysluokitus kliininen AJCC-aste I tai II. Kaikki (n = 1255) Miehet (n = 605) potilasta (15,2 %). Elossa olevien ja kuolleiden potilaiden määrät sairastumisajanjakson mukaan on esitetty kuvassa 1. Tautispesifinen elossaolo-osuus oli viiden vuoden kuluttua 84,4 % ja kymmenen vuoden kuluttua 76,6 %. Primaarikasvaimen tärkein ennustetekijä oli mikroskooppinen syvyys eli Breslow n aste (kuva 2A). Myös sukupuoliero oli merkitsevä (p < 0,001): tautispesifinen elossaolo-osuus oli viiden vuoden kuluttua miehillä 79,8 % ja naisilla 88,8 % ja kymmenen vuoden kuluttua miehillä 68,9 % ja naisilla 83,9 % (kuva 2B). Coxin monimuuttuja-analyysin mukaan merkitseviä itsenäisiä ennustetekijöitä olivat Naiset (n = 650) Ikä (v) mediaani 59 59 58 keskiarvo 57,6 57,8 57,4 vaihteluväli 10 92 10 92 11 92 Melanooman sijainti vartalo 525 (41,4) 343 (56,7) 182 (28,0) yläraaja 237 (18,9) 102 (16,9) 135 (20,8) alaraaja 295 (23,5) 73 (12,1) 222 (34,2) pää tai kaula 198 (15,8) 87 (14,4) 111 (17,1) Breslow n aste (mm) mediaani 1,2 1,5 1,1 keskiarvo 2,1 2,3 1,9 vaihteluväli 0,1 20,0 0,1 20,0 0,1 15,0 Clarkin luokka II 336 (27,7) 146 (25,0) 190 (30,1) III 508 (41,8) 259 (44,3) 249 (39,5) IV 310 (25,5) 154 (26,4) 156 (24,7) V 61 (5,0) 25 (4,3) 36 (5,7) Haavautuminen 268 (21,4) 161 (26,7) 107 (16,5) AJCC-luokka IA 424 (38,6) 169 (32,3) 255 (44,4) IB 262 (23,9) 125 (23,9) 137 (23,9) IIA 148 (13,5) 77 (14,7) 71 (12,4) IIB 129 (11,7) 72 (13,7) 57 (9,9) IIC 58 (5,3) 33 (6,3) 25 (4,4) III 77 (7,0) 48 (9,2) 29 (5,1) AJCC = American Joint Committee on Cancer (luokka ilmoitettu vain, jos Breslow n aste tiedossa) 1997 Ihomelanooman muuttuva kirurginen hoito
ALKUPERÄISTUTKIMUS 250 200 150 100 50 0 Elossa Kuollut melanoomaan Muu kuolinsyy 1983 87 1988 92 1993 97 1998 2002 2003 2007 kuva 1. Aineiston 1 255 potilasta sairastumisajankohdan mukaan jaoteltuna (levinneisyysluokitus kliininen AJCC-aste I tai II). syvyysasteen ja sukupuolen lisäksi potilaan ikä (p = 0,002) ja Clarkin luokka 5 (p = 0,021). Melanooman haavautuminen ei aivan yltänyt itsenäiseen merkitsevyyteen. Vuosina 2001 2007 tehtiin 328 potilaalle onnistuneesti vartijasolmukebiopsia. Kuudella potilaalla vartijasolmukkeen paikannus ei onnistunut. Potilaista 56:lla (17 %) todettiin vartijasolmukkeessa mikrometastaasi. Tämän perusteella 54 potilaalle suoritettiin imusolmukkeiden evakuaatio, jolloin todettiin muita metastaattisia imusolmukkeita yhdeksällä potilaalla (17 %). Vuosina 1983 2001 oli tehty elektiivinen imusolmuke-evakuaatio 211 potilaalle. Sen perusteella 21 potilaalla (10 %) oli todettu piilevä imusolmukkeen mikrometastaasi. Potilaista 710:lle ei tehty mitään imusolmukkeisiin kohdistuvaa toimenpidettä primaarivaiheessa, mutta seurannan aikana suoritettiin terapeuttinen imusolmuke-evakuaatio 84:lle (12 %) imusolmukkeissa uusiutuneen melanooman vuoksi. Vertailimme 25 vuoden aikana tapahtuneita muutoksia jakamalla potilaat sairastumisajanjakson mukaan kolmeen ryhmään, joista yhteen kuuluvat ne potilaat, joille oli tehty vartijasolmukebiopsia (taulukko 2). Vertailimme melanooman uusiutumista ja potilaiden eloon jäämistä myös erilaisten imusolmukeleikkausten mukaan (vartijasolmukebiopsia / imusolmukkeiden elektiivinen evakuaatio / observaatio). Melanooman paikallisuusiutumien esiintyvyydessä ja melanoomaspesifisessä kuolleisuudessa ei todettu merkitsevää eroa hoitoryhmien välillä. Sen sijaan imusolmukeuusiutumien esiintyvyys oli vartijasolmukeryhmässä merkitsevästi vähäisempi verrattuna muihin tutkimusryhmiin (kuva 3). Pohdinta Melanooman ilmaantuvuus on lisääntynyt Varsinais-Suomessa 25 vuoden aikana kuten muuallakin maassamme. Nykyään TYKS:ssa leikataan 80 100 uutta melanoomapotilasta vuosittain, mikä on kaksinkertainen määrä A B 1,0 0,8 0,6 T1 T2 T3 1,0 0,8 0,6 Naiset Miehet 0,4 T4 0,4 0,2 0,2 p < 0,001 1998 0 0 5 10 15 20 25 Aika (v) 0 0 5 10 15 20 25 Aika (v) kuva 2. A) Tautispesifinen elossaolo-osuus melanooman eri syvyysasteissa. Potilaiden levinneisyysluokitus kliininen AJCC-aste I tai II. Elossaolo-osuudet kymmenen vuoden kuluttua: T1 ( 1,00 mm) 94,5 %, T2 (1,01 2,00 mm) 73,8 %, T3 (2,01 4,00 mm) 67,0 % ja T4 (> 4,00 mm) 41,0%. B) Tautispesifinen elossaolo-osuus naisilla ja miehillä. Potilaiden levinneisyysluokitus kliininen AJCC-aste I tai II. I. Koskivuo ja E. Suominen
TAULUKKO 2. Melanoomapotilaiden leikkaushoito ja ennuste ajanjaksoittain (suluissa prosenttiosuudet). Potilaiden levinneisyysluokitus kliininen AJCC-aste I tai II. 1983 1992 (n = 460) 1992 2001 (n = 461) 2001 2007 (n = 334) p Ikä, mediaani (v) 57 59 60 NS Breslow n aste (mm) NS mediaani 1,4 1,4 1,1 keskiarvo 2,1 2,1 2,0 Melanooman poistomarginaali (cm) < 0,001 mediaani 4,0 2,0 1,5 keskiarvo 3,9 2,2 1,5 Leikkaushaavan sulkutapa haavan suora sulku 123 (26,7) 218 (47,3) 248 (74,3) kielekeplastia 124 (27,0) 119 (25,8) 48 (14,4) ihonsiirto 188 (40,9) 111 (24,1) 31 (9,3) muu, esim. varvasamputaatio 15 (3,3) 7 (1,5) 7 (2,1) Imusolmukeleikkaus profylaktinen evakuaatio 173 (37,6) 38 (8,2) 0 vartijasolmukebiopsia 1 0 0 328 (97,3) myöhäisevakuaatio 33 (7,2) 51 (11,1) 4 (1,2) Seuranta-aika, mediaani (v) 10,8 5,6 2,1 Paikallinen uusiutuminen 11 (2,4) 16 (3,4) 6 (1,8) NS Uusiutuminen imusolmukkeisiin 53 (11,5) 62 (13,4) 6 (1,8) < 0,001 Tautispesifinen elossaolo-osuus (%) 2 3 vuoden kuluttua 90,4 86,2 93,2 5 vuoden kuluttua 86,1 81,7 10 vuoden kuluttua 79,9 71,2 1 Vartijasolmukkeen tilan perusteella imusolmukkeiden evakuaatio 54 potilaalle primaarivaiheessa 2 Log rank testissä vain 1983 1992 vs 1992 2001 merkitsevä (p = 0,014) NS = ei merkitsevä verrattuna 1980-luvun tilastoihin. Vuonna 2006 ihomelanooman ikävakioitu ilmaantuvuus sataatuhatta henkilövuotta kohden oli varsinaissuomalaisilla miehillä 12,8 ja naisilla 12,5 (Suomen syöpärekisteri). Melanooman esiintyvyys on Varsinais-Suomessa ollut yleensä suurempi kuin maassamme keskimäärin. Vaikka tutkimuksemme on retrospektiivinen, sen vahvuutena on Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirissä jo 1970-luvun alkupuolelta lähtien toteutettu ihomelanooman hoidon ja seurannan keskittäminen, minkä vuoksi tarkat ja vuosikymmenienkin pituiset seurantatiedot voitiin selvittää luotettavasti useimpien potilaiden osalta. Tutkimuksemme on tähän mennessä laajin yksittäiseen sairaala-aineistoon perustuva suomalainen melanoomatutkimus. Mielenkiintoisen näkökulman tarjoaa Niemisen ym. (1980 ja 1987) retrospektiivinen tutkimus, jossa analysoitiin 376 TYKS:ssa kymmenvuotiskautena 1973 1982 hoidettua 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 p = 0,001 Vartijasolmukebiopsia (334 potilasta) Elektiivinen evakuaatio (211 potilasta) Observaatio (710 potilasta) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Aika (v) kuva 3. Melanooman uusiutumista paikallisiin imusolmukkeisiin kuvaavat Kaplan Meierin käyrät eri hoitoryhmissä. Vartijasolmukeryhmässä esiintyi imusolmukeuusiutumia merkitsevästi vähemmän osoituksena taudin paremmasta paikallisesta hallinnasta. Vertailu koskee eri ajanjaksona tehtyjä leikkauksia. Potilaiden levinneisyysluokitus kliininen AJCC-aste I tai II. 1999 Ihomelanooman muuttuva kirurginen hoito
ALKUPERÄISTUTKIMUS melanoomapotilasta. Oman 1 255 potilaan aineistomme keruu alkoi siitä, mihin se Niemisen työryhmällä päättyi: vuodesta 1983. Aineistot ovat vertailukelpoisia, sillä saman väestöalueen lisäksi Niemisen kuvaamat»kliinisesti 1. asteen» potilaat ovat samoja kuin oman aineistomme potilaat, joiden kliininen luokitus on vuonna 2002 uusitun AJCC-luokituksen mukaisesti kliinistä astetta I tai II. Molemmat aineistot sisältävät myös potilaita, joiden AJCC-luokka on jälkiseurannan alkaessa noussut histologiseen asteeseen III joko imusolmukkeiden profylaktisen evakuaation tai vartijasolmukebiopsian perusteella. Tutkimuksessamme potilaiden melanoomaspesifinen viiden vuoden elossaolo-osuus oli 84,4 %. Niemisen ym. (1987) aineistossa vastaava osuus oli 68,3 % vuosina 1973 77 hoidetuilla potilailla ja 79,9 % vuosina 1978 82 hoidetuilla. Näiden potilaiden melanooma oli diagnoosin aikaan paikallinen. Omassa aineistossamme potilaiden keskimääräinen seurantaaika oli 6,7 vuotta ja siten pidempi kuin Niemisen ym. jälkimmäisen aineiston 3,6 vuotta. Ihomelanooman leikkaushoidon ennuste on siten 35 vuoden aikana parantunut. Oman tutkimusjaksomme aikana vastaavaa ennusteen parantumista ei ole tapahtunut luultavasti siksi, että melanoomien keskisyvyys on 1980- luvun jälkeen pysynyt tasaisena. Melanoomaleikkaus 1980-luvulla oli erilainen kuin nykyään. Käypä hoito oli tuohon aikaan kasvaimen laaja eksisio 5 cm:n tervekudosmarginaalilla, mikä edellytti yleensä ihonsiirtoa tai laajaa kielekeplastiaa. Käytäntö perustui melanooman tapaan muodostaa lähialueen iholle satelliittimetastaaseja (kuva 4). Paikallinen uusiutuma voikin joskus olla seuraus riittämättömästä leikkausmarginaalista (kuva 5). Aineistomme osoittaa silti, että melanooman eksisiomarginaalit pienenivät 1990-luvulla merkittävästi (taulukko 2). Viiden aiheesta tehdyn satunnaistetun tutkimuksen mukaan ylisuuret poistomarginaalit eivät paranna hoitoa (Veronesi ym. 1988, Balch ym. 1993, Ringborg ym. 1996, Khayat ym. 2003, A B 2000 kuva 4. A) Melanoomalle tyypillisiä ovat primaarikasvaimen ja alueellisten imusolmukkeiden välisellä alueella esiintyvät satelliittipesäkkeet ja in-transit-metastaasit. Satelliitit sijaitsevat enintään 2 cm:n etäisyydessä primaarikasvaimesta, in-transitmetastaasit yli 2 cm:n etäisyydellä. B) Satelliitteja päänahan melanoomassa. Breslow n aste 10,1 mm, Clarkin luokka 5. I. Koskivuo ja E. Suominen
II primaarimelanooma 2008 Leikkausmarginaali 1 cm kuva 5. Rintakehän ihossa sijaitsevaan melanooman leikkausarpeen kehittynyt paikallinen uusiutuma puoli vuotta primaarileikkauksen jälkeen. Primaarimelanooman Breslow n aste oli 7,0 mm ja Clarkin luokka 4. Primaarimelanooma oli myös haavautunut. I primaarimelanooma 1988 Leikkausmarginaali 5 cm kuva 6. Uuden primaarimelanooman kehittymisen riski on melanoomapotilaalla kymmenkertainen. Thomas ym. 2004). 1 2 cm:n poistomarginaalia, joka määräytyy melanooman syvyyden mukaan, pidetään useimmiten riittävänä. Omat tuloksemme tukevat nykyisiä hoitosuosituksia: poistomarginaalin mediaanileveyden pienentyessä tutkimusajanjakson aikana 4,0 cm:stä 1,5 cm:iin paikallisuusiutumien määrä ei lisääntynyt. Säästävämmän kirurgian ansiosta leikkaushaava voidaan nykyään sulkea suoraan 74 %:lla potilaista, jolloin leikkaukset soveltuvat hyvin kustannustehokkaaseen päiväkirurgiaan. Pienemmän leikkauksen tulos on parempi myös esteettisesti (kuva 6). Toinen tärkeä leikkaushoidon muutos on ollut Mortonin ym. (1992) kehittämä vartijasolmukebiopsia, jonka avulla voidaan luotettavasti tutkia ensimmäisenä kasvainalueelta imunesteen vastaanottavat imusolmukkeet. Jos vartijasolmukkeessa on mikrometastaasi, tehdään selektiivinen täydentävä imusolmukkeiden evakuaatio ( Jahkola ym. 2002). Suomi on ensimmäisiä maita, joissa on suositettu vartijasolmuketutkimuksen rutiinikäyttöä kansallisessa hoito-ohjeessa (Ihomelanooma: Käypä hoito suositus 2005). Maassamme melanooman hoito on keskitetty keskussairaaloihin ja siellä kirurgeille, jotka jo muutenkin ovat perehtyneet menetelmän käyttöön rintasyövän leikkaushoidossa. Kaikki vartijasolmukeleikkauksessa olleet potilaamme on otettu prospektiiviseen seurantarekisteriin. Ensimmäiset tulokset siitä olemme esittäneet tapaus-verrokkitutkimuksena (Koskivuo ym. 2007). Elinaika-analyysien mukaan vartijasolmukeleikkaus ei vähentänyt melanoomakuolemia merkitsevästi verrattuna konservatiivisesti hoidettuun verrokkiryhmään. Tulos on yhteneväinen ainoan asiaa selvittäneen satunnaistetun monikeskustutkimuksen kanssa, jossa ei todettu eroa kokonaiskuolleisuudessa tutkimusryhmien välillä mutta kylläkin imusolmukepositiivisten potilaiden vertailussa, kun melanooman syvyys oli 2,2 3,5 mm (Morton ym. 2006). Potilasinformaatiossa onkin korostettava, että vartijasolmukebiopsia on tärkeä ennustetutkimuksena: vartijasolmukepositiivisten potilaidemme melanoomaspesifinen elossaolo-osuus oli 76 % ja 2001 Ihomelanooman muuttuva kirurginen hoito
ALKUPERÄISTUTKIMUS 8 8 8 2002 YDINASIAT Ihomelanooma kuuluu Suomessa nopeasti yleistyviin syöpiin. Potilaista, joiden tauti oli kliinisesti paikallinen, 16 % kuoli etäpesäkkeiseen tautiin viiden seurantavuoden aikana. Suurimman riskin ryhmässä ovat iäkkäät miehet, joilla on syvä melanooma. 8 Primaarimelanooman leikkaushoito on muuttunut säästävämmäksi, ja vartijasolmukebiopsia on korvannut elektiivisen imusolmuke-evakuaation. vartijasolmukenegatiivisten 96 % kolmen seurantavuoden jälkeen. Vartijasolmukebiopsian indikaatiorajana pidetään yleisesti Breslow n astetta 0,75 1,0 mm. Aineistossamme vartijasolmukebiopsia tehtiin myös potilaille, joilla oli pinnallinen T1-luokan invasiivinen melanooma (Breslow n aste 1 mm). Tässä yleisesti hyväennusteisessa potilasryhmässä vartijasolmuketutkimus osoitti piilevän imusolmukemetastasoinnin 4,5 %:lla potilaista. AJCC-luokituksen laajassa potilastietokannassa on noin 700 potilasta, joilla on ollut T1-melanooma ja joiden tapauksissa tieto alueellisen imusolmukkeiden histologisesta tilasta on saatu joko vartijasolmukebiopsian tai imusolmukkeiden evakuaation perusteella (Balch ym. 2001). Jos otetaan huomioon nämä kaksi tärkeintä ennustetekijää, imusolmukkeiden histologinen tila ja melanooman syvyys, tuloksemme ovat yleisesti linjassa AJCC-potilastietokannan elinaika-analyysien kanssa. Tutkimuksemme osoittaa myös tärkeän hoitonäkökulman: vartijasolmukebiopsia ja selektiivinen imusolmukkeiden evakuaatio muuttavat melanooman uusiutumistapaa siten, että paikallisten imusolmukeuusiutumien osuus ja terapeuttisen myöhäisevakuaation tarve on vartijasolmukeleikkauksen jälkeen merkitsevästi pienempi kuin verrokeilla. Havaitsimme merkitsevän eron jopa niihin potilaisiin nähden, joille oli tehty profylaktinen imusolmukkeiden evakuaatio (kuva 3). Muistutamme, että hoitoryhmiä on vertailtu eri ajanjaksoina tehtyjen leikkausten mukaan, ja siksi myös ryhmien seuranta-ajat ovat eripituiset. Vasta pidemmän seurannan jälkeen voidaan nähdä, onko imusolmukeuusiutumien vähentymisellä vaikutusta myös melanoomakuolleisuuteen. Uusiutunut melanooma on joskus hoidettavissa leikkauksella jopa etäpesäkkeisessä vaiheessa. Aineistossamme 157 potilaalle oli tehty jokin leikkaus paikallisuusiutumien tai etäpesäkkeiden vuoksi parantavassa tai palliatiivisessa tarkoituksessa. Leikkaukset vaihtelivat pienestä ihopesäkkeen eksisiosta keuhkon tai aivometastaasin poistoihin. Eräät perusasiat eivät ole muuttuneet vuosikymmenien aikana. Jo yli 20 vuotta sitten Nieminen ym. (1987) korostivat, että melanooman ennusteelle antaa parhaan perustan melanooman mikroskooppista syvyyttä kuvaava Breslow n luokitus, joka on yksiselitteinen ja soveltuu kaikkiin tapauksiin. Huolimatta melanooman ennustetekijöitä koskevan tutkimustiedon nopeasta lisääntymisestä molekyyli- ja geenitasolla yksinkertainen tieto melanooman paksuudesta ohjaa edelleen käytännön hoitoratkaisuja enemmän kuin mitkään muut ennusteen mittarit. Aineistomme potilailla melanoomien mediaanisyvyys oli miehillä 1,5 mm ja naisilla 1,1 mm. Tieto on tärkeä, koska tätä keskeistä parametria ei tilastoida Suomen syöpärekisteriin. Mitä varhaisemmassa vaiheessa melanooma poistetaan, sitä pienempi on Breslow n luokka ja sitä parempi ennuste. Melanooman histologinen haavautuminen on tärkeä uusi ennustetekijä. Tämän tutkimuksen haavautumista koskeviin tuloksiin on syytä suhtautua varauksin, koska aineistomme histologiset tiedot perustuvat alkuperäisiin tutkimuslausuntoihin ja vanhimmista lausunnoista tieto haavautumisesta usein puuttuu. Suomen syöpärekisterin kanssa yhteneväinen on havaintomme miesten melanoomien merkitsevästi huonommasta ennusteesta naisiin verrattuna (kuva 2). Sukupuoli on merkitsevä ennustetekijä. Naisten melanoomat diagnosoidaan varhaisemmassa vaiheessa kuin I. Koskivuo ja E. Suominen
250 200 150 Miehet (n = 605) Naiset (n = 650) syviin ja nopeasti kasvaviin nodulaarisiin melanoomiin. Iäkkäät miehet ovat melanooman sekundaaripreventiota ajatellen kaikkein haasteellisin potilasryhmä. Lopuksi 100 50 0 IA IB IIA IIB IIC III AJCC-luokka kuva 7. Melanooman AJCC-luokkien jakauma miehillä ja naisilla. Miesten melanoomat ovat keskimäärin syvempiä, useammin haavautuneita ja myös useammin imusolmukkeisiin levinneitä (aste III). miesten (kuva 7). Miesten melanoomat ovat paitsi syvempiä myös useammin haavautuneita kuin naisilla. Ne sijaitsevat useammin selän alueella, mikä voi aiheuttaa potilaasta johtuvan diagnostisen viiveen. Potilaidemme keskisairastumisikä oli 57,6 vuotta, kun se Niemisen ym. (1987) aineistossa oli 54,8 v. Vaikka melanooman kokonaisennuste on parantunut, ikä on itsenäinen ennustetta heikentävä tekijä. Suurin kuolevuus liittyykin iäkkäiden miesten Ihomelanooman leikkaushoito on muuttunut 25 vuoden aikana, mutta tutkimuksemme osoittaa, että taudin ennuste ei niinkään riipu leikkausmenetelmästä vaan muista ennustetekijöistä: potilaan iästä, sukupuolesta, melanooman syvyydestä ja vartijasolmukkeen tilasta. Säästävämmät leikkaukset pienentävät leikkaushoidon haittoja ja hoidon kustannuksia, mutta eniten kustannuksia aiheuttaa levinneen etäpesäkkeisen melanooman ja terminaalivaiheen hoito. Tärkein asia on melanooman riittävän varhainen diagnoosi. Tässä suhteessa perusterveydenhuollon lääkäreillä on ratkaiseva rooli epäilyttävien ihomuutosten tunnistamisessa ja diagnostisen eksision suorittamisessa. Tulevaisuudessa suurin osa melanoomapotilaista myös palaa nopeasti takaisin perusterveydenhuollon lääkäreiden hoitoon, koska vartijasolmuketutkimuksen ansiosta hyväennusteisiksi luokitellut potilaat eivät vaadi intensiivistä seurantaa erikoissairaanhoidossa. Näiden hyväennusteisten potilaiden jälkiseurannassa tulee muistaa uuden primaarimelanooman noin kymmenkertainen riski (kuva 6). ILKKA KOSKIVUO, LL, erikoislääkäri ERKKI SUOMINEN, dosentti, erikoislääkäri TYKS:n kirurgian klinikka PL 52, 20521 Turku Sidonnaisuudet: Ei sidonnaisuuksia 2003 Ihomelanooman muuttuva kirurginen hoito
Kirjallisuutta Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, ym. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19:3635 48. Balch CM, Soong SJ, Bartolucci AA, ym. Efficacy of an elective regional lymph node dissection of 1 to 4 mm thick melanomas for patients 60 years of age and younger. Ann Surg 1996;224:255 63. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, ym. Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993;218:262 7. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a randomised trial. Lancet 1998;351:793 6. Coory M, Baade P, Aitken J, Smithers M, McLeod GR, Ring I. Trends for in situ and invasive melanoma in Queensland, Australia, 1982 2002. Cancer Causes Control 2006;17:21 7. Hernberg M. Ihomelanooman liitännäislääkehoidot. Suom Lääkäril 2007;62:1937 41. Ihomelanooma [verkkoversio]. Käypä hoito suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Chirurgi Plastici Fenniaen asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim 2005 [päivitetty 21.11.2005]. www.kaypahoito.fi Jahkola T, Virolainen S, Leppänen E, ym. Ihomelanooman Duodecim 2002;118:2289 94. vartijasolmukebiopsia. Khayat D, Rixe O, Martin G, ym. Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer 2003;97:1941 6. Koskivuo I, Talve L, Vihinen P, Mäki M, Vahlberg T, Suominen E. Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: a case-control study. Ann Surg Oncol 2007;14:3566 74. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, ym. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J 2006;355:1307 Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, ym. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J 2006; 355: 1307 17. Morton DL, Wen DR, Wong JH, ym. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg 1992;127:392 9. Nieminen S, Hietanen T, Ekfors T, Nordman E. Ihomelanooman ennuste. Duodecim 1980;96:908 14. Nieminen S, Yli-Jama T, Hietanen T, Ekfors T, Nordman E. Ihomelanooman yleistyminen ja ennuste Varsinais-Suomessa. Duodecim 1987;103:1134 8. Ringborg U, Andersson R, Eldh J, ym. Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm: randomized study by the Swedish Melanoma Study Group. Cancer 1996;77:1809 14. Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH. Lymphadenectomy in the management of stage I malignant melanoma: a prospective randomized study. Mayo Clin Proc 1986;61:697 705. Suomen syöpärekisteri [verkkodokumentti]. www.cancer.fi/statistics/ Thomas JM, Newton-Bishop J, A Hern R, ym. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004;350:757 66. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005;365:687 701. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, ym. Delayed regional lymph node dissection in stage I melanoma of the skin of the lower extremities. Cancer 1982;49:2420 30. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, ym. Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 1988;318:1159 62. Vihinen P, Kähäri VM, Pyrhönen S. Ihomelanooman ennustetekijät ja kehittyvät hoitomahdollisuudet. Duodecim 2004;120:1445 56. Whiteman DC, Whiteman CA, Green AC. Childhood sun exposure as a risk factor for melanoma: a systematic review of epidemiologic studies. Cancer Causes Control 2001;12:69 82. 2004 I. Koskivuo ja E. Suominen