LT Titta Joutsiniemi TYKS NKL

Transkriptio

1 LT Titta Joutsiniemi TYKS NKL

2 } LT, synnytysten ja naistentautien erikoislääkäri, gyn onkologian erityispätevyys } Päätoimi Erikoislääkäri TYKS nkl } Sivutoimet Yksityislääkäri

3 } Kohtusyövän (EC) riskitekijät Yleiset riskitekijät Tyypin I ja II EC Ylipaino Hormonaaliset muutokset Adipokiinit Diabetes Insuliini, IGF } Perinnöllisyys } Biomarkkerit riskinarvioinnissa } Ennaltaehkäisy

4 } Synnyttämättömyys, pitkä fertiili-ikä, epäsäännöllinen kuukautiskierto, postmenopausaalinen hormonihoito ilman progestiinia } Tamoksifeeni } PCOS nelinkertaistaa EC riskin (Fearnley ym. 2010) } Obesiteetti, diabetes, verenpainetauti

5 } Tyypin I EC } Usein adenoca ja liittyy estrogeenistimulaatioon ja kehittyy hyperplasian kautta } Tyypin II EC } Usein seroosi histologia, eihormoniriipuvainen, kehittyy atrofiselle endometriumille } Käsittää 10-20% EC, mutta aiheuttaa 40% kohtusyöpäkuolemista (Moore ym. 2001)

6 } Riskitekijät tyypin I ja II karsinoomilla pääosin samanlaiset (Setiawan ym. 2013) } BMI lisääntyminen vaikuttaa vähemmän tyypin II syövän syntyyn, mutta on kuitenkin riskitekijä } G1 ja G2 histologian karsinoomilla vahvempi yhteys ylipainoon } Menarkeikä, pariteetti, diabetes riskitekijöitä endometroidille karsinoomalle ja seroosille, mixed cell ja musinoottiselle adenokarsinoomalle Setiawan ym. 2013

7 } Kirkassoluhistologian EC riskitekijät erilaiset, pariteetilla tai menarkeiällä ei vaikutusta, e- pillerit suojaavat Setiawan ym. 2013

8 Risk Factor Table 4. Association of Endometrial Cancer Risk Factors With Type I and Type II Tumors No. of Controls Type I Cases Type II No. of Cases OR 95% CI No. of Cases OR 95% CI P heterogeneity Mean age at diagnosis, years 12, Body mass index, kg/m ,400 4, to 30 10,986 3, to to to 35 4,078 2, to to to 40 1,255 1, to to to to 4.44 P trend Body mass index, per 2 kg/m 2 35,312 12, to to Age at menarche, years 11 1, ,332 2, to to ,563 7, to to ,784 1, to to 0.70 P trend Parity 0 4,593 2, ,528 1, to to ,147 3, to to ,119 3, to to to to 0.72 P trend Oral contraceptive use Never 20,785 8, Ever 14,527 4, to to Cigarette smoking Never 18,815 7, Former 10,900 3, to to Current 5,152 1, to to Pack-years of smoking Never 13,693 5, ,383 1, to to ,594 1, to to 0.90 P trend Diabetes No 26,575 8, Yes 2,077 1, to to Setiawan ym. 2013

9 Risk Factor Table 5. Association of Endometrial Cancer Risk Factors With Endometrioid Tumors by Grade Endometrioid Grade 1 and 2 Endometrioid Grade 3 No. of Cases OR 95% CI No. of Cases OR 95% CI P heterogeneity Type II No. of Cases OR 95% CI P heterogeneity Body mass index, kg/m , to 30 1, to to to to to to to to to to to to to to 4.44 P trend Body mass index, per 2 kg/m 2 3, to to to Age at menarche, years to to to , to to to to to to 0.70 P trend Parity to to to , to to to to to to to to to 0.72 P trend Oral contraceptive use Never 2, Ever 1, to to to Cigarette smoking Never 2, Former to to to 0.83 Current to to to Pack-years of smoking Never 1, to to to to to to 0.90 P trend Diabetes No 2, Yes to to to Abbreviation: OR, odds ratio. Setiawan ym. 2013

10 Kaikista syövistä EC liittyy selvimmin korkeaan BMI: n ja obesiteettiin (Reeves ym. 2007) Jokainen BMI nousu 5kg/m² lisää selkeästi EC riskiä (RR1.59, 95% CI ) (Renehan ym. 2008) Kuolleisuus myös kyseiseen tautiin on obeeseilla merkittävästi suurentunut (Calle ym. 2003, Secord ym. 2016) Ylipainoon liittyvä insuliiniresistenssi ja diabetes ovat myös itsenäisiä riskitekijöitä

11 } 50% uusista kohtusyöpäpotilaista on lihavia } Ylipainoisilla kertainen riski kohtusyöpään } BMI 40 seitsemänkertainen riski sairastua normaalipainoiseen verrattuna } (Reeves ym. 2007, Schouten ym. 2004, Zhang ym. 2014, Setiawan ym. 2013)

12 } Estrogeeni on kasvutekijä endometriumille } Postmenopaussissa rasvakudos on suurin estrogeenilähde } Androgeenit muuttuvat aromataasientsyymin vaikutuksesta estroniksi ja estradioliksi } Estroni- ja estradiolipitoisuudet jopa 40% suurempia obeeseilla kuin normaalipainoisilla (Cauley ym. 1989) } SHBG- pitoisuudet obeeseilla matalammat (Morisset ym. 2008) eli biologisesti aktiivisen estrogeenin määrä on suurempi

13 } Rasvakudos tuottaa sekä anti- ja proinflammatorisia tekijöitä eli adipokiineja } Obesiteettiin liittyvä krooninen systeeminen inflammaatio on yhteydessä insuliiniresistenssiin ja hyperinsulinemiaan (Shoelson ym. 2007) } Adipokiineja ovat esim leptiini, IL-6 ja resistiini (Cymbaluk ym. 2008, Ferdeghini ym. 1994, Hlavna ym. 2011)

14 } Rasvasolun tuottama adipokiini } Adiponektiini lisää insuliiniherkkyyttä ja toimii anti-inflammatorina } Adiponektiini aktivoi AMPK:ta ja inhiboi PI3K/ AKT/mTOR-signaalia ja täten inhiboi tuumoriprogressiota } Adiponektiinipitoisuus on käänteisesti verrannollinen EC riskiin (Dal Maso ym. 2004, Cust ym. 2007) } Inhiboi myös angiogeneesia (Bråkenhielm ym. 2004)

15

16 } Alhainen adiponektiinipitoisuus on merkittävä riskitekijä ja kuvaa insuliiniresistenssiä } Alhainen adiponektiinipitoisuus on itsenäinen EC:n riskitekijä Soliman et. al 2006

17 } Diabetes itsenäinen riskitekijä, mutta obesiteetti yhdessä diabeteksen kanssa merkittävä (Choff ym. 1998) } Hyperinsulinemia ja insuliiniresistenssi liittyvät EC riskiin ja obesiteettiin

18 } Obesiteettiin liittyy metabolisia ja hormonaalisia muutoksia, joihin liittyy perifeerinen androgeenien muuttuminen estrogeeneiksi, hyperinsulinemia, hyperglykemia ja krooninen inflammaatio (Dossus ym. 2008)

19 } Estrogeenipitoisuus lisää seerumin IGFpitoisuutta } Hyperinsulinemia vähentää IGF- sitoja proteiineja } Vapaa biologisesti aktiivinen IGF lisääntyy (Lukanova ym. 2004)

20 } Insuliinilla ja IGF:lla on sama signaalinvälitys neoplasioissa (Pollak 2008) } IGF pitoisuuden lisääntyminen ja PTEN inaktivaation kasvu lisäävät hyperaktivaatiota PI3K/AKT/mTOR signaalinkulussa ja altistaa endometriumin stimulaatiolla ja neoplasialle } AMPK (adenosiinimonofosfaattiproteiinikinaasi) inaktivaatio liittyy obesiteettiin ja insuliiniresistenssiin

21 Schmandt ym. 2014

22 Kohonnut insuliini ja IGF-1, PI3K/ AKT/mTOR aktivaatio stimuloi endometriumia

23 Schmandt ym. 2014

24 } Lynchin syndrooma } 3-5% kohtusyövistä } Mutaatio DNA mismatch repair-geeneissä } Tunnetaan myös HNPCC } Elinaikainen riski saada EC 71 % } Alle 50-vuotiaana sairastuneista 5-9 %:lla geenimutaatio } Cowdensin syndrooma } PTEN-geenin itusolumutaatio } 19-28% EC riski 70 v ikään mennessä

25 } Insuliiniresistenssi/metabolinen sdr } Hormonaaliset tekijät, steroidit } Inflammaatio } (Rasva-aineenvaihdunta) } Suuri leptiinipitoisuus, adiponektiinipitoisuuden lasku, suuri leptiini/ adiponektiinipit suhde, hyperinsulinemia (Ashizawa ym. 2010)

26 Dossus ym. 2013

27 } Elämäntavat } Lääkkeet } Kirurgia

28

29 } Aktiivinen liikunta vähentää kohtusyöpäriskiä } Kohtalaisesti tai paljon liikkuvilla 20-30% pienentynyt riski kohtusyövälle (Cust ym. 2007) } HEAT-tyyppinen harjoittelu vähentää 35% EC riskiä (RR=0.65, 95%Cl ) (Du ym. 2014)

30 } WHI tutkimuksessa ei todettu riskinvähenevää vähärasvaisen dietin ruokavalioryhmässä 8 v seurannassa (Prentice ym. 2007) } Hiilihydraattipitoinen ruokavalio lisää ECriskiä jopa 20% (Mulholland ym. 2008, Nagle ym. 2013) } Kahvin juonti pienentää riskiä (RR=0.8 95% Cl ), samoin vihreän teen juonti (Zhou ym. 2015) } Alkoholin käytöllä ei yhteyttä (Sun ym. 2011) } Sokerijuomat lisäävät riskiä

31 } Lihavuusleikattujen syöpäriski vähenee 10 v seuranana aikana, riskinvähenemä suurempi naisilla kuin miehillä (RR 0.58 vs. 0.97) } 60% pienempi riski lihavuusleikatuilla obeeseihin kontrolleihin verrattuna (RR 0.4, 95% CI ) (Upala ym. 2015) } Riskin pieneneminen yli 80%, jos saavutettu normaali paino pysyy (Ward ym. 2014)

32 } Tupakointi vähentää EC riskiä ilmeiseti antiestrogeenisen vaikutuksen vuoksi (RR=0.81, 95%CI )

33 } Yhdistelmäehkäisypillerit vähentävät EC riskiä (Kaufman ym. 1980, Stanford ym. 1993) } Obeeseilla ei tästä selvää näyttöä, potenteimmilla progestiineilla suojaavampi vaikutus obeeseilla (Maxwell ym. 2006) } Progestiinit supressoivat endometriumin proliferaatiota } Hormonikierukka vähentää EC-riskiä (OR 0.69, 95% CI ) (Felix ym. 2015)

34

35 } Kombinoitu jatkuva HT vähentää EC riskiä (RR 0.71, 95% CI ) (Beral ym. 2005) } Yli 5 v vuotoja aiheuttavaa yhdistelmähormonihoitoa (progestiiniosa jaksoittain) saaneilla suurentunut EC riski (Jaakkola ym. 2009)

36 } Pienentää veren glukoosia inhiboimalla glukoneogeneesia ja parantamalla kudosten sokerinkäyttöä } Vaikuttaa sekä solujen kasvuun että metaboliaan } mtor-välitteinen signaali supressoituu, AMPK taas aktivoituu } IGF-1, letiini, C-peptidi pitoisuudet vähenevät } Trial menossa metformiinin hyödyistä EC riskipotilailla yhdessä elämäntapamuutosten kanssa

37 Soiliman ym. 2016

38 } Obeeseilla todettu EC riskin alenema NSAIDkäyttöön liittyen (RR 0.72, 95% CI ) (Neill ym. 2013)

39 } Tyypin I ja II syöpien riskitekijät pääosin samoja } Hormonaalinen epätasapaino avainasemassa } Obesiteettiin liittyvä endometriumin proliferaatiota lisäävä signaalinvälitys merkittävä } Vain pieni osa perinnöllistä } Preventiossa painonhallinta ensisijalla

40