Muisti Aivojen muovautuvuus l. plastisiteetti MUISTILUENTO. Varhain alkanut sokeus muovaa aivoja

Transkriptio

1 Muisti Synnöve Carlson MUISTILUENTO Aivojen muovautuvuus Muistin lajit Muistin solumekanismeista Habituaatio, Sensitisaatio Lyhytkestoinen muisti Pitkäkestoinen muisti LTP, LTD Hippokampus ja muisti Emootiot ja muisti Oppimisen vaikutus aivoihin Aivojen muovautuvuus l. plastisiteetti Plastisiteetti on aivojen perusominaisuus, jatkuva tila, joka koskee niin nuoria kuin vanhoja Aivot ovat jatkuvasti muuttuva rakenne Käyttäytyminen muuttaa hermoverkkoja ja muutokset hermoverkoissa vaikuttavat käyttäytymiseen Muisti ja oppiminen ovat seurausta aivojen muovautumiskyvystä. Oppiminen muovaa hermoverkkojen toimintaa ja rakennetta myös solu-ja molekyylitasolla Seuraavissa kuvissa esimerkkejä aivojen voimakkaasta kyvystä muovautua synnynnäisen sokeuden seurauksena Varhain alkanut sokeus muovaa aivoja Näkevät Sokeat Näkötieto käsitellään takaraivolohkon näköalueilla Sokeiden näköalueilla käsitellään tunto- ja kuulotietoa Renier ym. Neuron 2010 Varhain alkanut sokeus muovaa aivoja Pistekirjoitus aktivoi Näkevällä tuntoaivokuoren Näköaivokuoren transkraniaalisen magneettistimulaation heikentää sokeiden kykyä lukea pistekirjoitusta 1 o o 4 2 o o 5 3 o o 6 Sokealla tuntoaivokuoren ja näköaivokuoren Sadato ym. Nature

2 Varhain sokeutuneiden näköaivokuori käsittelee sokeainkirjoitusmerkkejä Plastisia muutoksia tapahtuu myös nopeasti. Silmäpeite viiden päivän ajan normaalisti näkevällä johti näköaivokuoren aktivoitumiseen tuntoaistin kautta. Wittenberg et al. Europ. J. Neurosci PET-aktivaatio sokeainkirjoituksen lukemisen aikana sokealla. TMS S1:lle (tuntoaivokuori) häiritsi sokeain kirjoitusmerkkien havaitsemista ja tunnistamista. TMS näköaivokuorelle heikensi sokeiden kykyä lukea sokeainkirjoitusta, mutta ei niiden havaitsemista (detection) Nopeat plastiset muutokset selittyvät ehkä hermoratayhteyksillä näköaivokuoren ja tuntoalueiden välillä, jotka näkevillä olemassa, mutta eivät normaalisti käytössä. Muistin lajit Muistiin osallistuvia aivorakenteita Lyhytkestoinen muisti Sensorinen muisti Echoic (kuulo) Iconic (näkö) - kesto < 0.1 s Työmuisti - aktiivista - edellyttää tarkkaavaisuutta - kapasiteetti rajallinen - kesto useita sekunteja, minuutteja - häiriöherkkä Pitkäkestoinen muisti -kesto päivistä vuosikymmeniin Deklaratiivinen l. eksplisiittinen Episodinen (tapahtumamuisti) Semanttinen (tietomuisti) Nondeklaratiivinen l. implisiittinen Sensitisaatio, Habituaatio, Klassinen ehdollistuminen, Assosiatiivinen oppiminen Proseduraalinen oppiminen ja muisti (taitojen ja tapojen oppimista) Lyhytkestoinen muisti Sensorinen muisti - sensorinen aivokuori Työmuisti - Otsalohkon etuosa - Päälaenlohko - Ohimolohko - Striatum Pitkäkestoinen muisti Deklaratiivinen (eksplisiittinen) - Ohimolohkon mediaalirakenteet - Thalamus - Aivokuori (tiedon varastointi) Nondeklaratiivinen (implisiittinen) - Pikkuaivot - Striatum (putamen, caudatum) - Aivokuori 1. Sensorinen muisti Iconic Sensorinen muisti puskuri Echoic Haptic Olfactory Lyhytkestoinen muisti 2

3 Muistiin liittyvää sanastoa Mieleenpainaminen (encoding) Mielessäpitäminen (maintenance) Mieleen palauttaminen (retrieval) Muistin konsolidoituminen / lujittuminen Engrammi = muistijälki Amnesia = muistamattomuus retrogradinen amnesia anterogradinen amnesia Priming = alustusmuisti Muisti ja oppiminen Solutason mekanismeista Habituaatio Sensitisaatio Aplysia californica Sea slug, merietana Habituaatio Eric R. Kandel (1929- ) Nobel Prize v Kontrolli Habituoitunut -Vaste toistuvalle (harmittomalle) ärsykkeelle vaimenee - Habituaatiossa presynaptinen hermopääte vapauttaa vähemmän transmitteria synapsirakoon - Ca ++ -ionin vähentynyt sisäänvirtaus aksonipäätteeseen aktiopotentiaalin aikana aiheuttaa vähentyneen transmitterin erityksen The cellular physiology of learning and memory is known in the greatest detail for the sea slug Aplysia californica. Aplysia has about 20,000 neurons in the nervous system consisting of nine ganglia. Habituaatio Ilmenee postsynaptisen solun vasteen vaimenemisena Sensitisaatio (herkistyminien) Aplysia-kokeissa voimakas ärsyke iholle yhdistettynä harmittomaan kosketusärsykkeeseen voimistaa kosketusärsykkeen aktivoimaa motorista vastetta Voi kestää jopa viikkoja (lyhytkestoisella ja pitkäkestoisella habituaatiolla erilaiset mekanismit) Presynaptisen (sensorisen) neuronin aktivaatio ennallaan, mutta postsynaptisen (motorisen) neuronin vaste voimistunut 3

4 Sensitisaatio - Voimakkaan ärsykkeen aktivoima neuroni synapsoi axo-axonaalisesti kosketussignaalia tuovan sensorisen hermosolun aksonipäätteen kanssa (= presynaptinen fasilitaatio). - Presynaptisen fasilitoivan neuronin aksonipäätteen erittämä transmitteri (serotoniini eli 5-HT) aktivoi kosketusneuronin aksonipäätteessä metabotrooppisen 5-HTreseptorin, mikä käynnistää G-proteiiniin välityksellä toisiolähettijärjestelmän. Tämä toisiolähettijärjestelmä sulkee K+-kanavia (proteiinikinaasi A:n aiheuttaman fosforylaation avulla). Sensitisaatio ja habituaatio: Morfologiset muutokset Pitkäkestoinen habituaatio johtaa synapsien määrän vähenemiseen Pitkäkestoinen sensitisaatio johtaa synapsien määrän lisääntymiseen => Aktiopotentiaali pitenee, välitttäjäainetta vapautuu enemmän, vaste voimistuu Työmuisti Working memory Työmuisti (Working memory): kyky ylläpitää ja manipuloida mielessä tietoa Kesto rajallinen, ilman kertausta muutaman sekunnin. Kertauksen avulla tieto voi siirtyä pitkäkestoiseen muistiin. Kapasiteetti rajallinen: 7±2 Tiedon ryhmittäminen lisää kapasiteettia Delayed response task l. viivästetyn vasteen tehtävä Bilateraalinen otsalohkon etuosan vaurio heikentää suoriutumista. Otsalohkon etuosan etuosassa hermosoluja, hermosolujen joiden toiminta liittyy työmuistiin muistitoiminta Otsalohkon etuosan etuosan aivosolut ylläpitävät tietoa muistihermosolun muistissa lisäämällä toimintaa toimintaansa + Artchakov ym. Exp. Brain Res

5 Lyhytkestoinen muisti ihmisellä 0-, 1- and 2-back tehtävät + 0-back 100 ms 3s back Funahashi et al back Visuospatiaalinen työmuistitehtävä: middle frontal gyrus (MFG) Visuospatiaalinen työmuistitehtävä a b SFG/FGd a MFG b c R SFS/SFG d R Lyhyen aikaa mielessä pidettävä visuaalinen paikka aktivoi otsalohkon etuosan alueita (MFG) Lyhyen aikaa mielessä pidettävä visuaalinen paikka aktivoi otsalohkon etuosan alueita (SFS/SFG) Kuuloärsykkeen paikan muistaminen Työmuistitehtävä aktivoi otsalohkon ja päälaenlohkon hermoverkoston MFG Martinkauppi et al., Cerebral Cortex

6 TEMPORAALILOHKON MEDIAALISET RAKENTEET HIPPOKAMPUS ja MUISTI Pitkäkestoinen muisti H.M.:n aivot Bilateraalinen mediaalisen temporaalilohkon resektio -Amygdala -Uncus (parahippocampal gyruksen kärki) -Hippokampal gyrus -Anterior 2/3 hippokampuksesta Hippocampus Temporaalilohkot ja deklaratiivinen muisti H.M. ja proseduraalinen muisti Brenda Milner HM:n vaurion seuraukset: - Osittainen retrogradinen amnesia - Vaikea anterogradinen amnesia - Muistaa asioita lapsuudesta mieleenpalauttaminen toimii - Työmuisti toimii (esim. muistaa 6- numeroisen luvun kertaamalla) - Ei kykene muodostamaan uusia deklaratiivisia muistoja - Proceduraalinen muisti toimii hyvin. Kykenee oppimaan uusia tehtäviä mutta ei muista että on oppinut - Älyllinen ajattelu säilyi - Ei persoonallisuuden muutoksia H.M. Oppi piirtämään peilin kautta Proseduraalinen muisti ei häiriydy mediaalisen temporaalilohkon vaurion seurauksena Muistihäiriötapauksia Tapaus N.A. Onnettomuuden seurauksena miekan kärki kulkeutui oikean sieraimen kautta aivoihin Vaurio vasemmassa thalamuksessa IQ normaali Anterogradinen amnesia, nondeklaratiivinen muisti toimii Tapaus R.B. Iskeeminen aivovaurio, bilateraalinen hippokampus Amygdala, thalamus, mamillari bodies, normaalit IQ normaali Anterogradinen amnesia Tapaus K.C. Moottoripyörä onnettomuus, useita aivoalueita vaurioitui, hippokampus IQ normaali Vaikea retrogradinen ja anterogradinen amnesia Episodinen muistihäiriö Semanttinen (tieto) muisti säilyi Muistin solumekanismeista Long Term Potentiation (LTP) 6

7 Long Term Potentiation (LTP) LTP hippokampuksessa -esiintyy mm. hippocampuksessa, aivokuorella, pikkuaivoissa -nopeataajuisen (tetaanisen) ärsykkeen jälkeen postsynaptisen solun vaste voimistunut -voi kestää tunteja (päiviä/viikkoja,kuukausia ) LTP:n molekyylimekanismi - tetaanisen (100 Hz) ärsykkeen aktivoima glutamaatin NMDA-reseptori aukeaa ja Ca 2+ virtaa postsynaptiseen soluun Long-Term Depression (LTD) -hidastaajuisen ärsykesarjan (1-2 Hz) jälkeen postsynaptisen solun vaste yksittäisille ärsykkeille heikkenee Ca 2+ - Ca 2+ liipaisee: i) toisiolähettikaskadin, jonka seurauksena glutamaatin AMPA-reseptorin toiminta tehostuu ii) toisiolähettikaskadin, jonka seurauksena glutamaatin AMPA-reseptorien määrä solukalvossa lisääntyy iii) retrogradisen transmitterin vapautumisen, joka vaikuttaa presynaptiseen aksonipäätteeseen niin, että transmitterieritys lisääntyy. From: Massey and Bshir, myös LTD:n liipaisussa NMDA-reseptori ja sen kautta soluun tuleva Ca 2+ keskeinen -Ca 2+ -ionin sisäänvirtaus liipaisee postsynaptisessa solussa toisiolähettikaskaadin, jonka seurauksena solukalvon AMPA-reseptorimäärä vähenee (internalisaatio) ja defosforisaation seurauksena kalvoon jäävien AMPA-reseptorien teho pienenee Kuinka NMDA-reseptori voi samassa synapsissa aiheuttaa vastakkaiset ilmiöt, LTP:n ja LTD:n LTP:n ja LTD:n merkitys muistissa ja oppimisessa LTP ja LTD on todettu useilla aivoalueilla (hippokampus, cerebellum, aivokuori) NMDA reseptoreilla tärkeä merkitys molemmissa ilmiöissä LTP:llä katsotaan olevan tärkeä merkitys oppimisessa ja muistissa LTD:n fysiologinen merkitys on epäselvempi ja edellyttää lisätutkimuksia Korkeataajuinen tetanus poistaa NMDA-reseptorin Mg + -blokin kokonaan ja seuraa runsas Ca 2+ -ionin sisäänvirtaus. Suuri Ca 2+ -pitoisuus aktivoi toisiolähetin, joka fosforyloi AMPA-reseptorit tehokkaammiksi jne. Matalataajuinen ärsykesarja poistaa Mg + -blokin vain osittain NMDAreseptorista, jolloin soluun pääsee vain pienehkö määrä Ca 2+ -ionia. Pieni Ca 2+ -määrä aktivoi toisiolähetin, joka defosfosforyloi AMPA-reseptoreita ja tämä vähentää AMPA-reseptorien tehoa 7

8 Morris Water Maze: testataan paikkamuistia Altaassa läpinäkymätöntä nestettä, jonka pinnan alla yhdessä paikassa tasanne. Ensimmäisellä kerralla rotta ui altaassa satunnaisesti kunnes löytää tasanteen. Seuraavalla kerralla muistaa suunnistaa suoraan tasanteelle. Hippocampukseen annettu NMDA-reseptorin blokkari heikentää muistisuoritusta Morris Water Maze-testissä => hippocampuksen NMDA-reseptoreilla (ja hippocampuksen NMDA-reseptoreiden säätelemellä LTP:llä) osuus muistissa Älykkäät/oppivaiset hiiret Hebb (1949): Oppiminen ja muisti perustuvat muutoksiin synapsien toiminnassa neuroneissa, jotka ovat samanaikaisesti aktiivisia NMDA-reseptoreilla tärkeä merkitys viestin samanaikaisuuden ja merkitsevyyden toteamisessa ja synapsin toiminnan vahvistamisessa (LTP) Tang et al. 1999: Jos NMDA-reseptoreiden toimintaa voidaan vahvistaa/lisätä tämän tulisi edistää muistia ja oppimista Tang et al. kehittivät siirtogeenisen hiiren, jolla oli normaalia enemmän NMDA reseptoria (tyyppiä NR2B) Älykkäät/oppivaiset hiiret Hippokampuksen paikkasolut place cells Työssä osoitettiin että muistiin ja oppimiseen liittyvää synaptista mekanismia voidaan vahvistaa geneettisen manipulaation avulla. Luotiin hiirikanta, jolla paljon NMDA reseptoreita. Paikkasolut löydetty rekisteröimällä vapaasti liikkuvaa eläintä, jonka hippokampukseen implantoitu elektrodi. Genetic enhancement of learning and memory in mice Tang et al. Nature 1999 Hippokampus-rakenteen yhteydet Aivokuori Parahippocampal cortex Perirhinal cortex Entorhinal cortex Gyrus Dentatus Hippocampus CA3 Hippocampus CA1 Subiculum Muistin pitäkestoinen tallennus Tieto tallentuu assosiatiivisille aivokuorialueille Esim. kasvomuisti inf. temporaalialueella Aivovaurio voi selektiivisesti heikentää muistia Hippokampusalueen toiminta tärkeää muistin muodostumiselle ja ehkä hiljattain muodostuneen muistiaineksen mieleenpalauttamisessa 8

9 Miksi jokin tapahtuma muistetaan paremmin kuin toinen? Miten tunne vahvistaa mieleenpainamista 2 min. ennen laukausta NTS = Nucleus tractus solitarius, LC = Locus coeruleus, Pgi = Nucleus paragigantocellularis Missä olit/mitä teit, kun. Pitkänen: Duodecim 2003; 119: Oppiminen muovaa aivojen rakennetta Lontoon taksikuskien aivojen erityispiirteet 1) Taksikuskien hippokampuksen takaosa suurempi kuin kontrollihenkilöiden. 2) Hippokampuksen laajeneminen todennäköisesti seurausta taksikuskien harjautuneisuudesta paikkojen muistamisessa ja navigoinnissa Maguire ym. Proc. Natl. Acad. Sci Supermuistaja Harjoitus tekee mestarin? Jonglöörauksen opettelu muovaa aivojen rakennetta Clarkin pähkinänsärkijä Erinomainen spatiaalinen muisti: löytää talvella hyvin kesällä piilottamansa siemenet. Kokoonsa nähden suuri hippokampus. Draganski ym. Nature 2004 Tutkittiin nuoria aikuisia Jonglöörausta harjoiteltiin 3 kk Kontrolliryhmä ei harjoitellut Aivojen rakennekuvaus: - ennen harjoittelua - harjoittelun päättyessä - 3kk harjoittelun päättymisestä 9

10 Jonglöörauksen harjoittelu/oppiminen muutti aivokuorta paksummaksi Harjoitelleet oppivat jonglööraamaan kolmella pallolla ainakin 1 min ajan Jonglöörauksen oppiminen lisäsi harmaan aineen määrä aivoissa Jonglööraus harjoittelu (4 vko) vahvisti tehtävään liittyvien aivoalueiden hermoratoja Hermoradat vahvistuivat Aivokuori paksuuntui Muutos % Muutos ei ollut pysyvä. Draganski ym. Nature 2004 Scholz y.m. Nat Neurosci 2009 Muovaako harjoitus myös ikääntyneiden aivoja? Kulkureittien harjoittelu parantaa suoritusta ja muovaa aivoja nuorilla ja iäkkäillä Wenger ym. NeuroImage kk harjoittelu! Treeniryhmä 50 min kävelyä juoksumatolla + kulkureittien etsintää virtuaalieläintarhassa Vertailuryhmä 50 min kävelyä Tutkittiin nuoria ja iäkkäitä Aivojen rakennekuvaus 1. ennen harjoittelua 2. heti harjoittelun päätyttyä Harjoittelu paransi suoritusta kaiken ikäisillä! Harjoittelu vaikutti aivokuoren paksuuteen Suoriutuminen Nuoret Iäkkäät Aivokuori paksuuntui nuorilla - mutta ei iäkkäillä Aivokuori oheni iäkkäillä, jotka eivät harjoitelleet I II III I = Ennen harjoittelua II = Heti harjoittelun päätyttyä III = 4kk harjoittelun päätyttyä Harjoittelu näytti suojaavan vanhenevia aivoja! Kuva mukaeltu Wenger ym. NeuroImage 2012 Wenger ym. NeuroImage

11 Miksi aivokuori paksuuntuu oppimisen seurauksena? Oppiminen lisää hermosolujen rakenteita ja yhteyksiä ainakin hiirillä Harjoittelun jälkeen? Ennen harjoittelua Harjoittelu lisäsi rakenteita nuorilla ja vanhoilla hiirillä. Kuva mukaeltu: Zatorre ym. Nature Neuroscience 2012 Yang ym. Nature 2009 Harjoitus vahvistaa aivojen toimintaa Työmuistitehtäviä Paina täplän paikka mieleen Muista kirjainten järjestys A B D C C A B D C D A D C B Osoita paikat, joihin täplä ilmaantui Mitkä neljä kirjainta olivat listan viimeisinä? Parantaako harjoittelu työmuistia? Muovaako aivoja? Työmuisti parani harjoittelemalla (5 vko) Aivojen toiminta vahvistui Työmuistia voi tehostaa harjoittelemalla Muistisuoriutuminen Suoriutuminen (%) Dahlin ym. Science viikon päivittäinen työmuistitehtävän harjoittelu Suoriutumisen testaus ennen ja jälkeen harjoitteluperiodin Kaksi ryhmää (harjoitellut ryhmä vs. ei harjoitellut ryhmä) (Nuoret aikuiset) Harjoitusviikot Olesen ym. Nature Neuroscience

12 Harjoitus parantaa myös iäkkäiden työmuistia! Nuoret 20-31v Iäkkäät 65-71v Muista kirjainten järjestys C A B D C Harjoitus vahvisti aktivaatiota striatumissa (putamen) nuorilla ja iäkkäillä Suoriutuminen Suoriutuminen Suoriutuminen parani Nuoret Iäkkäät Signaalin muutos % Ennen harjoittelua Harjoittelun jälkeen Dahlin ym. Science 2008 (Viikko) -1 Nuoret Iäkkäät Kuva muokattu, Dahlin et al. Science 2008 Työmuistin harjoitus lisäsi välittäjäaineen (Dopamiinin) vapautumista striatumissa (Caudatus) Dopamiini ennen harjoitusta Harjoitus lisäsi Dopamiinia Caudatuksessa Tutkitut v Bäckman ym. Science