Karl Åkerman. Synapsit

Transkriptio

1 Karl Åkerman Synapsit

2 Synapsen Kahden hermosolun välinen kytkentä kohta hermopääte eli aksonin päätepiste yhdestä solusta kytkeytyy toiseen soluun Synapsi on tärkein yksikkö hermoston viestinnässä synapsit muodostuvat useimmiten dendriittien päälle Suurin osa tunnetuista psyko- ja neuroaktiivisista lääkeaineista vaikuttavat synapseihin Synapsin rakenna Presynaptinen hermopääte joka sisältää synaptisia vesikkeleita Hermopäätteessä lisäksi mitokondrioita jotka tuottavat ATP:tä, jota tarvitaan välittäjien vapautumiseen Synapsirako pre ja postsynaptisen kalvon välillä Postsynaptinen kalvo joka sisältää reseptoreita

3 Synapsin rakenne Mitokondrie Mitokondrio Microtubuli Mikrotubuleita Synaptiska Synaptisia vesikler vesikkeleitä Synapsirako Synapsklyfta Dendriittiuloke Dendritknöl

4 Axonaali kuljetus Synapsin rakenteet syntetisoituvat somassa ja kuljetetaan hermopäätteeseen - Anterograadi kuljetus Axon aksoni

5 Axonaali kuljetus Retrograadi kuljetus päätteestä soomaan tarvitaan mm. kuonan poiskuljettamiseen. Tämä on myös väylä, jonka kautta neurotrooppiset virukset kuljetetaan soomaan ja sieltä tumaan Axon aksoni

6 Presynaptiset tapahtumat-hermovälittäjän vapautuminen Tapahtuu eksosytoosin kautta Kun Ca 2+ pitoisuus hermopäätteessä nousee tapahtuu hermovälittäjiä sisältävien synapsivesikkeleiden fuusioituminen plasmakalvoon jolloin välittäjä vapautuu synapsirakoon N ja P-tyypin Ca 2+ kanavat laukaisevat välittäjän vapautumisen niin sanotulla aktiivisella alueella lähellä synapsirakoa L- VGCC Ca 2+ L-kanavat periferiassa vapauttavat tiettyjä neuropeptideja N/P VGCC Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+

7 Eksosytoosi Synaptisia vesikkeleitä hermopäätteessä R Gq PLC Ca 2+

8 Eksosytoosi Aktiopotentiaaleja R Gq PLC Ca 2+

9 Eksosytoosi Leviävät hermopäätteen kalvolle R Gq PLC Ca 2+

10 Eksosytoosi N/P tai Q Ca 2+ kanaat aktivoituvat Ca 2+ virtaa hermopäätteeseen Ca 2+ pitoisuus päätteessä nousee R Gq PLC Ca 2+

11 Eksosytoosi Synaptiset vesikkelit fuusioituvat plasmakalvoon ja välittäjä vapautuu R Gq PLC Ca 2+

12 Eksosytoosi Välittäjä leviää yli synapsiraon R Gq PLC Ca 2+

13 Eksosytoosi Välittäjä sitoutuu reseptoreihin R Gq PLC Ca 2+

14 Eksosytoosi EPSP ja mahdollisesti uusia aktiopotentiaaleja syntyy vastaanottavassa hermosolussa R Gq PLC Ca 2+

15 Endocytoosi Vapautumisen jälkeen vesikkelin kalvo otetaan takaisin ja joidenkin välittäjien kohdalla vesikkelit täyttyvät uudestaan R Gq PLC Ca 2+

16 Hermolihas liitos -suuria haarautuvia päätteita Sentraaliset nopeat pieni pääte ja dendriittiuloke -esim glutamaatti synapsit En passage boutonsvarikoosit -välittäjä vapautuu ympäristään ja vaikuttaa laajalla alueella esim. neuropeptidit Erityyppiset synapsit

17 Erityyppiset synapsit Eksitatooriset Excitatorisk Typ I Tyyppi I Inhibitooriset Inhibitorisk Tyyppi II Typ II Axo-axonal Akso-aksonaaliset

18 Synaptiset vesikkelit Erityyppiset välittäjät näyttäisivät esiintyvän erityyppisissä vesikkeleissä Vapautumisen mekanismi on kuitenkin melko samanlainen Synaptinen vesikkeli on organelli joka on erilaistunut välittäjäaineiden varastoimiseen. Organellin kalvo sisältää proteiineista koostuvan koneiston jota tarvitaan osittain välittäjien rikastamiseen vesikkeliin sekä vesikkelin fuusioon ja välittäjän vapautumiseen. Kaikissa tapauksissa tarvitaan Ca 2+ pitoisuuden nousu jotta vesikkeli tyhjentyisi solunulkotilaan

19 Fuusio Eksosytoosin fuusiovaihe on monimutkainen tapahtuma johon tarvitaan vesikkeli kalvon ja solukalvon sekä myös liukoisia proteiineja Ensin syntyy Ca 2+ pitoisuuden noustessa ns. fuusiokompleksi jossa vesikkelin ja plasmakalvon proteiinit yhtyvät ATP:tä vaaditaan kompleksin syntymiseen Tämän jälkeen fuusioitunut kalvo aukeea solun ulkotilaan

20 Synapsivesikkeleiden proteiinit Synaptobrevin väsentlig del av fusionskomplexet Synaptobreviini- oleellinen osa fuusiokompleksia Synaptofysin Synaptofysiini medverkar ottaa osaa vid fuusiokompleksiin attraktion till plasmamembranet Rab3 - pieni GTP:tä sitoava proteiini joka säätelee vesikkelin vesikelmembranet takaisinottoa att göra Synaptotagmiini Ca 2+ sensori joka laukaisee vapautumisen rab3 litet GTP bindande protein som har med reupptaget av Synaptotagmim Ca 2+ sensor som sätter igång sekretionen RIM Plasmamembranproteiner Plasmakalvoproteiineja Syntaksiini Syntaxin - osa en fuusiokompleksia del av fusionskomplexet sitoo binder synaptobreviinia synaptobrevin SNAP-25 - osa fuusiokompleksia sitoo synaptobreviinia SNAP-25 en del av fusionskomplexet binder synaptobrevin RIM - sitoo rab3 ja estää GDI:n estävä vaikutus rab3:n toimintaan binder rab3 och hämmar GDI som hämmar rab3s funktion

21 Fuusiokompleksi GTP GDP ATP ADP+P GDI Rab 3 SNAPS Rabfilin NSF SYNAPTOFYSIN MUNC 18, MUNC 13 SYNAPTOBREVIN Ca 2+ SNAP-25 SYNTAXIN Synnyttyään fuusiokompleksi sunnyttää aukon joka kautta välittäjä vapautuu Endosytoositapahtumassa aukko kuroutuu kiinni dynamiinin avulla Klatriini luo kennon vesikkelin ympäri ja vesikkeli siirtyy hermopäätteen sisään jolloin klatriini irtoaa Endocytos Exocytos Klatrin Dynamin

22 Fuusiokompleksiin vaikuttavat bakteeritoksiinit Tietyt anaerobisten bakteereiden toksiniinit kuten bakteerista Chlostridium botulinium, joka voi aiheuttaa ruokamyrkytyksiä sekä Chlostridium tetani, joka voi aiheuttaa myrkytyksen haavan kautta tuhoavat fusiokompleksin komponentteja Ne siirtyvät vesikkeliin ja estävät fuusiokompleksin synnyn Näillä toksiineilla on ollut suuri merkitys eksosytoosin molekyylifysiologian selvittämisessä Näillä toksiineilla on myös terapeuttista merkitystä molekyylit rusikutetaan tiettyihin hermoihin jolloin tietyt hermokeskukset estyvät. Tätä käytetään: Kroonisessa kivussa Spastisissa tiloissa Käsien liikahikoilussa Kosmeettisesti ryppyjen poistossa

23 Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjät Pienmolekylaariset mm. asetyylikoliini, noradrenaliini, serotoniini, histamiini käytetäänuudestaan vapautumisen jälkeen ja kuljetetaan takaisin vesikkeleihin Neurpeptidit kuten endorfiinit, substansii P ym syntetisoidaan somassa ja kuljetetaan hermopäätteeseen aksonaalisen kuljetuksen avulla -Sähköinen toiminta stimuloi näiden välittäjien synteesin Dendriiteissä olevat reseptorit reagoivat näihin välittäjiin

24 Postsynaptiset tapahtumat Erityyppiset hermovälittäjäreseptorit Ionotrooppiset reseptorit aivoissa esim glutamaattireseptorit (iglur) och nikotiin asetyylikoliinireseptorit (nachr) käynnistävät sähköisen viestinnän G-proteiini kytketyt reseptorit esim metabotroopiset glutamaattireseptorit (mglur) sekä muskariiniset asetyylikoliinireseptorit (machr) ylläpitävät eksitatoorisen tai inhibitoorisen tonuksen - Näiden reseptoreiden lukumäärä on n er välittäjille

25 Postsynaptiset tapahtumat EPSP EPSP johtuu hermovälittäjän reseptorin kautta aiheuttamasta Na + ionien sisäänvirtauksesta EPSP syntyy aivoissa dendriinniulokkeissa Inhibitooriset välittäjät estävät reseptoreidensa kautta EPSP:t. Pääasiassa on kyse inhibitoorisista ionotrooppisista reseptoreista eli GABA A reseptoreista, jotka reagoivat aminohappoon gamma-amino-butyraattiin (GABA). Eksitaation voimakkuus on riippuvainen eksitaation ja inhibiition suhteesta

26 Postsynaptiset tapahtumat summautuminen EPSP:t summautuvat dendriiteissä ja siirtyvät passiivisesti aksonin alkukohtaan Sähköiset signaalit eivät ainoastaan siirry passiivisesti vaan on osoitettu myös kahdentyyppistä propagointia dendriiteissä. Propagointi vaihtelee hermosolutyypistä toiseen ja on riippuvainen eksitaation voimakkuudesta

27 Postsynaptiset tapahtumat propagointi dendriiteissä Eteenpäin propagointi Jänniteherkkiä Na + /Ca 2+ ja K + kanavia sekä aktiopotentiaalejaon osoitettu dendriiteissä Kanavatiheys on huomattavasti pienempi kuin kasoneissa Kynnysarvo on huomattavan paljon positiivisempi kuin aksoneissa Pitkäkestoisia Ca 2+ riippuvia aktiopotentiaaleja on mitattu erityyppisissä dendriiteissä Taaksepäin propagointi Vilkkaan sähköisen toiminnan yhteydessä tapahtuu propagointia aksonista dendriitetteihin Taaksepäin propagoinnilla ajatellaan olevan suuri merkitys synaptisessa integraatiossa

28 Postsynaptiset tapahtumat Plastisiteetti-LTP Glutamaattireseptoreilla on keskeinen merkitya plastisiteetisa eli pitkäkestoisisa muutoksissa synapsitoiminnassa esim herkkyydessä hermovälitykaseen NMDA reseptoria tarvitaan plastisiteetin käynnistämiseen - Reseptori tarvitsee depolarisaation käynnisyäkseen depolarisaatio kumoaa Mg 2+ ionien aiheuttaman kanavasalapauksen upphäver ett block av kanalen som orsakas av Mg 2+ joner -NMDA reseptorin kanavan läpi virtaa Ca 2+ ioneja jotka käynnistävät solunsisäisiä signaalireittejä -NMDA reseptoria säädellään myös muiden välittäjien kautta glysiinia tarvitaan kanavan aukeamiseen- Lisäski G-proteiinikytketyt reseptorit kykenevä muokkaamaan reseptorin toimintaa

29 NMDA reseptori - Mg 2+ salpaus depol.

30 NMDA reseptorin kanava vaatii depolarisaation aukeakseen tämän voi aiheuttaa esim AMPA reseptori GLUTAMATE ++ NMDAR ++ AMPAR Ca 2+ Na +

31 Takaisinpropagoinnin ajatellaan myöskin kumoavan Mg 2+ salpauksen GLUTAMATE NMDAR AMPAR Ca 2+ Na +

32 LTP=Long Term Potentiation LTP on pitkäkestoinen EPSPsignaalin voimistuminen glutamaatti synapseissa joka syntyy kun pre- ja postsynaptinen kalvo samanaikaisesti depolarisoituu LTP liittyy oppimiseen ja muistiin Tapahtumasarja: Induktio Meakanismit jotka johtavat synaptisiin muutoksiin Ylläpito Mekanismit jotka johtavat pysyviin muutoksiin Toteutus LTP voidaan todeta muutama minuutti induktion jälkeen joskus tarvitaan jopa 30 min

33 LTP synty Normaalitilanteessa EPSP:t ovat tietynsuuruiset EPSP EPSP LTP Jos suoritetaan stimulaatio korkealla frekvenssilla ja stimuloidaan uudestaan normaalilla frekvenssilla ja havaitaan että EPSP:n amplituudi on huomattavasti suurentunut seuraavalla kerralla on kyseessä LTP EPSP amplitude LTP protokoll Tid 10 h 10 d Noussut solunsisäinen Ca 2+ pitoisuus Ca 2+ ionien virratessa NMDA kanavan läpi katsotaan LTP:n käynnistäjäksi LTP säilyy pitkiä aikoja (tunteja/vuosia/ koko elämän ajan). Tähän ylläpitoon tarvitaan muita mekanismeja kuten geeniekspressiota ja proteiinisynteesiä

34 LTP solutason tapahtumat Ca 2+ Pitoisuuden nousu aktivoi proteiinikinaaseja nsa CAM kinaaseja Tapahtuu synaptisten proteiinien mm. AMPA fosforyloituminen mrna partikkelit ohjaavat lokaalia synteesiä mm. uusia AMPA reseptoreita syntetisoidaan MAP kinaasi kaskaadien aktivointi aiheuttaa sitten geenien luentaa

35 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla AMPA Ca 2+ NMDA Dendritknöl Dendriittiuloke RNA partikel

36 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi NMDA AMPA Ca 2+ Dendritknöl Dendriittiuloke RNA partikel

37 LTP solutason tapahtumat LTP protokoll Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA AMPA P Ca 2+ RNA partikel Dendritknöl Dendriittiuloke

38 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA AMPA Ca 2+ RNA partikel Dendritknöl Dendriittiuloke AMPA resptoreita siirtyy ER:stä plasmakalvolle

39 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA RNA partikel Dendriittiuloke Dendritknöl AMPA reseptoreita siirtyy ER:stä plasmakalvolle

40 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA Dendritknöl Dendriittiuloke AMPA reseptoreita siirtyy ER:stä Plasmakalvolle mrna partikkelit ohjaavat paikallista Proteiinisynteesiä

41 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA Dendritknöl Dendriittiuloke AMPA reseptoreita siirtyy ER:stä Plasmakalvolle mrna partikkelit ohjaavat paikallista Proteiinisynteesiä Translaatio käynnistyy

42 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA MAPK CRE Dendriittiuloke Dendritknöl Signaaleja siirtyy ulokkeita pitkin soomaan

43 LTP solutason tapahtumat LTP protokolla Ca 2+ virtaa NMDA Kanavan läpi CAM kinaasi II aktivoituu AMPA reseptorit forsforyloituvat >> Lisääntynyt depolarisaatio NMDA MAPK CRE Dendritknöl Dendriittiuloke Signaaleja siirtyy ulokkeita pitkin soomaan Uusia mrna partikkeleita virtaa dendriittiin ja jatkavat proteiinisynteesin

44 LTP solutason tapahtumat Useantyyppisiä LTP muotoja NMDA reseptorista riippuvat ei-nmda resptoreista riippuvat Metabotrooppisista glutamaatti reseptoreista riippuvat Kaikki muodot johtuvat Ca 2+ muutoksista dendriittiulokkeissa Ca 2+ nousu voi syntyä monin tavois NMDA kanavat jänniteherkät Ca 2+ kanavat Ca 2+ vapautuminen varastoista

45 LTD pitkaäikainen depressio Biokemialliset mekanismit Pitkäaikainen pieni Ca 2+ pitoisuuden nousu aktivoi proteiinifosfataaseja, joka johtaa: AMPA receptoreiden deforsforylaatioon joka vähentää depolarisaatiota ja johtaa pitkäaikaiseen EPSP amplitudin pienenmiseen Liitty mahdollisesti tietyntyyppiseen unohtamiseen

46 G-proteiini kytketyt reseptorit = GPCR Vaikuttavat solun toimintaan aktivoimalla G- protiinialayksiköitä (G or G ), tuottamalla toisiolähettejä ja fosforylaation kautta Vaikuttavat ärtyvyyteen lähinnä K + - ja Ca 2+ - kanavien kautta Vaikutus on hidas ja pitkäkestoinen (minuutteja)

47 G-proteiini kytketyt reseptorit = GPCR Kun välittäjä sitoutuu reseptoriin se vuorovaikuttaa G proteiiniin joka hajoaa ja alayksiköiksi

48 G-proteiini kytketyt reseptorit = GPCR Molemmat alayksiköt vuorovaikuttavat effektoriproteiinien kanssa (E1 ja E2) E1 E2

49 G-protein kopplade receptorer GPCR Nämä tuottavat toisiolähettejä E1 E2

50 Eri G-proteiinien kytkentä effektoreihin PKC R Gq PLC R R Gs Gi Go AC? DG IP3 camp Signal Eksitaatio Ca 2+ Inhibiitio aisti Presynaptinen inhibiitio Gs aktivoi adenylatcyklaasin, mikä johtaa camp tuotantoon. camp vaikutta A proteiini kinaasin välityksellä Gi-estää camp-tuoton. Gq kytkee fosfolipaasi-c aan (PLC ), joka hydrolysoii fosfoinositoolifosfolipidejä ja vapauttaa diasyyliglyceroolia (DG) joka aktivoi proteiinikinaasi C:n (PKC) ja inositooli-1,4,5-trifosfaat- ttia (IP3), joka vapautta solunsisällä varastoituja Ca 2+ ioneja. Aktivoidut G-proteiiniyksiköt tai toisiolähetit vaikuttavat ionikanaviin

51 GPCR Jotkut välittäjät ja niiden reseptorit transmittor reseptori glutamaatti metabotroopiset glutamaatreseptorit mglur1-6 GABA GABA B -receptorn Asetyylkoliini muskariinireseptorit (M 1 -M 5 ) (Nor)adrenaliini 1 -, 2 - och - Dopamiini D 1 -D 5 -receptorer Serotoniini 5-HT 1-5-HT 2, 5-HT 4-5-HT 7 ym Histamiini H 1 -H 3 -

52 GPCR Välittäjät ja niiden reseptorit (jatko.) välittäjä reseptori Peptiidejä/proteiineja (satoja) esim. endorfiinit opiaattireseptorit Lipidit esim. anandamiidi kannabinoidireseptorit

53 GPCR vaikutus ionikanaviin-presynaptinen inhibiitio Presynaptinen inhibiition A=Autoreseptorit Välittäjän feedback -B= heteroreseptorit Toinen välittäjä estää toisen vapautumista A - B -

54 Sammanfattning av GPCR-effekter Presynaptinen inhibiitio inward rectifier (KiR) K + -kanavien herkistys Ca 2+ -kanavien (N-tyypin) estyminen Gi proteiinit Postsynaptiset vaikutukset EPSP:n herkistyminen tai esto Tärkeä merkitys plastisiteetissa esim. Ca 2+, Proteiin kinaasi C, camp LTP ja LTD herkistyy tai estyy metabotrooppisten glutamaattireseoptoreiden kautta

55 GPCR eksitaation säätely 2 -ARs B A + Gq Gs Gs Gq D C A=feeback inhibiitio Gi B= presynaptinen Gi Inhibiitio C=postsynaptinen aktivaatio Gq (Gs) D=postsynaptinen inhibiitio Gs

56 Gq systeemin vaikutukset Gq kytketyt reseptorit tyypillisesti aktivoivia. Aktivaatiolla monta mekanismia. Parhaiten tunnettu on inward rectifier K + kanavan sulkeutuminen jonka ajatellaan aiheuttavan proteiini kinaasi C Tästä on seurauksen Goldmanin yhtälön mukaan depolarisaatio, joka kutsutaan hitaaksi EPSP:ksi

57 Gq systeemin vaikutukset Ca 2+ aktivoi K + delayed rectifier kuokkaan kuuluvia kanavia, joka johtaa siihen että repolarisaatio nopeutuu Tämä mahdollistaa aktiopotentiaalien frekvenssin nostamista Siten Gq systeemi pystyy vaikuttamaan sekä depolarisaation voimakkuuteen että asktiopotentiaaline frekvenssiin

58 Gs/ camp vaikutukset Gs camp systeemillä on monta vaikutusta ärtyvyyteen. Parhaiten tunnettu on camp aiheuttama L-tyypin Ca 2+ kanavien aktivaatio Tämä voimistaa monet Ca 2+ ionin käynnistävät pitkäkestoiset vaikutukset etenkin soomassa ja dendriiteissä kuten esim geeniluentaa.

59 Gs/ camp vaikutukset camp akitvoi saman inward rectifier K + kanavan jonka Gq systeemi sulkee Tässä tapauksessa siis camp toimii inhibitoorisesti. camp voi myös aiheuttaa Cl - läpäisevyyden nousun aktivoimalla jänniteherkkiä Cl - kanavia, joka johtaa inhibiitioon

60 Gs/ camp vaikutukset Gs/cAMP systeemillä on myöls eksitoivia vaikutuksiaaktivoimalla solun sisältä ns cyklis nukleotidi aktivoituja ionikanavia (CNG kanavia) Nämä muistuttavat rakenteeltaa jänniteherkkiä kanavia mutta jänniteen sijaan ne reagoivat camp tai cgmp:n pitoisuuden muutoksiin

61 Gs/ camp vaikutukset CNG kanavat läpäisevät tyypillisesti sekä Na + ja Ca 2+ ioneja. Tunnetuin tehtävä on näköaistissa ja hajuaistissa sekä muissa aisteissa Kanavat esiintyvät kuitenkin myös keskushermostossa.

62 Välittäjien takaisinotto Plasma kalvon Na + gradientti toimii voimalähteenä välittäjien taksisinkuljetuksessa hermopäätteen sisään vapautumisen jälkeen. Tällä mekanismilla on tärkea merkitys transmission lopettajana Amiinien kuten noradrenaliinin takaisinkuljettja estyy monella depressiossa käytetyillä lääkeaineilla joten näillä kuljettimilla on huomattava terapeuttinen merkitys

63 Välittäjien takaisinotto Välittäjien takasisinotto tapahtuu kahdessa vaiheessa Amiini/aminohappo välittäjiä kuljetetaan ensin kotransporttina Na + ionien kanssa. Na + väkevyysero, jonka Na + /K + ATPaasi luo toimi siis voimanlähteenä

64 Välittäjien takaisinotto Tämän jälkeen toinen kuljetusjärjestelmä kuljettaa välittäjät takisin synaptisiin vesikkeleihin Tämä järjestelmä käyttää voimalähteenä H + ATPaasin aiheuttaman H + ionin väkevyyseron tai (H+ kuljetuksen aiheuttaman) posittivisesti varatun sisustan

65 Vesikkelikuljetus ATP käyttävä protoni pumppu tekee vesikkelin sisustan happamaksi ja positiivisesti varatuksi Transmitteri rikastetaan sitten sisään käyttäen : protongradienttia (H + vaihtuu positiivisesti varattuun amiiniin kuten noradrenaliini) tai kalvojännitteen E (negatiivisesti varatutut kuten glutamaatti )

66 Vesikkelimekanismit johtuvat välittäjaän varauksesta

67 Kuljettimien merkitys transmitteri synteesissä Joskus lopputuotee syntyy vasta vesikkelin sisällä esim noradrenalini ja adrenaliini

68 Katekoliamiinien synteesi Catecholamines cytosol vesicle tyrosine dopa dopamine noradrenaline tyrosine dopa dopamine hydroxylase decarboxylase hydroxylase (TH) Activated By Ca 2+ camp PKC

69 Serotoniinin synteesi Serotonin 5-HT tryptophan 5-hydroxytryptophan 5-hydroxytryptamine Tryptophan 5-hydroxyhydroxylase tryptofan decarboxylase

70 Acetylikoliinin synteesi Acetylcholine choline+ acetyl CoA acetylcholine choline acetyltransferase

71 Muita signaaleja Entsyymireseptorit" kuten reseptori-guanylaattisyklaasiin vaikuttavat joskus GPCR tavoin toisiolähettien ja fosforylaation kautta och/eller fosforylering Kasuja(NO) NO kaasu vaikuttaa liukoisen guanylaattisyklaasiin Tällä järjestelmällä on muninaisia vaikutuksia hermostossa koska NO diffundoituu pitkiä matkoja ja voi ylläpitää tiettyä tonusta paikallisesti