Seulonnat Syöpätautien seulonta edelleen tarpeellista ja tehokasta Lyly Teppo, Ahti Anttila, Anssi Auvinen ja Matti Hakama Tietyn syöpätaudin seulonnalla on kaksi päätavoitetta: pienentää kyseisen syövän aiheuttamaa kuolleisuutta väestössä ja parantaa syöpään sairastuneiden elämänlaatua. Kuolleisuuden pienenemiseen pyritään ensisijaisesti syöpädiagnoosin aikaistamisella eli syöpien löytämisellä prekliinisessä, oireettomassa vaiheessa esimerkkinä rintasyövän mammografiaseulonta. Joissakin tapauksissa seulonnalla etsitään muutoksia, jotka eivät vielä ole syöpiä mutta joista suuren osan tiedetään muuttuvan ajan oloon syöviksi. Tällainen tavoite on esimerkiksi kohdunkaulan syövän seulonnalla, jossa siis pyritään sekä ilmaantuvuuden että sen kautta myös kuolleisuuden pienenemiseen. Potilaiden elämänlaatu paranee, kun sairaus voidaan hoitaa esi- tai varhaisvaiheessaan: päästään säästävämpiin leikkauksiin kuin oireisen syövän hoidossa, ja monissa tapauksissa voidaan välttyä säde- ja lääkehoidoilta. Muutama vuosikymmen sitten seulonnoilla arvioitiin olevan tärkeä ja suureneva osuus syöväntorjuntatyössä. Edelleen kuitenkin vain harvojen syöpätautien seulonnoista on todella hyötyä. Seulontojen yleisten sääntöjen mukaan seulottavan taudin olisi oltava merkittävä kansanterveydellinen ongelma, sen varhaiseen löytämiseen pitäisi olla käyttökelpoinen, haitaton ja väestön hyväksymä testi, varhain todettujen syöpien hoidettavuuden (paranemistodennäköisyyden) tulisi olla parempi kuin kliinisten syöpien, ja kuolleisuuden pienenemisen olisi oltava osoitettu (Hakama 1999). Suomessa on ollut 1960-luvun puolivälistä käynnissä maanlaajuinen seulonta kohdunkaulan syövän esi- ja varhaisvaiheiden toteamiseksi, ns. Papa-seulonta, ja vuonna 1987 aloitettiin maanlaajuinen mammografiaseulonta rintasyövän varhaisvaiheiden löytämiseksi. Eturauhasen syövän osalta on käynnissä laaja satunnaistettu seulontatutkimus. Lisäksi Suomessa on tehty tutkimuksia suhteellisen vaatimattomin tuloksin mm. mahasyövän ja kolorektaalisyövän seulontojen mahdollisuuksista ja vaikuttavuudesta. Tässä kirjoituksessa pohditaan käynnissä olevien ja käynnistettäväksi ehdotettujen syöpäseulontojen menetelmällisiä näkökohtia, nykytilannetta ja tulevaisuudennäkymiä. Kohdunkaulan syövän seulonta Kohdunkaulan syövän seulonnat aloitettiin Suomessa vuonna 1963 ensimmäisten maiden joukossa. Toiminnasta tuli valtakunnallisesti peittävä 1970-luvun alkupuolella. Seulonnassa kohdunkaulan syöpä ja sen varhais- ja esivaiheet pyritään tunnistamaan kohdunkaulan ja kohdunkaulakanavan irtosolunäytteestä (ns. Papanäytteestä) mikroskooppisesti. Näytteet otetaan terveyskeskuksissa tai neuvoloissa. Ne tutkitaan naisen kotikunnan kustantamana vajaassa parissakymmenessä sytologian laboratoriossa. Naiset saavat seulontaan henkilökohtaisen kutsun viiden vuoden välein. Positiiviset ja viitteelliset solulöydökset tarkistetaan kohdunsuun tähystyksessä eli kolposkopiassa, ja hoito perustuu viime kädessä kudosnäytteen löydökseen. Tarkempiin gynekologisiin tutkimuksiin kutsutaan solumuutosten perusteella hieman alle Duodecim 2000; 116: 893 901 893
Kuva 1. Kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus Suomessa 1953 1996, ikävakiointi maailman standardiväestöön (Suomen Syöpärekisteri). 1 % tutkituista naisista. Seulontaan osallistuneista 5 10 % saa vuoto-oireiden tai lievähköjen solumuutosten perusteella lisäksi kutsun ns. riskiryhmäseulontaan jo tarkastusta seuraavana vuonna. Histologisesti varmistettujen esiastelöydösten taajuus vaihtelee alueittain ja on 3 5 tuhatta tutkittua naista kohti. Varsinaisia syöpiä seulonnassa löytyy keskimäärin yksi tapaus kymmentätuhatta seulottua naista kohti. Vaikuttavuus. Koska kohdunkaulan syöpä kehittyy yleensä hitaasti, varhais- tai esiasteestaan invasiiviseksi syöväksi tyypillisesti 5 15 vuodessa, seulonnassa todettujen kudosmuutosten hoitamisella on voitu tehokkaasti vaikuttaa kohdunkaulan syövän ilmaantuvuuteen ja sitä kautta kuolleisuuteen (Hakama 1982, Läärä ym. 1987). Ilmaantuvuus ja kuolleisuus pienenivät Suomessa 1990-luvun alkuun mennessä viidennekseen seulontaa edeltäneestä tasosta. Peittävän ja hyvin toteutetun seulonnan ansiosta vältyttiin tällöin joka vuosi yli 200 syöpäkuolemalta. Vaikutus tuli pääosin seulontajärjestelmästä, joskin myös muissa yhteyksissä sairaaloissa ja poliklinikoissa, äitiyshuollossa, ehkäisyneuvoloissa, terveyskeskuksissa ja yksityisvastaanotoilla otetuilla solunäytteillä on ollut merkitystä (Hakama 1982, Nieminen ym. 1999). 1990-luvun puolivälissä kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus kuitenkin taas suurentui seulonnan kohteena olevissa ikäryhmissä, erityisesti alle 45-vuotiailla (Anttila ym. 1998) (kuva 1). Solututkimuksen osuvuus. Solututkimuksen herkkyys vaihtelee esiasteen tai syöpälöydöksen vakavuuden mukaan. Yksittäisen mikroskooppitutkimuksen herkkyys havaita esiastemuutos on noin 70 %. Itse seulontaohjelman herkkyys on kuitenkin parempi, koska jos nainen osallistuu ohjelmaan säännöllisesti, esiaste voi olla todettavissa useilla peräkkäisillä seulontakerroilla. Ohjelman sensitiivisyyttä on lisäksi voitu parantaa riskiryhmäseulonnan avulla (Hakama ja Räsänen-Virtanen 1975, Viikki ym. 2000). Positiivisten mikroskoppisten solulöydösten (Papanicolaoun luokat III V) ennustearvo on histologisesti varmistetun löydöksen osalta noin 60 %, ja kolposkopialähetteen saaneista naisista (Papanicolaoun luokat III V tai toistuvasti II) sytologinen seulontalöydös varmistuu histologisesti noin 40 %:lta. Ainoastaan pieni osa lievistä solumuutoksista kehittyy hoitamattomina syöviksi, carcinoma in situ -muutoksistakin vain joka kolmas. Eri tutkimuksissa osuus on vaihdellut suuresti (International Agency for Research on Cancer 1995). Esiasteen vakavuuden lisäksi regressiotodennäköisyyteen vaikuttaa myös naisen ikä: mitä nuorempi nainen, sitä todennäköisemmin muutos on korjaantuva. Laajuus ja peittävyys. Vuonna 1993 voimaan tulleen kansanterveysasetuksen mukaan kuntien on järjestettävä kohdunkaulan syövän seulonta ainakin 30 60-vuotiaille naisille. Vuonna 1996 seulontaohjelmassa lähetettiin kaikkiaan 260 000 kutsua, ja tutkimukseen osallistui 188 000 naista (72 %). Kutsujen peittävyys oli 30 60-vuotiaiden keskuudessa 90 % määräikäisestä väestöstä (kaikissa kunnissa ei siis kutsuttu kaikkia suositeltuja ikäryhmiä). Puutteellisinta se oli 30- ja 60- vuotiailla (kuva 2). 30-vuotiaiden keskuudessa peittävyys oli 72 % ja osallistumisosuus 66 % kutsutuista. 50-, 55- ja 60-vuotiaiden keskuudessa osallistumisosuus oli 80 %:n tuntumassa. 894 L. Teppo ym.
Kuva 2. Kohdunkaulan syövän seulontojen peittävyys ja osallistumisosuus Suomessa ikäryhmittäin vuonna 1996 (Joukkotarkastusrekisteri). Tulevaisuudennäkymät. Pitkään jatkuneen myönteisen kehityksen jälkeen kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus on 1990-luvun puolivälissä taas suurentunut seulonnan nuorissa kohdeikäryhmissä. Tähän lienee useita syitä: seksuaalikäyttäytymisen muutokset 1980-luvulla, nuorten naisten tupakoinnin yleistyminen, seulonnan puutteellinen peittävyys ja aika pieni osallistumisosuus sekä mahdolliset laatuongelmat sytologian laboratorioissa (Anttila ym. 1998 ja 1999). Aikaisemmin seulonnan peittävyys oli vaikuttavuuden kannalta hyvä, mutta syövän ilmaantuvuuden nyt suurennuttua peittävyyttä ja osallistumisosuutta olisi kyettävä parantamaan. Seulonnan tarve näyttä siis lisääntyneen. Osallistumisaktiivisuutta voidaan parantaa ottamalla käyttöön osallistumattomille naisille lähetettävät uusintakutsut sekä erityisesti nuorissa ikäryhmissä lisäämällä kutsun yhteyteen terveystietoa. Seulonnan tavoitteita koskevan tietämyksen yleiseen parantumiseen koko väestössä tulisi niin ikään pyrkiä. Syöpälöydösten ohella myös vaikeat ja keskivaikeat solulöydökset ovat olleet 1990-luvulla lisääntymään päin. Esiasteiden laboratoriokohtaiset löydöstaajuudet vaihtelevat enemmän kuin väestön perusteella voisi olettaa. Laboratoriot tarvitsevat keskitettyä ohjausta ja valvontaa. Myös niiden omilla laatuprojekteilla, joihin laboratoriokäytäntöjen ohella kuuluvat näytteenottajille annettava palaute, histopatologiset istunnot, näytteiden systemaattinen uudelleenluenta sekä auditointi, voidaan suhteellisen nopeasti parantaa Papa-tutkimuksen herkkyyttä ja tarkkuutta. Tärkeää olisi myös seurata syöpäilmaantuvuuden kehitystä seulonnan jälkeen eri laboratorioiden alueella, jotta opittaisiin tunnistamaan juuri syöpään johtavat solumuutokset. Yksi ongelma on siinä, että nykyään monen laboratorion vuosittain tutkimien seulontanäytteiden määrä on kansainvälisten mittapuiden mukaan pieni. Koska perinteinen Papa-seulonta on tullut maassamme lähelle maksimaalista väestöllistä vaikuttavuuttaan, on tärkeää tutkia, voitaisiinko uusilla menetelmillä lisätä seulonnan tehoa. On jo saatu viitteitä siitä, että automaatioavusteisella irtosolututkimuksella voidaan pienentää väärien negatiivisten löydösten määrää (Nieminen ym. 1999, julkaisemattomia havaintoja). Seulontaan osallistumattomuuden lisäksi väärät negatiiviset solulöydökset ovatkin ilmeisesti suurin yksittäinen seulonnan tehoa pienentävä tekijä. Uudet tekniikat saattavat tarjota mahdollisuuden parantaa myös adenokarsinooman ja pienisoluisen levyepiteelikarsinooman seulontaa, joka on ollut ongelmallisempaa kuin tavallisen levyepiteelisyövän löytäminen. Syöpätautien seulonta edelleen tarpeellista ja tehokasta 895
Eri maista on raportoitu lupaavia tuloksia seulontatutkimuksen herkkyyden parantamisesta papilloomavirustestillä (Rozendaal ym. 1996, Cuzik ym. 1999). Lähes jokaiselta kohdunkaulansyöpäpotilaalta voidaan syöpäsolujen DNAtestin perusteella osoittaa ns. onkogeenisten papilloomavirustyyppien aiheuttama infektio. Riippumatta siitä, mikä on löydöksen etiologinen merkitys, HPV-infektion osoittamisen herkkyys tunnistaa kohdunkaulansyövän esiasteita on noin 95 %. Vaikka HPV-testi on hyvin sensitiivinen ja sen tulos toistettavissa, spesifisyys syövän esiasteen tai syöpälöydöksen suhteen ei kuitenkaan ole yhtä hyvä kuin Papa-tutkimuksessa. HPV-infektion hoitoon ei ole tehokasta menetelmää, joten myös papilloomavirusseulonnan teho perustuu pitkälti kohdunkaulan syövän esiasteiden toteamiseen ja hoitamiseen. Esiastemuutoksia on vain harvalla HPV-infektion saaneella naisella. Tulevaisuudessa ehkäisevä tai sekä ehkäisevä että hoitava HPV-rokotus saattaa tuoda merkittävän lisäpiirteen kohdunkaulan syövän torjuntaan. Rintasyövän seulonta Rintasyövän seulonnat aloitettiin Suomessa lääkintöhallituksen ohjekirjeen perustella vuonna 1987, ja muutamassa vuodessa toiminta laajeni peittämään koko väestön. Käynnistysvaiheessa kuntia kehotettiin seulomaan ensin tietyt syntymävuosikohortit. Näin muutaman vuoden aikana syntyi vertailuasetelma kunnan sisällä: esimerkiksi 1928 syntyneet naiset seulottiin heti ensimmäisenä vuonna, mutta 1927 ja 1929 syntyneet vasta vuosia myöhemmin tai heitä ei seulottu lainkaan (Hakama ym. 1997b). Lääkintöhallituksen ohjeen ja myöhemmin kansanterveysasetuksen mukaan kunta järjestää rintasyöpäseulonnan 50 59-vuotiaille naisille joka toinen vuosi. Yläikäraja voidaan ulottaa 64 vuoteen. Seulontaan on vuosittain kutsuttu yli 150 000 naista, joista noin 90 % on osallistunut. Mammografian osuvuus. Seulontatestinä on mammografia. Sen osuvuus riippuu tulkitsijan koulutuksesta ja kokemuksesta. Erityisesti rutiiniseulonta normaalina terveydenhuollon toimintana on ollut suhteellisen epäspesifinen eli vääriä positiivisia tuloksia on tullut paljon. Koska kliininen mammografia ja muut jatkotutkimukset ovat kalliita, huono spesifisyys johtaa kalliiseen seulontaan. Suomessa ensimmäisillä seulontakierroksilla jatkotutkimuksiin lähetettiin lähes 5 % tutkituista (Hakama ym. 1991). Tämä suhteellisen huono spesifisyys tasaantui uusintaseulontojen myötä: positiivisia testituloksia on nykyään noin 3 % (Dean ja Pamilo 1999). Syöpälöydösten osuus on koko ajan pysynyt pienempänä (0.3 0.4 %) kuin muiden maiden seulonnoissa. Seulontamammografian sensitiivisyys on vaikeasti arvioitavissa. Ns. välisyöpiä on ollut vajaat 50 % kaikista seulottujen naisten rintasyövistä. Seulontaohjelman sensitiivisyydeksi saadaan näin ollen ehkä noin 60 %. Mammografialla pystytään estämään suhteellisen pieni osa rintasyöpäkuolemista, noin kolmannes tai neljännes Seulonnan vaikuttavuus. Mammografian ominaisuudet eivät yksin takaa seulonnan vaikuttavuutta, vaan tämä on arvioitava erikseen rintasyöpäkuolleisuuden avulla. Harhaton arviointi edellyttää satunnaistettua seulontakoetta. Kun Suomen mammografiseulonnat käynnistettiin, käytettävissä oli julkaistuja tai julkaisemattomia tuloksia seulonnan kuolleisuusvaikutuksista neljästä maasta. Niiden yhteissanoma oli, että rintasyöpäkuolleisuutta voidaan pienentää mammografiseulontojen avulla noin 30 %:lla. Vaikka satunnaistettu koe on luotettavuudeltaan ylivoimainen tiedonhankintamenetelmä, jopa näidenkin tutkimusten tulokset on asetettu kyseenalaisiksi, ja tuoreessa yhteenvedossa sekä rintasyöpäkuolleisuuden että kokonaiskuolleisuuden arvioitiin säilyneen seulonnasta huolimatta muuttumattomina (Gøtzsche ja Olsen 2000). Tätä arviota on voimakkaasti kritisoitu (de Koning 2000). Suomen rutiiniseulontoihin liittyi edellä mainittu tutkimusasetelma, jonka perusteella arvioi- 896 L. Teppo ym.
tuna rintasyöpäkuolleisuus pieneni seulotussa ryhmässä 24 % (Hakama ym. 1997a). Tulos on lähes sama kuin satunnaistetuista kokeista tehdyt alkuperäisarviot. Tieteellisistä tutkimuksista voidaan päätellä, että mammografialla pystytään estämään suhteellisen pieni osa rintasyöpäkuolemista, noin kolmannes tai neljännes. Rutiiniseulonnoista päätettäessä ovat lisäperusteena positiiviset elämänlaatuvaikutukset, esimerkiksi se, että seulonnassa löytyneiden syöpien pienikokoisuus antaa naisille aikaisempaa paremmat mahdollisuudet valita joko rintaa säästävä leikkaus tai rinnan poisto kuolemanvaaran suurestikaan muuttumatta. Tulevaisuudennäkymät. Mammografiaseulonnan jatkaminen on kriittisistä puheenvuoroista huolimatta toistaiseksi perusteltua. Sen vaikuttavuutta on jatkuvasti seurattava, ja haittoja ja hyötyä tulee punnita keskenään asianmukaisin mittarein. Tätä edellyttää sekin, että seulonta on kallista. On paljon pohdittu seulontojen ulottamista myös alle 50-vuotiaisiin ja yli 60-vuotiaisiin naisiin. Kustannus-hyötyajatteluun tuo voimavarojen tarpeen ja säteilyaltistuksen kannalta lisäpiirteen se, että 40 49-vuotiaita naisia on enemmän kuin 50 59-vuotiaita ja että tässä ikäryhmässä seulontavälin olisi ilmeisesti oltava lyhyempi kuin kaksi vuotta (yhtä vuotta on ehdotettu). Rintasyövän ilmaantuvuus on tässä ryhmässä lisäksi pienempi kuin vanhemmilla naisilla, joten yhden syövän löytyminen edellyttää paljon enemmän seulontakertoja kuin 50 vuotta täyttäneiden keskuudessa. Ruotsalaisten seulontakokeiden tulosten perusteella on arvioitu, että 40 49-vuotiaiden seulonnoilla voidaan pienentää rintasyöpäkuolleisuutta vain 10 %:lla ja että tästäkin vaikutuksesta suuri osa johtuu niistä seulonnoista, jotka tehdään naisten täytettyä 50 vuotta (de Koning ym. 1995). Loppujen lopuksi mammografiaseulontojen laajentaminen nykyistä vanhempiin tai nuorempiin ikäryhmiin on pitkälti (terveys)poliittinen asia. Mielestämme alle 50-vuotiaiden seulonta jos siihen mennään tulisi järjestää tieteellisen tutkimuksen pelisääntöjen mukaan niin, että aikanaan saadaan määrällisiä arvioita toiminnan hyödyistä ja haitoista. Eturauhassyövän seulonta Eturauhasen syöpä on miesten yleisin syöpä Suomessa, ja se aiheuttaa keuhkosyövän jälkeen toiseksi eniten syöpäkuolemia. Paikallinen syöpä voidaan parantaa, kun taas levinneen ennuste on huono. Vaaratekijät tunnetaan huonosti, joten primaaripreventioon ei juuri ole mahdollisuuksia. Seerumin prostataspesifinen antigeeni (PSA) on tunnettu eturauhasen syövän merkkiaineena jo yli kymmenen vuotta. Useissa tutkimuksissa on todettu, että PSA-seulonnalla löytyy eturauhassyöpiä ja että suuri enemmistö (75 90 %) näistä syövistä on paikallisia. Seulonnassa todetun syövän ennuste on siis ilmeisesti hyvä. Eturauhasen syövän luonnollinen kulku tunnetaan huonosti. Se on yleinen sattumalöydös ruumiinavauksissa. Pienen ja hyvin erilaistuneen Vaikka seulonnan kuolleisuusvaikutuksista ei ole osoitusta, oireettomien miesten PSA-tutkimukset ovat nopeasti yleistyneet syövän ennuste on ollut hyvä ilman hoitoakin. Satunnaistettujen hoitokokeiden puuttuessa parhaasta hoidosta ei ole yksimielisyyttä (Lukkarinen ym. 1995). Sekä leikkaus- että sädehoitoon liittyy yleisesti potilaan elämänlaatua huonontavia haittavaikutuksia, kuten impotenssia, virtsanpidätyskyvyn häiriöitä ja ruoansulatuskanavan oireita. Näiden seikkojen vuoksi ylidiagnostiikka on eturauhasen syövän osalta suurempi ongelma kuin esimerkiksi rintasyövässä ja kohdunkaulan syövässä. Eturauhasen syövän seulonnan vaikutusta kuolleisuuteen ei ole osoitettu. Kanadalaisessa tutkimuksessa ei havaittu kuolleisuuseroa seulottujen ja seulomattomien (satunnaistettujen) ryhmien välillä (Labrie ym. 1999). Valikoituneisuuden ja useiden harhalähteiden takia vain satunnaistettu seulontakoe voi antaa luotettavan vastauksen siihen, pitäisikö eturauhasen syövän seulonta ulottaa koko väestöön vai ei Syöpätautien seulonta edelleen tarpeellista ja tehokasta 897
(Auvinen ym. 1996a). Tämä vaatii kuitenkin ainakin kymmenen vuoden seurannan. Vaikka seulonnan kuolleisuusvaikutuksista ei ole osoitusta, oireettomien miesten PSA-tutkimukset ovat nopeasti yleistyneet erityisesti Yhdysvalloissa mutta myös muualla. Yhdysvalloissa yli kolmannes 65-vuotiaista miehistä oli seulottu ainakin kerran jo ennen vuotta 1992 (Legler ym. 1998). Suomessa hiljattain toteutetun PSA-tutkimuksen yleisyyttä arvioivan kyselytutkimuksen tuloksia ei vielä ole käytettävissä. On selvää, että spontaanien PSA-tutkimusten laaja käyttö (»kontaminaatio») vaikeuttaa satunnaistettujen seulontatutkimusten toteuttamista. Nykytilanne. Suomessa aloitettiin vuonna 1996 eturauhasen syövän satunnaistettu seulontakoe (Määttänen ym. 1999). Suomen tutkimus on suurin seitsemästä eri maissa samanaikaisesti toteutettavasta kokeesta (Auvinen ym. 1996b) Tutkimusväestönä ovat 55 67-vuotiaat miehet Helsingissä ja Tampereella sekä niiden lähialueilla. Seulontaryhmään satunnaistetut miehet kutsutaan PSA-kokeeseen neljän vuoden välein. Jos seerumin PSA-pitoisuus on 4 ng/l tai suurempi, mies kutsutaan diagnostisiin tutkimuksiin. Lisäksi jatkotutkimuksia suositellaan niille, joiden PSA-arvo on 3.0 3.9 ng/ml ja vapaan PSA:n osuus pieni. Vertailuryhmään satunnaistettuja miehiä seurataan passiivisesti terveydenhuollon tietojärjestelmien (mm. Syöpärekisterin) kautta. Toistaiseksi suomalaisessa tutkimuksessa on seulottu 20 000 miestä, joilta on löytynyt noin 400 eturauhassyöpää. Tämä vastaa noin seitsemän vuoden seurannassa odotettavissa ollutta määrää. Kolmen seurantavuoden aikana on löytynyt vain seitsemän välisyöpää, mikä vastaa noin 90 %:n sensitiivisyyttä. Yhdeksän kasvainta kymmenestä on ollut paikallisia, mikä on suurempi osuus kuin vertailuryhmässä. Kuolleisuusanalyysin tuloksia saadaan odottaa ainakin vuoteen 2007. Kuolleisuuden lisäksi suomalaisessa tutkimuksessa selvitetään seulonnan kustannuksia ja vaikutuksia elämänlaatuun. Toistaiseksi eturauhassyövän seulontaa voidaan suositella vain tieteellisen tutkimuksen osaksi, koska sen hyödyistä ei ole osoitusta mutta kustannukset ja mahdolliset haitat saattavat olla huomattavia. Suolistosyövän seulonta Useimmat kolorektaalisyövän seulontaa koskevat tutkimukset ovat perustuneet veren osoittamiseen ulosteesta. Laboratoriomenetelmät, jotka tunnistavat ihmisen veren (jolloin ravinnon veri ei anna positiivista tulosta), ovat hyvin herkkiä, eli pienetkin verimäärät pystytään osoittamaan. Tämä johtaa pieneen spesifisyyteen: suurelta osalta seulontapositiivisista ei löydy syöpää eikä sen esiastetta adenoomaa. Toisaalta kaikki suolikasvaimet eivät vuoda verta niin että se olisi aina todettavissa ulostenäytteessä, mikä johtaa vähäiseen herkkyyteen (vain noin neljännes syövistä on testipositiivisia). Satunnaistettuja seulontakokeita on tehty Ruotsissa, Tanskassa ja Englannissa. Niissä väestön osallistumisaktiivisuus oli heikko ja kuolleisuuden pienenemä seulottujen keskuudessa vain noin 20 % (Hristova 1995). Suolisyöpäseulontaa voitaisiin suositella terveydenhuollon rutiinitoiminnaksi, jos kriteerinä pidetään mahdollisuutta pienentää kuolleisuutta Suolistosyövän seulonta voi perustua myös tähystyksiin, mutta tällöin kyseessä on kallis menetelmä. Lisäksi se on invasiivinen, joten siihen liittyy sairastavuutta. Koko väestön seulontaan tähystykset eivät siis ilmeisesti sovi. Sen sijaan Suomessa ovat käynnissä tähystysseulonnat suolistosyövän vaaratekijöiden perusteella määritetyille suuren vaaran henkilöille (mm. adenoomapotilaat ja ulseratiivista koliittia sairastavat) ja henkilöille, joiden suvussa on periytyvää suolisyöpäsyndroomaa potevia (mahdollisesti geenivirheen kantajiksi jo todettuja henkilöitä). Löytyneet syövän esiasteet ja alkuvaiheiset syövät hoidetaan, ja tarvittaessa turvaudutaan suolen poistoon. Syöpäsukuihin kuuluvien seulonnat ovat osoittautuneet kuolemien ehkäisyn kannalta tuloksellisiksi (Järvinen ym. 1995 ja 2000). 898 L. Teppo ym.
Suolisyöpäseulontaa voitaisiin suositella terveydenhuollon rutiinitoiminnaksi, jos kriteerinä pidetään mahdollisuutta pienentää kuolleisuutta. Onkin luultavaa, että seuraavaksi käynnistyvä seulontaohjelma kohdistuu juuri suolistosyöpään (tai sitten eturauhasen syöpään, jos satunnaistetut seulontakokeet osoittautuvat hyödyllisiksi). Geenimuutoksiin perustuvien väestöseulontojen vaikuttavuudesta tarvitaan monenlaisia lisätutkimuksia. Muiden syöpien seulonnat Mahasyöpä. Lounais-Suomessa toteutettiin yli parikymmentä vuotta sitten seulonta, jossa etsittiin mahasyövän suhteen suuren vaaran yksilöitä mahanesteen FSA-määrityksen (foetal sulphoglycoprotein antigen) perusteella (Häkkinen 1981). Seulontapositiivisista, joita oli noin 9 % seulotuista, löytyi kolmen vuoden seurannassa noin puolet tutkittujen kaikista mahasyövistä. Myöhempien analyysien perusteella on päätelty, ettei toiminnasta loppujen lopuksi ollut mahasyöpäkuolleisuuden pienenemisen kannalta hyötyä (Hakama ja Pukkala 1988). Japanissa mahasyövän seulonta röntgenologisin keinoin on yleistä ja normaalia terveydenhuollon rutiinia. Niillä alueilla, joilla seulonta aloitettiin, mahasyöpäkuolleisuus pieneni enemmän kuin muualla. Koska seulonnat käynnistettiin ensin varakkaiden ihmisten asuinalueilla, ei ole selvää, johtuivatko kuolleisuuserot seulonnasta vai vaaratekijäeroista; mahasyöpä on yleisempi alhaisissa sosiaaliluokissa. Atrofiseen gastriittiin liittyy seerumin pieni pepsinogeeni I -pitoisuus. Tätä tietoa on pyritty soveltamaan mahasyövän seulontaan (Varis ym. 2000). Suomalaisen SETTI-tutkimuksen tupakoivien miesten aineistosta noin 10 %:lla oli pieni pepsinogeeni I -pitoisuus. Näistä 61 %:lle eli 1 344 miehelle tehtiin gastroskopia. Kahdeksaltatoista (1.3 %) löytyi vaikea dysplasia tai sitä vakavampi muutos: 11 karsinoomaa ja seitsemän vaikeaa dysplasiaa. 136 miehen vertailuaineistosta, jossa seerumin pepsinogeeni I -pitoisuus oli normaali, näitä muutoksia ei löytynyt yhtään. Pepsinogeeni I -määrityksen (ja siihen liitetyn gastroskopian) avulla siis löytyy ilmeisesti hoidettavissa olevia varhaisen vaiheen mahasyöpiä ja niiden esiasteita, mutta vasta seuranta osoittaa, onko tällaisella seulonnalla mahasyöpäkuolleisuutta pienentävä vaikutus. Munasarja- ja endometriumsyöpä. Seulontakokeissa, joissa on käytetty tavanomaista tai dopplertekniikkaan perustuvaa kaikututkimusta tai merkkiaineita (esim. CA 125), ei ole saatu myönteisiä tuloksia (Vuento 1996). Niinpä väestöseulontoihin ei ole syytä ryhtyä. Selvää osoitusta ei ole myöskään siitä, että suurentuneen sairastumisvaaran yksilöihin suunnatut seulonnat olisivat hyödyllisiä. Keuhkosyövän seulontaa, joka perustuu yskössolujen mikrokooppiseen tutkimiseen tai röntgenologisiin menetelmiin, on pidetty pelkästään haitallisena ilman osoitusta kuolleisuuden pienenemisestä (Eddy 1989). Parempien seulontamenetelmien (mm. pieniannoksisen tietokonekerroskuvauksen) myötä väestöseulonta on kui- Ei ole perusteita käynnistää keuhkosyöpäseulontaa terveydenhuollon rutiinitoimintana tenkin ajankohtaistunut, ja näkökohtia sen puolesta on esitetty (Henschke ym. 1999). Satunnaistettujen seulontakokeiden tulosten toistaiseksi puuttuessa ei ole perusteita käynnistää keuhkosyöpäseulontaa terveydenhuollon rutiinitoimintana. Sen sijaan tutkimusmielessä kannattaisi ehkä aloittaa esimerkiksi satunnaisesti valitun asbestoosipotilaiden ryhmän säännöllinen seulonta. Suunnatut seulonnat Suunnatulla seulonnalla tarkoitetaan joukkotarkastusta, joka on rajattu suuren sairastumisvaaran yksilöihin. Päätavoitteena on kustannusten pienentäminen: seulonta kohdistuu vain osaan väestöstä. On helppo osoittaa, että jos kyseinen väestöryhmä on pieni, valtaosa syövistä löytyy»normaalin» riskin väestönosasta, jolloin riski- Syöpätautien seulonta edelleen tarpeellista ja tehokasta 899
ryhmäseulonta ei ole (eettisistäkään syistä) perusteltua. Jos taas tutkittava ryhmä on suuri (kymmeniä prosentteja väestöstä), ei merkittäviä säästöjä koko väestön seulontaan verrattuna enää saada. Jos esimerkiksi 10 %:lla väestöstä on viisinkertainen sairastumisvaara, tuosta riskiryhmästä löytyy 36 % syövistä, mutta jos tautivaara on kyseisessä 10 %:n joukossa kaksinkertainen, riskiryhmästä löytyy enää noin 18 % syövistä. Näissä tilanteissa riskiryhmäseulontaan ei pidä ryhtyä. Käytännössä tuskin esiintyy tilannetta, jossa taloudellisin perustein olisi järkevää ryhtyä syövän riskiryhmäseulontoihin: joko tutkittavat väestönosat ovat liian suuria tai niiden vaarasuhteet liian pieniä. Sen sijaan riskiryhmäseulontaa voidaan harkita sillä perusteella, että pienessä rajatussa väestönosassa on erityisen suuri sairastumisvaara. Perusteena ei tällöin ole kulujen karsiminen vaan tuon ryhmän syöpäkuolleisuuden pienentäminen. Esimerkkeinä voisivat olla sellaisten»syöpäsukuihin» kuuluvien henkilöiden seulonnat, joiden tautivaara on kymmeniä prosentteja, jopa yli 50 %: BRCA1- ja BRCA2-geenivirheen kantajien mammografiatutkimukset sekä FAP- ja HNPCC-sukuihin kuuluvien suolitähystykset. Asbestoosipotilaiden säännöllisten tietokonetomografioiden hyödyllisyyttä on pohdittu. Näissäkin tilanteissa tulee osoittaa toiminnan hyöty tieteellisen tutkimuksen menetelmin, ennen kuin seulontoja aletaan soveltaa terveydenhuollossa rutiinimaisesti. Seulontojen osuus syövän torjunnassa Hyviä tieteellisiä perusteita on kohdunkaulan syövän ja rintasyövän ja ehkä suolistosyövän seulomiseksi. Näissä syöpämuodoissa kuolleisuuteen voidaan todella vaikuttaa: kuolleisuuden pienenemä on 80 % kohdunkaulansyövässä, vajaat 30 % rintasyövässä ja noin 20 % suolistosyövässä. Hyvin organisoiduilla seulonnoilla voidaan kokonaissyöpäkuolleisuutta pienentää kuitenkin vain 6 %. Jos otetaan huomioon seulonnasta aiheutuvat suorat kustannukset ja toisaalta hoitokustannuksissa seulonnan takia saavutettavat säästöt, kohdunkaulansyövän seulonta on edullista (säästö noin 10 milj. mk vuodessa) mutta rintasyöpäseulonta kallista (kustannus 80 milj. mk vuodessa) (Hristova 1995, Hakama ja Hristova 1997). Suolistosyövän seulonnan kustannusvaikutus on näiden ääripäiden välissä. Kuolleisuusvaikutukset voidaan muuntaa myös elämän pituuteen kohdistuviksi vaikutuksiksi. Hyvin organisoituina nuo kolme vaikuttavaksi osoitettua seulontaa pidentävät Suomen väestön elinaikaa noin vuodella tuhatta elettyä vuotta kohti. Nämä lisävuodet edellyttävät koko väestön tasolla noin 130 miljoonan markan vuosittaista sijoitusta. Toimintaan liittyy kustannusten ohella myös haittoja, ja monet lisäelin- Kolme vaikuttavaksi osoitettua seulontaa pidentävät Suomen väestön elinaikaa noin vuodella tuhatta elettyä vuotta kohti vuodet osuvat elämänkaaren raihnaiseen päähän. Niinpä elämänlaatuvakioituja elinvuosia kertyykin vähemmän ehkä vain talvi, kevät ja kesä tuosta saavutetusta lisäelinvuodesta. Päätettäessä uusien seulontojen käynnistämisestä on oltava osoitettu, että ne pienentävät kuolleisuutta tai vähintään parantavat elämänlaatua, niiden haitat ovat hyväksyttävässä suhteessa hyötyyn ja kustannukset hyväksyttävässä suhteessa terveydenhuollon muihin kustannuksiin. Vaikka eri näkökohtia yritetäänkin painottaa seulonnoissa tasapuolisesti, on hyväksyttävä se, ettei tasapainoisia, objektiivisia kriteerejä ole olemassa. Seulontapäätös kuten mikä tahansa terveydenhuollon toimintaa koskeva päätös riippuu arvoista. Terveydenhuollon toimintaan liittyvät arvot ovat yleensä yhteydessä elämän pituuteen ja laatuun sekä talouteen. Seulottavalle osoittautuu usein ratkaisevaksi turvallisuuden tunne: seulontaan osallistutaan varmuuden vuoksi, ei ensisijaisesti sen takia, että kuolleisuus tai yksilön kuolemanvaara pienenisi. Seulottava saattaa siten painottaa elämänlaatuperusteita. Hallinto tasapainoilee kustannuskysymysten kanssa. Tieteellinen asiantuntemus taas korostaa elä- 900 L. Teppo ym.
män pituutta enemmän kuin muut osapuolet jo pelkästään siksi, että tutkimus tukeutuu kuolleisuusvaikutuksiin eli elämän pituuteen. Niinpä päätettäessa seulonnasta terveydenhuollon rutiinitoimintana päätöksissä heijastuvat myös päättäjien arvot, ei pelkkä tieteellinen evidenssi. Kirjallisuutta Anttila A, Pukkala E, Nieminen P, Hakama M. Kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus on Suomessa selvästi suurenemassa. Duodecim 1998;114:1117 24. Anttila A, Pukkala E, Söderman B, Kallio M, Nieminen P, Hakama M. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995. A recent increase in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999;83:59 65. Auvinen A, Hakama M, Rannikko S, Stenman U-H, Tammela T. Onko Suomessa perusteita eturauhassyövän seulonnalle? Duodecim 1996(a);112:1241 3. Auvinen A, Rietbergen J B W, Denis L J, Schröder F H, Prorok P C. Prospective evaluation plan for randomised trials of prostate cancer screening. J Med Screening 1996(b);3:97 104. Cuzik J, Beverley E, Ho L, ym. HPV testing in primary screening of older women. Br J Cancer 1999;81:554 8. Dean P B, Pamilo M. Screening mammography in Finland 1.5 million examinations with 97 percent specificity. Acta Oncol 1999;38 Suppl 13:47 54. Eddy D M. Screening for lung cancer. Ann Intern Med 1989;111:232 7. Gøtzsche P C, Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet 2000;355:129 34. Hakama M. Syöpäseulonnat. Kirjassa: Joensuu H, Robers P J, Teppo L, toim. Syöpätaudit. Vammala: Kustannus Oy Duodecim, 1999, s. 51 9. Hakama M. Trends in the incidence of cervical cancer in the Nordic countries. Kirjassa: Magnus K, toim. Trends in cancer incidence. Causes and practical implications. Washington: Hemisphere Publishing Corporation, 1982, s. 279 92. Hakama M, Elovainio L, Kajantie R, Louhivuori K. Breast cancer screening as public health policy in Finland. Br J Cancer 1991;64:962 4. Hakama M, Hristova L. Effect of screening in the Nordic cancer control up to the year 2017. Acta Oncol 1997;36:119 28. Hakama M, Pukkala E. Evaluation of an immunological screening for stomach cancer. Kirjassa: Chamberlain J, Miller AB, toim. Screening for gastrointestinal cancer. A report of a UICC International Workshop, Gothenburg 1985. Toronto: Hans Huber, 1988, s. 71 5. Hakama M, Pukkala E, Heikkilä M, Kallio M. Effectiveness of the public health policy for breast cancer screening in Finland: population based cohort study. BMJ 1997(a);314:864 7. Hakama M, Pukkala E, Kallio M, Heikkilä M. Mammografiaseulonnan vaikuttavuus Suomessa. Duodecim 1997(b);113:2171 3. Hakama M, Räsänen-Virtanen U. Effect of a mass screening programme on the risk of cervical cancer. Am J Epidemiol 1975;103:512 7. Henschke C I, McCauley D I, Yankelevitz D F, ym. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999;354:99 105. Hristova L. Effect of screening for cancer on mortality, costs and quality of life in Finland. Väitöskirja. Acta Universitatis Tamperensis, Ser. A, Vol. 456. Tampereen yliopiston terveystieteen laitos, Tampere 1995. Häkkinen I. Application of serum and gastric juice tumour markers to early diagnosis and screening of gastric cancer. Kirjassa: Fielding JW, ym., toim. Gastric cancer. Oxford: Pergamon Press, 1981, s. 85 94. International Agency for Research on Cancer. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Vol. 64. Human papillomaviruses. Lyon: IARC, 1995. Järvinen H J, Aarnio M, Mustonen H, ym. Controlled 15-year trial on screening for colorectal cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer families. Gastroenterology 2000 (painossa). Järvinen H J, Mecklin J-P, Sistonen P. Screening reduces colorectal cancer rate in families with hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Gastroenterology 1995;109:1405 11. de Koning H J. Assessment of nationwide cancer-screening programmes. Lancet 2000;355:80. de Koning H J, Boer R, Warmerdam P G, Beemsterboer P G, van der Maas P J. Quantitative interpretation of age-specific mortality reduction from the Swedish breast cancer-screening trials. J Natl Cancer Inst 1995;87:1217 23. Labrie F, Candas B, Dupont A, ym. Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomised controlled trial. Prostate 1999;38:83 91. Legler J M, Feuer E J, Potosky A L, Merrill R M, Kramer B S. The role of prostate-specific antigen (PSA) testing patterns in the recent prostate cancer incidence decline in the United States. Cancer Causes Control 1998;5:519 27. Lukkarinen O, Permi J, Leisti S, ym. Eturauhasen syövän hoitotavoissa suuria eroja. Pohjoismainen vertailu. Suom Lääkäril 1995;50:749 51. Läärä E, Day N, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organised screening programmes. Lancet 1987;I:1247 9. Määttänen L, Auvinen A, Stenman U-H, ym. European randomized study of prostate cancer screening: first-year results of the Finnish trial. Br J Cancer 1999;79:1210 4. Nieminen P, Kallio M, Anttila A, Hakama M. Organised vs. spontaneous pap-smear screening for cervical cancer: a case-control study. Int J Cancer 1999;83:55 8. Rozendaal L, Walboomers J M, van der Linden J C, ym. PCR-based highrisk HPV test in cervical cancer screening gives objective risk assessment of women with cytomorphologically normal cervical smears. Int J Cancer 1996;68:766 9. Varis K, Sipponen P, Laxén F, ym. Implications of serum pepsinogen I in early endoscopic diagnosis of gastric cancer and dysplasia. Scand J Gastroenterol 2000 (painossa). Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer subsequent to a positive screening cytology. Follow-up study in Finland. Acta Obstet Gynecol Scand 2000 (painossa). Vuento M. Early detection of endometrial and ovarian cancer. Väitöskirja, Turun yliopiston julkaisuja Sarja D: 243. Turku 1996. LYLY TEPPO, professori lyly.teppo@cancer.fi AHTI ANTTILA, FT, tutkimuspäällikkö Suomen Syöpärekisteri Liisankatu 21 B, 00170 Helsinki ANSSI AUVINEN, professori Tampereen yliopisto, terveystieteen laitos PL 607, 33101 Tampere MATTI HAKAMA, VTT, professori Tampereen yliopisto, terveystieteen laitos PL 607, 33101 Tampere Suomen Syöpärekisteri Liisankatu 21 B, 00170 Helsinki Syöpätautien seulonta edelleen tarpeellista ja tehokasta 901