Miten Papa-lausuntoa tulee lukea?

Transkriptio

1 DIAGNOSTISIA ONGELMIA Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? Pekka Nieminen Vuoden 1991 jälkeen kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus alkoi Suomessa nopeasti kasvaa. Tätä ennen tilanne oli ollut hyvä miltei 40 vuoden ajan: kohdunkaulan syöpä pystyttiin ehkäisemään lähes kokonaan gynekologisen irtosolututkimuksen eli Papa-kokeen avulla. Tilanteen muutoksen syytä ei vielä tiedetä tarkasti, mutta yhtenä tekijänä saattavat olla näytteen tulkintaan ja raportointiin liittyvät laadulliset ongelmat. Sekä kliinikon että sytologin tulee tuntea Papa-kokeen edut ja rajoitukset ja käyttää kommunikaatiossaan mahdollisimman yksiselitteistä termistöä. Suomessakin leviämässä oleva Bethesdajärjestelmä tarjoaa apua ongelmaan. Sen parhaimpia puolia on selkeä kannanotto näytteen laatuun ja edustavuuteen. Se erottaa myös selkeästi levy- ja lieriöepiteeliatypiat, mistä toivottavasti saadaan apua joukkoseulonnan tehottomuuteen adenokarsinoomia ajatellen. Tässä kirjoituksessa kuvataan deskriptiivisen Papa-lausunnon informatiivista arvoa ja tiedon käyttämistä potilaan hyödyksi. Papa-näytteen merkitys Gynekologisella irtosolunäytteellä, Papa-näytteellä, on Suomessa ollut jo lähes 40 vuoden ajan vakiintunut asema kohdunkaulan syövän ja sen esiasteiden seulonnassa sekä kliinisessä rutiinityössä. Papa-kokeen ja hyvin organisoidun joukkotarkastusseulan avulla on Suomessa saatu maailman parhaat tulokset kohdunkaulan syövän ilmaantuvuuden ja tämän taudin aiheuttaman kuolleisuuden vähentämisessä. Vuonna 1991 ilmaantuvuus oli enää viidesosa verrattuna vuoden 1965 ilmaantuvuuteen, ja kuolleisuus oli vähentynyt samassa suhteessa (Kallio ym. 1995). Tämän jälkeen kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus kuitenkin lisääntyi lähes 40 % vuoteen 1995 mennessä. Kuolleisuus tähän syöpään ei ole kuitenkaan vielä lisääntynyt (Finnish Cancer Registry 1997). Ilmaantuvuuden kasvuun voivat vaikuttaa useat tekijät, joista vasta osa tunnetaan (Anttila ym., tässä numerossa). Seulontaan osallistuminen vaihtelee, kuten myös solumuutosten hoidon ja seurannan järjestäminen. Osa syistä saattaa olla Papa-kokeeseen liittyviä laadullisia ja tulkinnallisia ongelmia. Näytteen ottamisen, tutkimisen ja lausunnon laatuun tulee kiinnittää aiempaa enemmän huomiota. Papa-kokeen ensisijainen tehtävä on havaita ja tuoda hoitoon kohdunkaulan syövän esiasteet. Tämä tutkimus löytää esiasteet suhteellisen hyvällä herkkyydellä ja tarkkuudella (90 95 %). Syövän kehittyminen vie lähes aina vuosia, ja esiasteet tulisi havaita näytteistä, joten kohdunkaulan levyepiteelisyövän löytyessä Papa-kokeessa ollaan osittain jo jälkijunassa. WHO:n mukaan Papakoe onkin sekä teholtaan että kustannus-hyötysuhteeltaan paras yksittäinen syöpätutkimus, jolla 1138 Duodecim 114: , 1998 P. Nieminen

2 voidaan estää ihmishenkien menetystä ja syöpään sairastumista. Siitä on hyötyä myös tulehduksellisten ja reaktiivisten tilojen diagnostiikassa ja jonkin verran hormonaalisen tilanteen arvioinnissa. Papa-näytteellä on käytännössä kaksi erilaista tehtävää: terveiden ihmisten joukkotarkastukset ja toisaalta diagnostiikka. Joukkoseulontanäytteiden suuren määrän vuoksi on käytäntönä alusta alkaen ollut, että sytologi tutkii kaikki esitarkastajien normaalista poikkeaviksi tulkitsemat näytteet mutta ainoastaan % normaaleista näytteistä. Sen sijaan sytologi tutkii kaikki diagnostiset näytteet, olivatpa ne esitarkastajan mielestä normaaleja tai ei. Kyseinen käytäntö on yleismaailmallinen, se sisältyy seulontafilosofiaan ja vaikuttaa kustannus-hyötysuhteeseen, mutta se tuottaa väistämättä ainakin lieviä eroja näytteiden tulkinnan laatuun. Suomessa käytössä olevat Papavastausjärjestelmät Papanicolaoun numeroluokitus. Papa-lausunnon viesti välittyy käytetyn termistön avulla. Liian monimutkainen, vaihteleva ja yksilöllinen kielenkäyttö ei toimi. Myöskään epätarkka ja asioita liikaa niputtava luokitus ei ole käyttökelpoinen. Papanicolaoun numeroluokitus I V, jossa luokka I on normaali ja luokka V syöpä, on osoittautumassa vanhentuneeksi. Seulontatyössä se on toiminut 1990-luvulle asti hyvin, koska sen avulla on yksinkertaista luokitella löydökset muutamiin ryhmiin. Sen voi myös»säätää» herkäksi (sensitiivinen), jolloin potilaat helposti joutuvat jatkotutkimuksiin tai seurantaan, mistä tosin koituu lisäkustannuksia. Seulonnan myötä vahvojen muutosten määrä on kuitenkin vähentynyt, ja viime vuosien aikana yhä suurempi osa poikkeavista löydöksistä on pitänyt yhdistää liian isoihin ja epätarkkoihin Papa-luokkiin II ja III. Nämä sisältävät lähes kaikki normaalista poikkeavat muutokset tulehduksesta reaktiivisiin muutoksiin, lievistä HPVmuutoksista keskivaikeaan dysplasiaan lieriöatypiat vielä mukaanluettuina. Se ei voi olla järkevää potilaan hoidon kannalta, koska tarkempaankin diagnostiikkaan on mahdollista päästä ja samalla voidaan suunnata hoito nopeammin ja tehokkaammin oikeisiin kohteisiin pienemmin kustannuksin. Kohdunkaulan syövän seulontatyössä on aina ollut ongelmana sen olematon teho lieriö- eli rauhassoluperäisiin adenokarsinoomiin (Nieminen ym. 1995). Osa tästä ongelmasta selittyy sillä, että Papanicolaoun luokitus ei erota lieriösoluatypioita levyepiteeliatypioista, ja näin sekä sytologi että kliinikko varsin tehokkaasti välttyvät ajattelemasta tätä mahdollisuutta. Tosin monet ammattitaitoiset sytologit täydentävät numeroluokitusta sanallisen lausunnon avulla, mutta se ei kuulu Papanicolaoun luokitukseen vaan on henkilökohtainen ja hyödyllinen kannanotto. Suurin ongelma Papanicolaoun luokituksessa on näytteen laadun arvioinnin puute, eikä tämä tilanne täytä nykyisiä vaatimuksia. Numeroluokitus ei myöskään ole enää käytössä kuin muutamassa maassa. Papanicolaoun luokituksen tilalle on Suomessa tulossa kansainvälisen sytologien kattojärjestön IAC:n suosittelema Bethesda-järjestelmä (Acta Cytologica 1993), jonka avulla yritetään poistaa edellä mainittuja ongelmia. Se on ollut käytössä HYKS:n naistenklinikassa viisi vuotta ja levinnyt sen jälkeen muualle Suomeen, tosin hitaasti eikä vielä kattavasti. Bethesda-järjestelmän mukaan sytologi ottaa vastauksen alussa kantaa näytteen laatuun ja edustavuuteen ja ilmoittaa mahdolliset puutteet. Jos näytteen laatu (edustavuus) ei ole hyvä, kliinikon täytyy miettiä, ottaako hän uuden näytteen vai voiko hän luottaa kyseiseen näytteeseen. Vasta sen jälkeen voidaan tarkemmin perehtyä varsinaisen löydöksen luonteeseen ja tehdä siitä päätelmiä potilaan hoidon suhteen. Bethesda-järjestelmässä solumuutokset on jaettu tiettyihin kategorioihin yhteneväisyyden ja toistettavuuden takia. Yleinen luokitus jakaa muutokset 1) hyvänlaatuisiin infektiivisiin ja reaktiivisiin solumuutoksiin, jotka on aiheuttajan perusteella jaettu deskriptiivisiin diagnoosiryhmiin, ja 2) levy- ja lieriösoluperäisiin epiteelisoluatypioihin, jotka niin ikään on jaettu deskriptiivisiin diagnoosiryhmiin. Hyvänlaatuiset infektiiviset ja reaktiiviset solumuutokset eivät määritelmän mukaan ole syöväksi tai syövän esiasteeksi eteneviä muutoksia. Lausunnossa otetaan kantaa näihin solumuutoksiin. Epiteelisoluatypiat sen sijaan ovat määritelmän mukaan pahanlaatuisia tai mahdollisesti sellaisiksi kehittyviä solumuutoksia. Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? 1139

3 Sekä levy- että lieriöepiteeliatypiat on jaettu erikseen niiden vakavuusasteen mukaisiin diagnoosiryhmiin, jolloin hoito-seurantalinjat on helpompi suunnitella. Lisäksi Bethesda-järjestelmässä otetaan kantaa esitietojen pohjalta hormonitilanteeseen, jos se näytteen ominaisuuksien puolesta on mahdollista. Taulukossa 1 on esitetty Bethesda-järjestelmän spesifiset diagnoosiluokat ja niiden vastineet vanhassa Papanicolaoun numeroluokituksessa. Mitä vastauksia deskriptiivinen Bethesda-lausunto antaa? Laatu. Papa-lausuntoa lukiessa on tärkeää huomioida sytologin kannanotto näytteen laatuun. Vain määrätyt kriteerit täyttävä näyte voi antaa luotettavaa informaatiota (Nieminen ja Timonen 1994). Näytteen laatu riippuu näytteestä itsestään (esim. verisyys, tulehdus jne.) mutta myös näytteenottajasta (näytteenottokohta, solujen määrä ja sively, solujen kiinnitys, lähete) ja laboratoriosta (värjäys). Laadun arviointiin ei pidä suhtautua henkilökohtaisena asiana; sen tarkoituksena on antaa palautetta ja arvioida tutkimuksen luotettavuutta. Sytologin pitää myös suhtautua hyvin kriittisesti ja vaativasti oman laboratorionsa toimintaan, erityisesti näytteen värjäyksen laatuun, joka vaikuttaa vahvasti diagnosointiin. Reaktiiviset ja tulehdusmuutokset. Papa-kokeella on runsaasti käyttöä myös genitaali-infektioiden ja reaktiivisten muutosten diagnostiikassa. Nämä muutokset oireilevat usein valkovuotona, joka on yleisimpiä syitä käynteihin gynekologilla. Bethesda-järjestelmässä infektion aiheuttaja ilmoitetaan. Papa-koe on spesifinen hiivan, Trichomonaksen, Actinomyceksen ja herpes simplex -viruksen suhteen. Myös bakteeriperäisen vaginoosin (BV) aiheuttaja Gardnerella vaginalis ja sille tyypillinen»clue»-solu löytyvät spesifisesti ja herkästi. Niin ikään sekafloora raportoidaan erikseen. Jos infektio aiheuttaa epiteelisolumuutoksia, se ilmoitetaan papassa hyvänlaatuisena solumuutoksena (vrt. epiteelisoluatypia, edellä), ja tällöin muutos on hyvä tarkistaa. Jos mikrobi ei aiheuta solumuutoksia, löydös raportoidaan normaalina solukuvana, ja sen lisäksi ilmoitetaan normaalista sauvafloorasta poikkeava floora tai mikrobi, esimerkiksi hiiva. Tämän tyyppisten löydösten raportoinnissa on esiintynyt eroavuuksia, mutta edellä kuvatusta käytännöstä sovittiin Suomen Kliinisen Sytologian yhdistyksen työkokouksessa syksyllä Puhtausasteita ei Bethesdan mukaan ilmoiteta eikä myöskään leukosyyttien määrää, koska ne sinänsä eivät kerro kovinkaan paljon vaivan etiologiasta. Esimerkiksi leukosyyttejä esiintyy kierron ajankohdan mukaan runsaastikin ilman minkäänlaista tulehdusta, ja toisaalta esimerkiksi BV:ssä esiintyy hyvin niukasti leukosyyttejä. On myös hyvä huomioida, että papilloomaviruksen (HPV) aiheuttamat muutokset raportoidaan epiteeliatypioina, ei tulehdusmuutoksina, koska nykykäsityksen mukaan HPV on oleellinen osatekijä kohdunkaulan syövän synnyssä. Reaktiiviset muutokset, kuten kudosten korjautuminen (regeneraatio), sädevauriot ja atrofinen vaginiitti, raportoidaan spesifisinä diagnooseina, ja niitä pidetään hyvänlaatuisina solumuutoksina, ei atypioina. Kliinikon ja sytologinkin on hyvä muistaa, että normaali, estrogeenin puutteesta johtuva atrofia ei ole atrofinen vaginiitti, joka puolestaan edellyttää solu- ja tumamuutoksia, useimmiten tulehduksen yhteydessä. Näytelasilla atrofinen vaginiitti kätkee helposti taakseen vakavampia solumuutoksia, ja hyvä käytännön toimi on antaa potilaalle viikon tai kahden paikallinen estrogeenihoito ja ottaa hoidon aikana tarkistusnäyte, jolloin normaali solukko on kauniisti kypsynyt ja atyyppiset solut näkyvät helpommin. Regeneraatioon saattaa myös liittyä sudenkuoppia. Vahvan regeneraation voi melko helposti sekoittaa adenokarsinoomaan ja myös päinvastoin. Regeneraatio tulisi tarkistaa. Sen voi tehdä melko nopeasti parin kuukauden kuluttua, koska jo määritelmän mukaan tilanteen olisi tällöin pitänyt korjautua. Levyepiteeliatypiat. Bethesda-järjestelmän mukaan solumuutokset, jotka vastaavat histologisia levyepiteelin esiastemuutoksia (dysplasia, cervical intraepithelial neoplasia, CIN) ilmaistaan lyhenteellä SIL (squamous intraepithelial lesion, levyepiteelin vaurio). SIL-kategoria kattaa, toisin kuin CIN, myös muut kuin portion levyepiteelimuutokset. Esiasteista puhuttaessa ei myöskään 1140 P. Nieminen

4 T a u l u k k o 1. Bethesda-järjestelmä ja sen diagnooseja vastaava Papanicolaoun numeroluokitus. Bethesda-järjestelmä Papanicolaoun numeroluokitus Näytteen edustavuus ei vastinetta 1 Hyvä Tyydyttävä, mutta rajallinen (syy ilmoitetaan) Ei tulkittavissa, koska (syy ilmoitetaan) L0 (ei alun perin) Yleinen luokitus Normaali solukuva LI Hyvänlaatuinen solumuutos (reaktiivinen tai tulehdusmuutos) LII Epiteelisoluatypia LII V Muu atypia (ks. lausunto) ei vastinetta 2 Deskriptiivinen diagnoosi Tulehdukselliset muutokset: Trichomonas vaginalis Sieni Sekafloora (+»clue»-solut) Actinomyces Herpes simplex Muu (tarkennetaan lausunnossa) Reaktiiviset muutokset: Tulehdus Kudosregeneraatio Atrofinen vaginiitti Sädeatypia IUD-solut Muu (tarkennetaan lausunnossa) Levyepiteeliatypiat: Levyepiteelin merkitykseltään määrittelemätön atypia (LeMMA) (tarkennetaan lausunnossa) Lievä SIL (squamous intraepithelial lesion) Vahva SIL Levyepiteelikarsinooma Lieriöepiteeliatypiat Hyvänlaatuisia endometriumsoluja menopaussin ohittaneella naisella Lieriöepiteelin merkitykseltään määrittämätön atypia (LiMMA) (tarkennetaan lausunnossa) Endoserviksin adenokarsinooma Endometriumin adenokarsinooma Kohdunulkoinen adenokarsinooma Määrittämätön adenokarsinooma LI II LI III LII LII III LIII IV ei vastinetta LII IV Hormonivaikutus ei vastinetta 3 Vastaa ikää ja esitietoja Ei vastaa ikää ja esitietoja (ks.lausunto) Ei voida arvioida, koska (syy ilmoitetaan) Lausunto Löydöksen tarkempi kuvailu ja mahdolliset suositukset ei vastinetta 4 1 Papanicolaoun luokituksessa ei alun perin otettu kantaa näytteen edustavuuteen, luokka 0 on tullut käyttöön myöhemmin. Joidenkin laboratorioiden käyttämät näytteen laadun arvioinnit ovat niiden itsensä kehittämiä. 2 Papanicolaoun luokituksessa ei alun perin otettu kantaa solukon alkuperään (esim. epiteliaalinen vs mesenkymaalinen). 3 Hormonivaikutuksen määrittäminen ei kuulu alkuperäiseen Papanicolaoun luokitukseen, vaan sitä mittaavat indeksit on kehitetty myöhemmin, ja kukin laboratorio voi käyttää omaa versiotaan. 4 Lausunto ei kuulu alkuperäiseen Papanicolaoun luokitukseen; sitä käyttävät sytologit voivat lisätä deskriptiivisen lausunnon tarkentaakseen ja parantaakseen vastausta. Ongelmana voi olla lausuntojen termistön vaihtelevuus ja laatu. IUD = kohdunsisäisen ehkäisimen vaikutuksesta muuntuneet solut Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? 1141

5 ole perusteltua käyttää CIN:n sisältämää termiä neoplasia. Vahva SIL-löydös vastaa histologisia löydöksiä dysplasia moderata, gravis ja carcinoma in situ (CIN2 3) ja lievä SIL dysplasia levistä (CIN1) sekä sitä astetta lievempää papilloomaviruksen aiheuttamaa kudosmuutosta. Kyseessähän on saman taudin jatkumo lievistä muutoksista syöpään asti. Jako lievään ja vahvaan SIL:ään toimii kliinisesti ja toistettavuuden kannalta hyvin. Diagnostiikan toistettavuus on jatkuvasti ollut suuri ongelma kohdunkaulan syto- ja histopatologiassa. Myös histopatologisissa diagnooseissa ollaan maailmalla useammassa paikassa siirtymässä SIL-luokitukseen, ja sitä suosittelee samoin gynekologisen patologian»raamattu» Blaustein s Pathology of the Female Genital Tract (Kurman 1994). Vahva SIL-löydös antaa aiheen nopeasti (alle kuukaudessa) tehtävään kolposkooppiseen jatkotutkimukseen, koska kyseessä saattaa olla jo lähellä invaasiota oleva premaligni muutos. Lieväkin SIL-muutos tulisi vähintään tarkistaa, esimerkiksi puolen vuoden kuluttua, ja Papa-kokeen ohella mielellään myös kolposkopialla. SIL:ää lievempiä muutoksia, joiden kuitenkin katsotaan saattavan paheta, kutsutaan termillä levyepiteelin merkitykseltään määrittämätön atypia, LeMMA (vrt. atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS). Nämä ovat solumuutoksia, jotka eivät ole todennäköisesti reaktiivisia eivätkä infektioperäisiä. Useimmiten tässä kategoriassa esiintyy HPV:hen viittaavia löydöksiä, kuten para- ja dyskeratoosia tai epäkypsää atyyppistä metaplasiaa, joka melko usein kätkee taakseen dysplastisiakin muutoksia. LeMMA-muutos tulisi tarkistaa, ei kuitenkaan liian nopeasti, jotta vältytään turhilta jatkotutkimuksilta. Sopiva väli on puolisen vuotta, jolloin epäkypsä metaplasia ehtii hyvin erilaistua ja kypsyä ja suuri osa HPV:hen viittaavista muutoksista parantuu itsestään. Jos tarkistuksessa todetaan edelleen LeMMA tai sitä vakavampi muutos, on syytä tehdä kolposkooppinen jatkotutkimus. Useiden tutkimusten perusteella löytyy tällöin dysplasia keskimäärin %:ssa tapauksista. Lieriö- eli rauhasepiteeliatypiat. Papa-seula ei ole Suomessakaan pystynyt vähentämään kohdunkaulan adenokarsinooman ilmaantuvuutta, vaikka kuolleisuus on vähentynyt seulotuissa ikäryhmissä (Nieminen ym. 1995). Bethesda-järjestelmässä yritetään kiinnittää huomiota tähän ongelmaan raportoimalla Papanicolaoun luokituksesta poiketen erikseen lieriöepiteelin merkitykseltään määrittämättömät atypiat, LiMMA (engl. atypical glandular cells of undetermined significance, AGUS) ja luonnollisesti myös karsinoomat omilla kategorioillaan. LiMMA-löydös antaakin aiheen tarkistukseen 4 6 kuukauden kuluttua, ja vahvemmassa lieriöatypiassa tulee tehdä kolposkooppinen tutkimus ja ottaa näyte kohdunkaulan kanavasta. Sokkona otettava kyrettinäyte ei ole kovin edustava, ja onkin syytä pohtia, pitäisikö näyte nykyistä useammin ottaa»loop»-diatermialla, jolloin saadaan parempi otos myös kohdunkaulan kanavan rauhaskäytävien pohjalta. LiMMA-vastaus voi kertoa myös endometriumsolujen atypiasta. Tällöinkin vastausta tarkennetaan vapaamuotoisessa lausunto-osassa. Jatkotutkimuksena paras on vaginaalinen kohdun kaikututkimus yhdistettynä polikliiniseen Pipelletai Endorette-endometriumkudosnäytteeseen. Näytettä tulee vakaasti harkita myös, kun Papakokeessa todetaan hyvänlaatuisia endometriumsoluja menopaussin ohittaneella naisella. Noin puolella kohdunrungon syöpää sairastavista voidaan todeta Papa-näytteessä atyyppisiä endometriumsoluja. Joskus Papa-kokeella voidaan todeta myös munasarjasyöpä, kun atyyppisiä karsinoomasoluja kulkeutuu munanjohtimien ja kohdun läpi ja päätyy lopulta Papa-lasille. Kaikki levy- ja lieriöepiteelin premalignit ja malignit muutokset kuuluvat Bethesda-järjestelmässä yleisluokkaan epiteelisoluatypiat. Hormonivaikutuksen arviointi. Papa-näytteen käyttö hormonaalisessa arvioinnissa on jäänyt vähälle viime aikoina. Sitä voidaan kuitenkin hyödyntää, tosin rajallisesti, käytännön kliinisessä työssä. Hormoniarviointia ei kuitenkaan voi luotettavasti tehdä, jos näytteessä ei ole normaalia sauvaflooraa tai esitiedot ovat puutteelliset. Estrogeenin kypsyttävää vaikutusta levyepiteeliin arvioidaan erilaisin indeksein. Näiden rutiinimaisesta käytöstä on Bethesda-järjestelmässä luovuttu, koska useimmille kliinikoille ne eivät kerro kovinkaan paljon. Vastuu onkin siirretty sytologille, joka esitietojen ja löydöksen perusteella ker P. Nieminen

6 too, vastaako löydös potilaan ikää ja esitietoja. Jos ei vastaa, syy on kerrottava, ja sytologi voi tulkintansa perusteella ehdottaa diagnoosia (esim. anovulatorinen kierto, estrogeenia tuottava tuumori menopaussin ohittaneella naisella jne). Kyseinen käytäntö edellyttää kuitenkin sytologilta aiempaa enemmän tietoa gynekologisesta endokrinologiasta. Lopuksi Sytologi saa luonnollisesti täydentää edellä mainittua diagnoosilistaa kuvailevalla lausunnolla, joka usein on tarpeenkin, kuten myös histopatologiassa. Suositukset tarkistuksista tai toimenpiteistä ovat mahdollisia ja käyttökelpoisia. Ne eivät kuitenkaan saa olla jäykkiä, vaan seurantavälit ja toimenpiteet on räätälöitävä tilanteen mukaan. Kliinikon tehtäväksi jää lopullinen jatkotoimien suunnittelu. Koska Papa-näytteessä on kysymys konsultaatiosta, mikään ei puolin ja toisin estä kliinikkoa ja sytologia keskustelemasta keskenään muutenkin kuin pelkän lähetteen ja vastauksen välityksellä. Henkilökohtainen kommunikaatio parantaa varmasti myös tämän tutkimuksen laatua ja luotettavuutta. Kirjallisuutta The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses. Acta Cytol 1993; 37: Finnish Cancer Registry. Cancer Incidence in Finland Helsinki: Cancer Society of Finland, publication No 58, Kallio M, Nieminen P, Hakama M. Kohdunkaulan syövän seulontojen vaikuttavuus Suomessa. Duodecim 1995; 111: Kurman R J, toim. Blanstein s Pathology of the female genital tract. New York: Springer Verlag, Nieminen P, Timonen T. Bethesdan järjestelmä gynekologisessa sytologiassa. Suom Lääkäril 1994; 30: Nieminen P, Kallio M, Hakama M. Kohdunkaulan adenokarsinooman esiintyvyys Suomessa. Duodecim 1995; 111: PEKKA NIEMINEN, dosentti, erikoislääkäri, sytologi HYKS:n naistenklinikka PL 140, HYKS pekka.nieminen@huch.fi Aikakauskirjan pyytämä artikkeli Jätetty toimitukselle Miten Papa-lausuntoa tulee lukea? 1143