HUS Suomen Silmälääkäriyhdistys 17.11.2017 Diabetes haasteet ja mahdolllisuudet Leo Niskanen Endokrinologia ja diabetologia, Vatsakeskus, HUS, HY, UEF leo.niskanen@hus.fi
Sidonnaisuudet Yhteistyötä diabeteslääkkeitä tuottavien ja markkinoivien yritysten kanssa (sanofiaventis, Novo-Nordisk, Eli Lilly, MSD, Boehringer Ingelheim, Astra-Zeneca) Tutkimusrahoitus: Novo Nordisk (HYKS-instituutti), faasi 2 tutkimus Ei osakeomistuksia
Diabetes mellitus (insuliinipuutteinen ja tyypin 2) haasteet ja mahdollisuudet Hoidon kehitys ja ongelmat Diabeteksen ehkäisy Tyypin 2 diabeteksen lääkehoito murroksessa Glukoosiseurannan (r)evoluutio Miten hoito-organisaatiot selviävät?
Insuliinin keksiminen lääketieteen suurimpia saavutuksia Ensimmäinen insuliinilla hoidettu potilas
Suomessa noin ½ miljoonaa diabeetikkoa (arvio) Lääkehoitoisia vuonna 2016 368 861 henkeä (Kela) määrä kaksinkertaistunut viimeisen 12 vuoden aikana Tyypin 1 diabeetikkojen määrä myös kasvanut (osuus n 10-15 %) terveydenhuoltomenoista 15 % diabeteksen hoidon (komplikaatioiden) hoitoon
Diabeteksen (oma)hoidon tavoitteet
Diabeteksen komplikaatiot Dyslipidemian ja kohonneen verenpaineen hoidon merkitys betonissa Virkamäki A, Niskanen L. Diabetes. Kirjassa Endokrinologia 2009
Hoidon keskeinen este: Hypoglykemia ja hypopelko
DCCT: HbA1c, retinopatian riski ja hypoglykemia Tyypin 1 diabeetikoilla DCCT Research Group. New Engl J Med 1993;328:977.
Total mortality (%) Vastatodettujen keski-ikäisten tyypin 2 diabeetikkojen 15-ennuste ei niin kauan sitten 15-vuotiskuolleisuus (%) tyypin 2 diabeetikoilla 50-40 - Miehet 44.2 44.4 Naiset 30 - p<0.001 p<0.001 20-10 - 12.9 11.0 0 - Diabetes Control Diabetes Control Total mortality in diabetic and control subjects by sex from the time of diagnosis to the 5-year ( ), 10-year ( + ), and 15-year follow-up (total height of the bar). Niskanen L, et al. Diabetes Care 1998; 21: 1861-1869
Eloonjääneiden raihnautuminen vertailu väestöverrokkeihin Diabetekselle tyypillisten (%) pienten suonten vaurioiden esiintyminen taudin toteamisajankohtana ja 10 vuoden kuluttua Lähtötilanne 10-vuoden seuranta Diabetes Kontrolli Diabetes Kontrolli Retinopatia 8.7 1.4 55.3 7.0 Albuminuria 18.2 3.0 33.0 10.2 Perifeerinen neuropatia 8.3 2.1 41.9 5.8 Autonominen neuropatia 4.9 2.2 24.4 9 Partanen J, et al. N Engl J Med 1995; 333: 89-94 Töyry J, et al. Diabetes 1996; 45: 308-315 Niskanen L, et al. Diabetes Care 1996;19: 486-493
Years of life lost Diabetes elinaika lyhenee Men Women 7 6 7 6 Non-vascular deaths Vascular deaths 5 4 3 2 1 5 4 3 2 1 0 0 40 50 60 70 80 90 Age (year) 0 0 40 50 60 70 80 90 Age (year) On average, a 50-year-old with diabetes but no history of vascular disease is ~6 years younger at time of death than a counterpart without diabetes Seshasai SRK et al. N Engl J Med 2011;364:829 13
Sir George Alberti Tärkeimmät diabetestutkimukset 1900-luku: DCCT UKPDS 2000-luku; DPS, DPP Diabeteksessa kolme tärkeintä asiaa: Preventio Preventio Preventio
Diabetes (T2D) voidaan ehkäistä elintapamuutoksin korkean riskin yksilöillä The Finnish Diabetes Prevention Study DPS: Cumulative incidence of diabetes in the intervention and control groups The American Diabetes Prevention Program DPP: Cumulative incidence of diabetes by study group Tuomilehto et al. New England J Med 2001; 344:1343-50 Knowler at al. New Engl J Med 2002; 346:393-403
FINDRISC: Type 2 Diabetes Risk Score http://www.diabetes.fi/ english/risktest/ Questions about: age, BMI, waist, physical activity, nutrition, hypertension, family history Diabetes Care 2003;26:725-31.
Väestö Diagnoosi Tyypin 2 diabeteksen elinkaari 10-20 vuotta IFG 5-15 vuotta T2DM IGT Riskitekijöitä KIRURGIA C/O Timo Saaristo
Number of unique classes KOHONNEEN VERENPAINEEN JA DIABETEKSEN LÄÄKEHOIDON KEHITYS 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Vasodilators Diuretics Adrenergic neuronal blockers Central -2 agonists Insulin SUs Peripheral -1 blockers ß-blockers Biguanides ACEIs CCBs ARBs SGLT2 inhibitors DPP-4 inhibitors Amylin analogues GLP-1 agonists Meglitinides TZDs AGIs Biguanides 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Inzucchi SE, Fonseca VA Clinical Diabetes, 2010.
Barcelona IX/1998 UKPDS lopultakin Mitä voidaan saavuttaa hyperglykemian intensiivisellä hoidolla?
T2DM: Intensiivinen hyperglykemian hoito ja ennuste: yllättävä tulos kuitenkin UKPDS (n=3,867) ADVANCE (n=11,140) ACCORD (n=10,251) VADT (n=1,791) Diabeteksen kesto (v) HbA1c (%) Paastoglukoosi (mmol/l) Ikä (v) 0 8 10 11.5 7.1 7.5 8.3 9.4 8.0 8.5 9.7 11.4 53 66 62 60 Päätetapahtumat: Mikrovask. komplikaatiot Kuolleisuus Mukaeltu; Bianchi C & Del Prato S. Rev Diabet Stud 2011;8:432-440
Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. NEVER AGAIN Meta-analyysi: MI riski 1.43 (1.03-1.98) Sydänkuolema 1.64 (0.98-2.74) N Engl J Med Volume 356(24):2457-2471 June 14, 2007
Uudet diabeteslääkkeet DPP-4-estäjät eli gliptiinit (nenän tukkoisuus, pankreatiitti) GLP1-r-agonistit (pahoinvointi, oksentelu, ripuli) SGLT2-estäjät eli glukoosinpoistajat (hypovolemia, genitaali-infektiot, DKA) Uudet insuliinit (hypoglykemia) GLP1r-agonisti+basaali-insuliinianalogi
Inkretiini-ilmiö p.o. i.v. Reseptori GLP-1 & GIP
Insuliinineritykseen vaikuttaminen. Inkretiinit ovat maha-suolikanavan hormoneja, jotka tehostavat insuliinin vaikutusta ruokailun yhteydessä. Tärkeimmät inkretiinit ovat glukagonin kaltainen peptidi 1 (GLP- 1) ja mahan inhibitorinen polypeptidi 1 (gastric inhibitory polypeptide, GIP).. Inkretiinianalogeja on jo kutsuttu diabetologin unelmaksi, sillä ne tehostavat insuliinin vaikutuksia saamatta aikaan hypoglykemiaa Ne vaikuttavat myös maksan glukoosintuotantoon hillitsemällä glukagonin eritystä. Ja ne vieläpä hillitsevät ruokahalua. Aika näyttää, kuinka pitkälle unelmat kantavat.
Insuliinivaste voidaan palauttaa GLP-1 -aktivaatiolla: DPP4 estäjät ja GLP-1 analogit β-solu Inkretiinivaikutus muodostaa noin 60-70% glukoosin aiheuttamasta insuliinivasteesta oraalisen stimuluksen jälkeen 2. vaihe Inkretiinivaikutus (GLP-1) Glukoosivaikutus 1. vaihe Insuliinigranulat Aktiiniverkosto Solumembraani 1. vaihe: insuliinin vapauttaminen granuloista 2. vaihe: insuliinin synteesi, pakkaus granuloihin ja kuljetus solumembraanin läheisyyteen Seino S, et al. J Clin Invest. 2011; 121:2118-25
Glukoosin siirtyminen Glukoosin takaisinimeytyminen ja erittyminen munuaisissa SGLT2-estäjien (flotsiinit tai glukoosinpoistajat) periaate T max Glukoosin suodattuminen Glukoosin erittyminen Glukoosin takaisinimeytyminen Glukoosin takaisinimeytyminen SGLT2-inhibitiossa Suodatetun glukoosin määrä Glukoosin takaisinimeytyminen kasvaa lineaarisesti plasman lisääntyy tyypin 2 diabeteksessä glukoosipitoisuuden kasvaessa... vähentämällä glukoosin T max on glukoosin kuljetuksen erittymistä tietyssä veren (takaisinimeytymisen) maksimi glukoosipitoisuudessa Tietyn SGLT2-estäjät plasman glukoosin pienentävät sitä konsentraatiokynnyksen glukoosin määrää joka voi ylittyessä imeytyä glukoosia takaisin, erittyy eli ne laskevat virtsaan munuaiskynnystä /T max Tämä lisää glukoosin erittymistä virtsaan 0 5 10 15 20 25 Plasman glukoosi (mmol/l) SGLT2, natriumin- ja glukoosinkuljettajaproteiini 2; T2D, Tyypin 2 Diabetes; T max, maksimaalinen munuaistubulusten glukoosin takaisinottokyky. 1. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136 142; 2. Mukailtu viitteestä: Nair S, Wilding JP. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:34 42. 28
GLP1-R-agonistit vs. glukoosinpoistaja keskeiset erot GLP1-agonisti Hinta ja korvattavuus B lausunto; BMI > 35 kg/m2 60 % SGLT2-estäjä Käytön helppous Injektio Peroraalinen HbA1c lasku ++ +(+) Fp-glukoosi +/++ + PP-glukoosi +/++ ++ Hypoglykemiariski Ei (muut hoidot) Ei (muut hoidot) Painon lasku ++ (osalla laskee, osa ei reagoi) ++ (2-3 kg keskimäärin) RR lasku + ++ Kardiovaskulaariennuste Korkean riskin potilailla liraglutidilla ja semaglutidilla + Korkean riskin potilailla positiivinen empagliflotsiinilla ja kanagliflotsiinilla Osteoporoosi + - varovaisuutta Rasvamaksa + (+) Turvahuoli GI-oireet Pankreatiitti (riski seurannassa, ei ole voitu todentaa kausaliteettia) Euglykeeminen asidoosi Genitaali-infektiot Osteoporoosi Amputaatiot (kanagliflotsiini)
Diabeteslääkkeiden kardiovaskulaaritutkimuksia
Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
14 % 38 % Cardiovascular Outcomes and Death from38 % Any Cause.38 32 % 35 % Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Sydäntapahtumien vähenemisen osatekijät: glukoosinpoistaja ja GLP1-analogi EMPA-REG OUTCOME LEADER 48 % 32% *95.02% CI. CV: cardiovascular; Empa: empaglifloin; Lira: liraglutide; MACE: major adverse cardiovascular event; MI: myocardial infarction; Pbo: placebo. Zinman B et al. Presented at European Association for the Study of Diabetes 2015, Stockholm, Sweden. Presented at the American Diabetes Association 76 th Scientific Sessions, Session 3-CT-SY24. June 13 2016, New Orleans, LA, USA.
Vaaratekijämuutokset tyypin 2 diabeetikoilla empagliflotsiinilla vs. plasebo EMPA-REG OUTCOME tutkimuksessa MUUTTUJA MUUTOS HbA1c - 0.5 % Syst RR Paino Vyötärö mol/l - 4.0 mmhg - 2 kg - 2 cm HDL-K/Tg 0.05/- 0.02 mmol/l Uraatti Insuliinihoidon aloitus - 24 umol/l - 5.9 % Mikä selittää??? 80 %lla statiini/raasysteemin lääke Zinman B et al. N Engl J Med 2015. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Milestones in Diabetes Diagnosis and Management. 1980-luku Glykoloitu Hb 1990-luku 2000-luku DCCT UKPDS DPS 2010-luku CVOT-TUTKIMUKSET - ENNUSTENÄYTTÖ GLUKOOSISENSOROINTI Polonsky KS. N Engl J Med 2012;367:1332-1340
Verensokeritavoitteet Käypä hoito suosituksessa 2016 Mittari Tavoite Huomioitavaa HbA 1c (mmol/mol, %) alle 53 (7,0 %) ellei vakavia hypoglykemioita (yksilöllinen tavoiteasettelu) Paastoglukoosipitoisuus (mmol/l) Perusinsuliinin titrauksessa paastotavoite Aterianjälkeinen glukoosipitoisuus (noin kaksi tuntia ateriasta) (mmol/l) alle 7 Alle 6-7 mmol/l alle 8-10 Aterianousu (mmol/l) Korkeintaan 2 3 mmol/l:n suurenema aterian yhteydessä Pysyy tasaisena yön aikana omamittauksissa omamittauksissa Ateriaparimittauksissa ja yli yön mittauksissa Diabeteksen Käypä hoito, Duodecim, 2016
Glukoosiseurannan (r)evoluutio Jatkuvanäyttöiset glukoosisensorit Markkinoilla on useita Guardian RT Guardian REAL-Time DexCom Mahdollistaa potilaan hoitoratkaisujen teon tässä ja nyt Mahdollista käyttää yhdessä älykkään insuliinipumpun kanssa: kun sensorikäyrä ennustaa kudoksen glukoosipitoisuuden vähenevän liian pieneksi, insuliinipumppu keskeyttää insuliinin annostelun ja osaa myös jatkaa sitä, kun turvallinen pitoisuus on taas saavutettu Laitteen keräämä tieto voidaan purkaa tietokoneelle yhdessä liikunta- ja ruokailutietojen kanssa Pyyhkäisymittarit FreeStyle Libre Ensimmäinen veretön sensori Käyttäjä skannaa (myös ulkovaatteiden läpi) mittarilla lähetintä, jolloin mittarin näyttöön tulee 8 edellisen tunnin sensorikäyrä, ajantasainen glukoosiarvo ja nuoli, joka kertoo glukoosiarvon trendin. Libre käyttää FreeStyle Navigator - glukoosisensoria, joka asennetaan kuten muutkin glukoosisensorit Kalibrointeja ei tarvita, sensori on tehdaskalibroitu
Kuka teknologiasta hyötyy? Diabetes täytyy olla hyväksyttynä osaksi omaa elämää Perusasiat miten insuliinia säädetään pitäisi olla hallussa Tekniset valmiudet, halu oppia uutta, kyky sietää suurta informaatiotulvaa ja osata hyödyntää sitä Potilaan koulutus keskeisessä roolissa TOISAALTA: Mitä jos ei vaan jaksa ja kone hoitaisi puolestani?
Miksi glukoosisensorointi Flash tai jatkuva? Mitä enemmän verensokeria mitataan, sitä parempi hoitotasapaino (Murata et al. Diabetes Investig. 2015: 6: 687-91) Hypoglykemioiden kesto vähenee, HbA1c paranee, glukoositavoitetasolla vietetty aika kasvaa kun sensorointia käytetään lähes jatkuvasti (Endocrine Society 2016, Beck et al. Diabetes Care 2009;32:1378 1383) Lähes reaaliaikainen informaatio siitä mitä tapahtuu Hypoglykemioiden välttäminen, nopeampi reagointi hyperglykemioihin Diabeetikoiden omat tuntemukset usein siitä mitä tapahtuu vääriä.. On paljastanut monia yllättäviä seikkoja vs 4 mittausta/vrk
Kohti keinohaimaa Kehityksen vauhti on huimaa tällä hetkellä!
MiniMed 640G ennakoiva matalan pysäytys Sensoroiva insuliinipumppu, joka osaa tauottaa infuusion jo ennen hypoglykemiaa jotta se vältettäisiin Pumppu pois päältä kun lähestytään matalan rajaa (30 min ennen) Max 2 tuntia Takaisin päälle kun verensokeri turvallisella tasolla 30 min Voi laittaa täysin hiljaiseksi pumppu tekee tämän ilman ilmoitusta
Toimiiko käytännössä? Pääasiallisesti kyllä! Huomiota kiinnitettävä ajattelun muutokseen: Ennakoivan matalan raja on glukoosiarvo johon emme koskaan halua päätyä Ei hiilihydraatteja (ellei aktiivista insuliinia paljon) kun menee päälle Vaatii ajattelun muutosta niin potilaalta kuin hoitopaikalta Vähentää hypoglykemioita sekä niiden kestoa (Zhong et al. Diab Techn & Ther. 2016;18: 657-663).
640G toimessa (ja liikaa basaalia)
OpenAPS.org & DIYPS.org #WeAreNotWaiting T1D potilaiden ja T1D lasten vanhempien liike Miksi teknologia otetaan sairaanhoidossa käyttöön hitaasti? Potilaan näkökulmasta kaupalliset sensorointiratkaisut ja Closed Loop systeemit etenevät hyvin hitaasti Kaupallinen tuotekehitys poliklinikkakeskeista Potilailla ja vanhemmilla paljon teknistä osaamista ja ymmärrystä
That is to say we know there are some things we do not know Tyypin 2 diabetes diagnostiikka
Tautien luokittelu muuttuu personoitu lääketiede tekee läpimurtoa myös kompleksitaudeissa kuten tyypin 2 diabetes McCarthy MI: Painting a new picture of personalised medicine for diabetes. Diabetologia 60. 793-99, 2017
Haasteet ja mahdollisuudet Potilasopetus ja valmennus, hypoglykemiapelko voitettavissa Käyttäytymisterapia ja psykososiaalinen tuki Komplikaatioiden spesifinen preventio Hoitotasapainon seuranta kattavat laaturekisteri (vrt. Ruotsi) Kardiovaskulaarisairauksien preventio edelleen keskeistä uudet lääkehoidot (kustannus)vaikuttavia Teknologian ja digitalisaation läpimurto ajattelutavan muutos Yhteiskunnalliset toimenpiteet T2 diabeteksen ehkäisy osana PTH:n toimintaa YKSILÖLLINEN HOITO HOIDON OSAAMISEN KESKUKSET VIRTUAALINEN DIABETESTALO (Terveyskylä, toiminnassa helmikuusta 2018) Personoitu lääketiede tulee mutta milloin?
Ohjausryhmä Espoon kaupunki & HUS SISU Prosessin omistajuus, Vastuu sisällöstä ja laadusta HUS/ Endokrinologia Johto ja koordinointi Vastuulääkäri & koordinaattori Diabeteshoitajat Lääkärit Jalkaterapeutit Sihteeri Ravitsemusterapeutti Espoon Kaupunki HUS
Merci beaucoup