Kivessyövän hoito ja seuranta räätälöidään riskiluokituksen mukaan

Katsaus tieteessä Outi Ylönen urologian erikoislääkäri TYKS, kirurgian klinikka outi.ylonen@tyks.fi Sirkku Jyrkkiö dosentti TYKS, syöpätautien klinikka Juha Varis LT, sisätautien erikoislääkäri TYKS, sisätautien klinikka Antti Perheentupa dosentti TYKS, naistentautien klinikka Johanna Ruohola LT, erikoislääkäri TYKS, syöpätautien klinikka Heikki Minn professori TYKS, syöpätautien klinikka Peter Boström dosentti TYKS, kirurgian klinikka Kivessyövän hoito ja seuranta räätälöidään riskiluokituksen mukaan Kivessyöpä on nuorten miesten yleisin syöpä. Sen hoitotulokset ovat erinomaisia. Hyvän hoitosuunnitelman perusta on taudin levinneisyyden huolellinen selvittäminen sekä oikein ajoitettu solunsalpaaja- tai sädehoito yhdistettynä kirurgiseen hoitoon. Onkologisiin hoitoihin liittyy merkittäviä pitkäaikaishaittoja, jotka voivat heikentää potilaan elämänlaatua ja lyhentää elinikää. Tämän vuoksi tulee välttää paikallisen kivessyövän ylihoitoa ja harkita seurantaa. Taudin mahdollisesti uusiutuessa onkologisella hoidolla saavutetaan yhtä hyvät hoitotulokset kuin välittömällä liitännäishoidolla. Tavoitteena on, että suurin osa potilaista, joilla on kivekseen rajoittuva tauti, säästyisi kokonaan solunsalpaaja- ja sädehoidon haitoilta. Seurannan laatu ja intensiteetti räätälöidään taudin riskin mukaisesti, pyrkien välttämään liiallista kuvantamistutkimuksiin liittyvää säderasitusta. Kirjallisuutta 1 Giwercman A, Grindsted J, Hansen B, Jensen OM, Skakkebaek NE. Testicular cancer risk in boys with maldescended testis: a cohort study. J Urol 1987;5:1214-6. 2 Elzinga-Tinke JE, Sirre ME, Looijenga LH ym. The predictive value of testicular ultrasound abnormalities for carcinoma in situ of the testis in men at risk for testiular cancer. Int J Androl 2010;4:597 603. 3 DeCastro BJ, Peterson AC, Costabile RA. A 5-year follow up study of asymptomatic men with testicular microlithiasis. J Urol 2008; 179: 1420-3. 4 Curado MP, Edwards B, Shin R ym. Cancer incidence in five continents, Vol IX. IARC Scientific publication 2007;No. 160. 5 Suomen syöpärekisteri. Syöpätautien tilastollinen ja epidemiologinen tutkimuslaitos. Tilastot. www. cancer.fi/syoparekisteri/tilastot 6 Xu Q, Pearce MS, Parker L. Incidence and survival for testicular germ cell tumour in young males: a report from the Northern Region Young Person s Malignant Disease Registry, United Kingdom. Urol Oncol 2007;25:32 7. 7 Walsh TJ, Grady RW, Porter MP, ym. Incidence of testicular germ cell cancers in U.S. children: SEER program experience 1973 2000. J Urol 2006;2:402 5. Vertaisarvioitu VV Kivessyöpä saanee alkunsa sikiökehityksen aikana. Sille altistavat tekijät voivat selittyä kiveksen kehityshäiriöllä (engl. testicular dysgenesis syndrome, TDS), jolle puolestaan altistaa riittämätön testosteronivaikutus. Aikuisten sukusolukasvainten epäillään olevan lähtöisin kivessyövän esiasteesta, in situ -karsinoomasta (CIS). CIS ilmentää sikiöaikaisia merkkiaineita, mikä viittaa varhaiseen itusolun erilaistumishäiriöön. Tunnettuja kivessyövän riskitekijöitä ovat piilokiveksisyys, häiriintynyt siittiötuotanto sekä nivustyrä. 10 %:lla kivessyöpäpotilaista on lapsena todettu piilokives, joka lähes viisinkertaistaa nuoren miehen riskin sairastua kivessyöpään. Myös molemminpuolisen kivessyövän riski on suurempi (1). Piilokiveksisyydelle altistavat synnytyksen ennenaikaisuus, pieni syntymäpaino ja sukuelinten muut anomaliat. Piilokiveksisyys ei kuitenkaan selitä kivessyövän yleistymistä. Miehen hedelmättömyys on selkeä kivessyövän riskitekijä. Sekä hedelmättömyyden että kivessyövän syntyä saattaa selittää kivesten kehityshäiriö. Kiveskudoksessa ultraäänitutkimuksessa nähtävät mikrokalkit (ns. mikrolitiaasi) voivat olla viite syövän esiasteesta, jos ne todetaan hedelmättömyystutkimuksissa (2). Mikrolitiaasi ilman muita riskitekijöitä (laskeutumaton kives, pienikokoinen < 12 ml kives tai kivesatrofia) ei ole aihe ultraääniseurannalle (3). Kivessyöpä yleistyy länsimaissa Kivessyöpä on yleistynyt merkittävästi länsimaissa viimeisen 30 vuoden aikana (4). Se on kuitenkin harvinainen sairaus; ikävakioitu uusien tapauksien ilmaantuvuus länsimaissa on vuosittain 3 10/100 000. Vuonna 2010 uusia tapauksia todettiin Suomessa 118 (5). Määrä on 2-kertaistunut 10 vuodessa. 64,2 % todetuista kivessyövistä oli paikallisia. Alueellisiin imusolmukkeisiin levinnyt tauti todettiin 5 %:lla ja etäpesäkkeitä lähettänyt tauti 14,6 %:lla (5). Muissa Pohjoismaissa kivessyöpä on yleisempi kuin Suomessa. Esimerkiksi Tanskassa sitä todetaan 3 kertaa enemmän kuin Suomessa. Lapsilla ilmaantuvuus on pysynyt vakaana, sen sijaan teini-ikäisten ja nuorten aikuisten kivessyöpä on yleistymässä (6). Nuorilla pojilla (< 14 v) kivessyöpä on lähes aina teratooma tai ruskuaispussikasvain (7). Nuorilla ja nuorilla aikuisilla todetaan sekä seminoomia (itusolukasvaimia) että ei-seminoomia. Puhtaita seminoomia esiintyy eniten 30 40-vuotiailla. Iäkkäille miehille tyypillinen kivessyöpä on spermatosyyttinen seminooma. Yleensä kivessyöpä esiintyy vain toisessa kiveksessä; vain 1 2 %:ssa tapauksista todetaan molempien kivesten tauti. Kiveksen kyhmy on aina aihe tarkemmille tutkimuksille Kivessyövän ensioire on yleensä kyhmy kivek 407

katsaus 8 Germa-Lluch JR, Garcia del Muro X, Maroto P ym. Spanish germ-cell cancer group(gg). Clinical pattern and therapeutic results achieved in 1490 patients with germ-cell tumours of the testis: the experience of the Spanish germ-cell cancer group (GG). Eur Urol 2002;42:553 62. 9 Kim W, Rosen MA, Langer JE, ym. US-MR imaging correlation in pathologic conditions of the scrotum. Radiographics 2007;27:1239 53. 10. Javadpour N. The role of biologic markers in testicular cancer. Cancer 1980;45:1755 61. 11 Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK, ym. Improved accuracy of computerized tomography based clinical staging in low stage nonseminomatous germ cell cancer using size criteria of retroperitoneal lymph nodes. J Urol 1995;154:1759 63. 12 Ellis JH, Blies JR, Kopecky KK, ym. Comparison of NMR and CT imaging in the evaluation of metastatic retroperitoneal lymphadenopathy from testicular carcinoma. J Comput Assist Tomogr 1984;8:709 19. 13 Sohaib SA, Koh DM, BarbachanoY ym. Prospective assessment of MRI for imaging retroperitoneal metastases from testicular germ cell tumours. Clin radiol 2009;64:362 7. 14 De Wit M, Brenner W, Hartmann M ym. (18F)-FDG-PET in clinical stage I/II non-seminomatous germ cell tumours: results of the German multicentre trial. Ann Oncol 2008; 19:1619 23. 15 Huddart RA, O Doherty MJ, Padhani A ym; NCRI Testis Tumour Clinical Study Group. 18fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the prediction of relapse in patients with high risk, clinical stage I nonseminomatous germ cell tumours: preliminary report of MRC Trial TE22 the NCRI Testis Tumour Clinical Study Group. J Clin Oncol 2007;25:3090 5. 16 Heidenreich A, Weissbach L, Holth W ym. German testicular cancer study group. Organ sparing surgery for malignant germ cell tumour of the testis. J Urol 2001;166:2161 5. 17 Petersen PM, Givercman A, Daugaard G ym. Effect of graded testicular doses of radiotherapy in patients treated for carcinomain-situ in the testis. J Clin Oncol 2002;20:1537 43. 18 Heidenreich A, Höltl W, Albrecht W ym. Testis-preserving surgery in bilateral testicular germ cell tumours. Br J Urol 1997;79:253 7. 19 Weissbach L. Organ preserving surgery of malignant germ cell tumours. J Urol 1995;153: 90 3. 20 Wood L, Kollmannsberger C, Jewett M ym. Canadian consensus guidelines for the management of testicular germ cell cancer. Can Urol Assoc J 2010;4:e19 38. 21 Travis LB, Beard C, Allan JM ym. Testicular cancer survivorship: research strategies and recommendations. J Natl Cancer Inst 2010;102:1114 30. sessä. Joka viidennen potilaan kiveskyhmy on kivulias (8). Kymmenesosalla potilaista oireet muistuttavat kiveksen tulehdusta, epididymoorkiittia, joka voi viivästyttää oikeaa diagnoosia (4). Rintarauhasen kasvu on harvinainen, yleensä ei-seminoomaan sairastuneilla potilailla tavattava oire. Levinnyt kivessyöpä voi aiheuttaa selkä- tai kylkikipuja, yskää ja väsymystä. Kliinisen tutkimuksen lisäksi potilaalle tehdään aina kivespussin ultraäänitutkimus kiireellisenä viikon sisällä. Samalla tutkitaan myös oireeton kives (9). Kasvain poistetaan leikkauksessa. Ihon läpi otettavaa koepalaa ei syövän leviämisriskin vuoksi suositella. Levinneisyystutkimukset Kivessyövän levinneisyysluokitus perustuu primaarikasvaimen histologiseen tutkimukseen, kuvantamistutkimuksiin (vartalon tietokonetomografia) sekä kasvainmerkkiainepitoisuuksiin. Taudin laajuus ja levinneisyys määritetään pahanlaatuisen kasvaimen levinneisyysluokittelujärjestelmän (TNM) mukaisesti. Kasvainmerkkiaineet määritetään kaikilta kivessyöpäpotilailta ennen leikkausta ja 1 2 viikkoa leikkauksen jälkeen sekä mahdollisen jatkohoidon ja seurannan aikana. Ei-seminoomissa alfafetoproteiini on kohonnut 50 70 %:lla potilaista, koriongonadotropiini 40 60 %:lla. Noin 90 %:lla ei-seminoomapotilaista koholla on ainakin toinen merkkiaineista. Joka kolmannella seminoomapotilaalla koriongonadotropiini on yli viitearvon (10). Jos seminoomaa sairastavalla potilaalla alfafetoproteiini on yli viitearvon tai koriongonadotropiini > 200 U/l, kivessyöpää tulee hoitaa kuten ei-seminoomaa. Laktaattidehydrogenaasi on epäspesifinen merkkiaine, jonka pitoisuus on verrannollinen kasvainmassaan (10). Vartalon varjoainetehosteisen tietokonetomografian herkkyys todeta retroperitoneaalitilan imusolmukemetastaaseja on 70 80 % (11). Pään tietokonetomografia tai magneettitutkimus ja luuston gammakuvaus eivät kuulu rutiinitutkimuksiin, mutta ovat tarpeellisia epäiltäessä aivo- tai luustoetäpesäkkeitä. Vartalon magneettikuvauksen arvioidaan olevan yhtä hyvä kuin tietokonetomografia kivessyövän levinneisyyden toteamisessa, mutta sen käyttöä rajoittaa saatavuus (12,13). Positroniemissiotomografian (PET) hyödystä kivessyövän levinneisyystutkimuksena ei ole näyttöä (14). PET-tutkimusta suositellaan silloin, jos seminoomapotilaan jäännöskasvaimen koko on yli 3 cm solunsalpaajahoitojen jälkeen. PET-tutkimuksen avulla voidaan erottaa aktiivinen jäännöstauti nekroottisesta kudoksesta melko luotettavasti (15). Kivessyövän ensihoito on kiveksen poistoleikkaus Kiveskasvaimet tutkitaan nivusviillosta. Syöpäsolukylvön estämiseksi kiveksen verenkierto suljetaan kiveksen irrottelun ajaksi. Selvästi pahanlaatuinen kasvain poistetaan radikaalisti. Epäselvissä tilanteissa voidaan ottaa näyte jääleiketutkimusta varten. Kiveksen osapoistoa voidaan harkita, kun todetaan molempien kivesten kasvain, tai kun kasvain on potilaan ainoassa kiveksessä ja veren testosteronipitoisuus on normaali (16). Säästävää kirurgiaa harkittaessa tulee huomioida, että yli 80 %:lla todetaan samanaikainen tiehyensisäinen muutos (testicular intraepithelial neoplasia, TIN), joka voidaan joutua sädehoitamaan myöhemmin (16). Sädehoito aiheuttaa hedelmättömyyttä ja Leydigin solujen vajaatoimintaa (17). Leydigin solut kestävät huomattavasti korkeampia sädeannoksia kuin sukusolut, mutta yli 20 Gy:n sädeannos aiheuttaa hypogonadismia. Sädehoitoa voidaan lykätä, kunnes mahdolliset isyystoiveet ovat toteutuneet. Säästävä kiveskirurgia jälkiseurantoineen tulee suorittaa asiaan perehtyneessä keskuksessa (18,19). Kiveksen poistoleikkaus (orkiektomia) on kivessyövän ensivaiheen hoito ja tärkeä osa taudin luokitusta. Jatkohoito määräytyy histologisen luokituksen ja paikallislevinneisyyden sekä kuvantamistutkimuksista saadun levinneisyysarvion mukaisesti. Solunsalpaajahoidot aloitetaan ennen kiveksen poistoleikkausta ainoastaan tilanteissa, joissa potilaalla todetaan massiiviset, henkeä uhkaavat etäpesäkkeet. Orkiektomia tehdään tällöin vasta tilanteen stabiloiduttua. Välikarsinan suurikokoinen ekstragonadaalinen itusolukasvain hoidetaan ensisijaisesti solunsalpaajahoidolla. Paikallisen seminooman leikkauksen jälkeen seurantaan Paikallisen (levinneisyysaste I) seminooman ennuste on erinomainen (5 v elossaolo 98 100 %) (20). Perinteisesti potilaille on annettu para aortaalitilan sädehoito kiveksen poisto 408

tieteessä Kuva 1. Kivessyöpäpotilaan para-aortaalitilan imusolmukkeiden sädehoitokentän yläraja asetetaan Th11-nikaman yläreunaan, alaraja L5-nikaman alareunaan ja sivureuna ulottuu taudin puolella munuaishilukseen. Uusimmassa suosituksessa yläreuna on madallettu Th12-nikaman yläreunaan (59). leikkauksen jälkeen (kuva 1). Sädehoito lisää sekundaarisyövän ja sydänkuoleman riskiä kaksinkertaiseksi 10 20 vuodessa (21). Sädehoitoa saaneiden pitkäaikaiskuolleisuus on suurempi kuin hoitamattomilla, vaikka sädehoito estää tehokkaasti kivessyövän uusiutumista. Tämän vuoksi Euroopan urologiyhdistyksen hoitosuosituksessa ei enää suositella sädehoitoa levinneisyysasteen I seminoomassa. Jos primaarikasvaimen läpimitta on yli 4 cm ja kasvaimessa todetaan rete testis -invaasio, uusiutumisriski on n. 30 % (22). Ilman näitä riskitekijöitä uusiutumisriski on n. 10 %. Tauti uusiutuu yleensä retroperitoneaalitilan imusolmukkeissa ja on useimmiten hoidettavissa sädehoidolla. Seminooma uusiutuu yleensä 12 18 kk:n kuluessa, pienellä osalla (5 7 %) vielä 5 vuoden jälkeen. Karboplatiinihoito estää seminooman uusiutumista yhtä tehokkaasti kuin sädehoito, mutta sen haitat arvioidaan vähäisemmiksi. Osassa tutkimuksista on annettu yksi karboplatiinihoito, toisissa kaksi, eikä näiden tehoa ole vertailtu satunnaistetussa asetelmassa. Pisin karboplatiinihoitotutkimuksen seuranta-aika on 9 vuotta, joten tietoa pitkäaikaishaitoista on vasta rajoitetusti (23). Karboplatiinia saaneilla on todettu merkittävästi vähemmän vastakkaisen kiveksen syöpää. Toisaalta epäillään, että karboplatiini ei ehkä hävitä CIS-asteista syöpää, vaan siirtää sen esiintuloa 4 5 vuodella. Yhdessä tutkimuksessa karboplatiinia saaneilla potilailla todettiin yllättäen hieman enemmän toisen kiveksen syöpää (24). Levinneisyysasteen I seminooman seuranta ilman liitännäishoitoja on kansainvälisissä hoitosuosituksissa ensisijainen vaihtoehto potilaille, joilla ei ole riskitekijöitä. Valitettavasti tarkkaa riskien luokitteluun perustuvaa työkalua seurantaan soveltumattomien potilaiden valitsemiseksi ei ole. Satunnaistetussa tutkimuksessa ei ole verrattu seurantaa, sädehoitoa ja karboplatiinia ensilinjan hoidossa, eikä hyvien hoitotuloksien takia sellaista voida tehdä. Tällä hetkellä menossa olevissa tutkimuksissa selvitetään, miten vähillä tietokonetomografiatutkimuksilla seuranta voidaan toteuttaa ja kuinka pitkään niitä tarvitaan. Yleisin seurantakuvausten määrä nykyään on 7 ja viimeisin kuvaus tehdään 2 5 vuoden kuluttua leikkauksesta (25). 409

katsaus 22 Aparicio J, Germà JR, García del Muro X ym. Second Spanish Germ Cell Cancer CooperativeGroup. Risk-adapted management for patients with clinical stage I seminoma: the Second Spanish Germ Cell Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 2005;23:8717 23. 23 Oliver RT, Mead GM, Rustin GJ ym. Randomized trial of carboplatin versus radiotherapy for stage I seminoma: mature results on relapse and contralateral testis cancer rates in MRCTE19/EORTC 30982 Study (ISRCTN27163214). J Clin Oncol 2011;29:957 62. 24 Powles T, Robinson D, Shamash J ym. The long-term risks of adjuvant carboplatin treatment for stage I seminoma of the testis. Ann Oncol 2008;19:443 7. 25 Cafferty FH, Gabe R, Huddart RA ym. UK management practices in stage I seminoma and the Medical Research Council trial of imaging and schedule in seminoma testis managed with surveillance. Clin Oncol 2012;24:25 9. 26 Classen J, Schmidberger H, Meisner C ym. Radiotherapy for stages IIA/B testicular seminoma: final report of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Oncol 2003;21:1101 6. 27 Wilder RB, Buyyounouski MK, Efstathiou JA ym. Radiotherapy Treatment planning for testicular seminoma. Int J Radiol Oncol Biol Phys 2012;15:83:e445 52. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.044. 28 Krege S, Beyer J, Souchon R ym. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: A report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol. 2008;53:497 513. Imusolmukkeisiin levinnyt seminooma sädehoidetaan Joka viidennellä potilaalla tauti on diagnoosivaiheessa levinnyt retroperitoneaalitilan imusolmukkeisiin tai laajemmalle. Kun retroperitoneaalisten imusolmukkeiden läpimitta on alle 5 cm (levinneisyysaste II A B), standardihoito on sädehoito para-aortaaliselle ja ipsilateraaliselle iliakaaliselle imusolmukealueelle. Asteen II A seminoomassa 30 Gy 15 kerta-annoksena 3 viikon aikana on riittävä annos, kun taas asteen II B seminoomassa suositeltu annos on 36 Gy. Sädehoidon jälkeen seminooma uusiutuu n. 5 %:lla asteen II A potilaista ja 11 %:lla asteen II B potilaista, mutta kokonaiselossasäilyvyyden ennuste on lähes 100 % (26,27,28). Sädehoidon aiheuttamat akuutit haitat ovat pahoinvointi ja ripuli. Sädehoidon sijaan voidaan levinneisyys asteen II B seminoomassa antaa kolme BEP-kuuria (bleomysiini, etoposidi, sisplatiini) tai neljä EPkuuria (etoposidi, sisplatiini), jos bleomysiiniä ei voida käyttää. Solunsalpaajahoidon jälkeen uusiutumisriski on pieni (< 1 %), mutta hoidolla on enemmän haittoja kuin sädehoidolla (29). Levinneisyysasteiden II C ja III seminoomia todetaan harvoin (5 %). Matalan riskin ryhmässä potilaille suositellaan kolmea BEP-kuuria ja keskikorkean riskin potilaille neljää BEP-kuuria (28). Levinnyt seminooma reagoi yleensä hyvin hoitoon (taulukko 1). Solunsalpaajahoidon jälkeen jäljelle jääneen (< 3 cm) jäännöskasvaimen kirurgista hoitoa ei suositella, vaan ensisijaisesti suositellaan sen seurantaa (30). 18 F-leimattu fluorideoksiglukoosi-positroniemissiotomografiaa (FDG- PET) voidaan käyttää yli 3 cm:n jäännöskasvaimen seurantaan ja apuna hoitopäätöksissä. Tutkimus kannattaa tehdä aikaisintaan 6 viikkoa viimeisen solunsalpaajakuurin jälkeen (31). Ei-seminooman hoito Seuranta ilman liitännäishoitoja on ensisijainen vaihtoehto ainakin matalan uusiutumisriskin (10 20 %) levinneisyysasteen I ei-seminoomapotilaille. Kasvaimessa todettu lymfovaskulaari-invaasio tai embryonaalinen karsinooma lisäävät uusiutumisriskiä lähes 50 %:iin (32). Osassa kivessyöpäkeskuksista seurantaa suositellaan myös korkeassa uusiutumisriskissä oleville asteen I ei-seminoomapotilaille, ja tulokset ovat hyviä (33). Uusiutuminen todetaan yleensä retroperitoneaalitilan imusolmukkeissa 2 vuoden kuluessa leikkauksesta. Myöhäisuusiutumat ovat harvinaisia (0 3 % potilaista). Kivessyövän uusiutuma todetaan puolella potilaista tietokonetomografialla ja muilla yleensä kasvainmerkkiaineiden perusteella. Satunnaistetun tutkimuksen perusteella näyttää riittävältä, että vartalon tietokonetomo Taulukko 1. Levinneen kivessyövän ennustekijät (58). Ennusteryhmä Syöpätyyppi Osuus tapauksista, % 5-v elossaolo, % Merkkiainelöydös ja levinneisyys Hyvä Seminooma 90 86 Mikä tahansa HCG (koriongonadotropiini), normaali AFP (alfafetoproteiini), ei viskeraalisia etäpesäkkeitä (keuhkoetäpesäkkeitä saa olla) Ei-seminooma 56 92 AFP < 1 000 ng/ml, HCG < 5 000 IU/l, ei viskeraalisia etäpesäkkeitä (keuhkoetäpesäkkeitä voi olla) Kohtalainen Seminooma 10 72 Mikä tahansa HCG, normaali AFP, viskeraalisia etä pesäkkeitä muualla kuin keuhkoissa Ei-seminooma 28 80 AFP 1 000 10 000 ng/ml, HCG 5 000 50 000 IU/l, ei viskeraalisia etäpesäkkeitä (keuhkoetä pesäkkeitä voi olla) Huono Ei-seminooma 16 48 AFP > 10 000 ng/ml, HCG > 50 000 IU/l, primaaristi väli karsinan kasvain, viskeraaliset etäpesäkkeet Seminooma Semionoomalla ei lainkaan huonon ennusteen ryhmää. HCG = koriongonadotropiini, AFP = alfafetoproteiini 410

tieteessä 29 Garcia-del-Muro X, Maroto P, Gumà J ym. Chemotherapy as an alternative to radiotherapy in the treatment of stage IIA and IIB testicular seminoma: a Spanish Germ Cell Cancer Group Study. J Clin Oncol 2008; 26: 5416 21. 30 Herr HW, Bosl G. Residual mass after chemotherapy for seminoma: changing concepts of management. J Urol 1987;6:1234 5. 31 Hinz S, Schrader M, Kempkensteffen C ym. The role of positron emission tomography in the evaluation of residual masses after chemotherapy for advanced stage seminoma. J Urol 2008;179:936 40. 32 Vergouwe Y, Steyerberg EW, Eijkemans MJ ym. Predictors of occult metastasis in clinical stage I nonseminoma: a systematic review. J Clin Oncol 2003;21:4092 9. 33 Sturgeon JF, Moore MJ, Kakiashvili DM ym. Non-Risk-Adapted Surveillance in Clinical Stage I Nonseminomatous Germ Cell Tumours: The Princess Margaret Hospital s Experience. Eur Urol 2011;59:556 62. 34 Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP ym. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, IS- RCTN56475197 the National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007;25:1310 5. 35 Powles T. Stage I nonseminomatous germ cell tumor of the testis: more questions than answers? Hematol Oncol Clin N Am 2011;25:517 27. 36 Tandstad T, Dahl O, Cohn-Cedermark G ym. Risk-adapted treatment in clinical stage I nonseminomatous germ cell testicular cancer: the SWENOTECA management program. J Clin Oncol 2009;27:2122 8. 37 Einhorn L, Williams S, Loehrer P ym. Evaluation of optimal duration of chemotherapy in favorable-prognosis disseminated germ cell tumors: a Southeastern Cancer Study Group protocol. J Clin Oncol 1989;7:387. Taulukko 2. grafia tehdään 3 ja 12 kk leikkauksen jälkeen. Tiheämmällä kuvausseurannalla (3, 6, 9, 12 ja 24 kk) ei ollut vaikutusta lopulliseen hoitotulokseen (34). Seurantaohjelman tulee olla riittävä, jotta retroperitoneaalitilan imusolmukemetastaasit todetaan ajoissa, mutta turhaa säderasitusta tulee välttää. Ei-seminooman uusiutumisriskiä voidaan pienentää solunsalpaajahoidolla tai tekemällä retroperitoneaalinen imusolmukkeiden poisto, joka on Euroopassa harvoin käytetty, mutta Pohjois-Amerikassa suosittu hoitovaihtoehto. Kahdella bleomysiini-etoposidi-sisplatiini (BEP) -solunsalpaajahoidolla kivessyövän uusiutumisriski pienenee selvästi. Solunsalpaajahoidon jälkeen uusiutumia todettiin 8 tutkimuksessa 0 7 % (35). Yhden BEP-kuurin jälkeen korkean riskin potilailla todettiin uusiutumia 3,5 % (36). Kahta ja yhtä BEP-kuuria ei ole suoraan verrattu toisiinsa. Levinnyttä ei-seminoomaa hoidetaan solunsalpaajilla Noin joka viidennellä potilaalla todetaan diagnoosivaiheessa suurentuneita imusolmukkeita retroperitoneaalitilassa (levinneisyysaste II). Hyvän ennusteen levinnyttä ei-seminoomaa sairastaville potilaille suositellaan kolmea BEPkuuria (taulukko 1). Kahdessa satunnaistetussa tutkimuksessa on osoitettu, että kolme BEPkuuria antaa yhtä hyvän hoitotuloksen kuin neljä (37,38). Jos retroperitoneaaliset imusolmukkeet ovat kooltaan alle 2 cm ja kasvainmerkkiainepitoisuudet ovat viitealueella, vaihtoehtona Retroperitoneaalisen lymfadektomian aiheet kivessyövän hoidossa. Syöpätyyppi Leikkausaihe Kommentti Ei-seminooma Lääkehoidon jälkeinen retroperitoneaalinen massa Asteen II ei-seminooma ja matalat/normaalit kasvainmerkkiaineet Desperation surgery > 1 cm massat on syytä leikata merkkiaineiden tulee olla normalisoituneet tai laskussa varsin harvinainen tilanne todennäköisesti retroperitoneaalinen massa on teratooma, johon sytostaattihoito tehoaa huonosti kun kaikki onkologiset hoidot käyty läpi ja edelleen tauti massaa edellytyksenä, että kaikki muutokset resekoitavissa on retroperitoneaalinen imusolmukkeiden poisto. Keskikorkean ja korkean riskin potilaiden ensisijainen hoito on neljä BEP-kuuria. Jos potilaalla on laajat keuhkojen etäpesäkkeet, solunsalpaajahoidon aloitus voi aiheuttaa akuutin hengitysvajeen. Antamalla ensimmäinen kuuri 3-päiväisenä voidaan ehkä vähentää varhaisen kuoleman riskiä (39). Hitaasti hoitoon vastaaville huonon ennusteen potilaille vaihtoehtona on korkea-annoksinen solunsalpaajahoito kantasolusiirron turvin toteutettuna, mutta tieteellistä näyttöä tämän hoidon paremmuudesta ei ole (40). Jos solunsalpaajahoidon jälkeen nähdään kuvantamistutkimuksessa jäännöskasvain ( koko yli 1 cm), sen kirurginen poisto on suositeltavaa. Retroperitoneaalinen imusolmukkeiden poistoleikkaus Retroperitoneaalinen imusolmukkeiden poistoleikkaus on keskeinen osa hoitoa valikoiduilla kivessyöpäpotilailla. Yleisimmät leikkausaiheet on esitetty taulukossa 2. Näistä tärkein on eiseminooman solunsalpaajahoidon jälkeisen jäännöskasvaimen poisto. Täydellinen hoitovaste tarkoittaa sitä, että kasvainmerkkiaineet ja kuvantamistutkimuksien löydökset ovat normalisoituneet. Tämä saavutetaan 26 64 %:lla potilaista riippuen taudin riskiluokituksesta (41). Suuri jäännöskasvain heikentää potilaan pitkäaikaisselviytymistä. On kiistanalaista, pitääkö kaikki jäännösmassa poistaa kirurgisesti. Vaikka osa läpimitaltaan alle 1 cm:n kokoisista jäännöskasvaimista sisältääkin teratoomaa tai aktiivista syöpää, seuranta on osoitettu turvalliseksi kahdessa isossa retrospektiivisessä tutkimuksessa (42,43). Yli 1 cm:n jäännöskasvaimista puolet sisältää aktiivia kasvainkudosta (40 %:lla teratooma, 20 %:lla aktiivista syöpää, loput nekroosia tai fibroosia). Jäännöskasvaimen syöpäkudos on yleensä hyvin vastustuskykyinen syöpähoidoille; siksi sen kirurginen poistaminen on erittäin tärkeää (41). Teratooma voi aiheuttaa oireita ja ympäröivien kudosten kompressiota ja se voi muuttua pahanlaatuiseksi pitkän ajan kuluessa. Myös pitkäkestoiseen retroperitoneumin kuvantamisseurantaan liittyvää säderasitusta tulee välttää. Retroperitoneaalitilasta voidaan poistaa ainoastaan todettu muutosalue (ns. lumpekto 411

katsaus 38 De Wit R, Roberts J, Wilkinson P ym. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001;19:1629. 39 Massard C, Plantade A, Gross- Goupil M ym. Poor prognosis nonseminomatous germ-cell tumours (NSGCTs): should chemotherapy doses be reduced at first cycle to prevent acute respiratory distress syndrome in patients with multiple lung metastases? Ann Oncol 2010;21:1585 8. 40 Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA ym. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol 2007;25:247 56. 41 Daneshmand S, Stephenson AJ, Sheinfeld J ym. The management of subcentimeter residual mass in NSGCT: pcrplnd vs. observation. Urol Oncol 2011;29:842 7. 42 Ehrlich Y, Brames MJ, Beck SD ym. Long-term follow-up of cisplatin combination chemotherapy in patients with disseminated nonseminomatous germ cell tumors: is a postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection needed after complete remission? J Clin Oncol 2010;28:531 6. 43 Kollmannsberger C, Daneshmand S, So A ym. Management of disseminated nonseminomatous germ cell tumors with risk-based chemotherapy followed by response-guided postchemotherapy surgery. J Clin Oncol 2010;28:537 42. 44 Wood L, Kollmannsberger C, Jewett M ym. Canadian consensus guidelines for the management of testicular germ cell cancer. Can Urol Assoc J 2010; 4: e19 38. 45 Heidenreich A, Pfister D, Witthuhn R, Thüer D, Albers P. Postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in advanced testicular cancer: radical or modified template resection. Eur Urol 2009; 55:217 24. 46 Jewett MA, Wesley-James T. Early and late complications of retroperitoneal lymphadenectomy in testis cancer. Can J Surg 1991;34:368 73. 47 International Prognostic Factors Study Group. Lorch A, Beyer J, Bascoul-Mollevi C ym. Prognostic factors in patients with metastatic germ cell tumors who experienced treatment failure with cisplatinbased first-line chemotherapy. J Clin Oncol 2010;28:4906 11. 48 Nuver J, Smit AJ, Postma A, Sleijfer DT, Gietema JA. The metabolic syndrome in long-term cancer survivors, an important target for secondary preventive measures. Cancer Treat Rev 2002;28:195 214. Timo Marttila/Peter Boström Kuva 2. Hermoja säästävä retroperitoneaalinen lymfadenektomia. 1. vasen munuaislaskimo, 2. alaonttolaskimo, 3. aortta, 4. sympaattiset postganglionaariset hermojuosteet. mia), tai potilaalle voidaan tehdä retroperitoneumin osa-alueen imusolmukkeiden poisto (templaattikirurgia). Kolmas vaihtoehto on toteuttaa laaja molemminpuolinen imusolmukkeiden poisto (lymfadenektomia). Lumpektomia altistaa taudin uusiutumiselle. Uusintaleikkauksiin liittyy lisääntynyt komplikaatioiden riski ja tämän takia lumpektomiaa ei suositella (44). Templaattikirurgialla pyritään minimoimaan kirurgisen hoidon komplikaatioita, kuten sympaattisten hermoratojen vaurioitumista, joka aiheuttaa anejakulaatiota ja retrograadista ejakulaatiota. Templaattikirurgiaa voidaan suositella, jos jäännösmassa on tyyppipaikassa munuaishilutasossa (pre- ja parakavaalinen oikeanpuoleisissa tuumoreissa, pre- ja para-aortaalinen vasemmanpuoleisissa kivessyövissä) ja massa on suhteellisen pieni (45). Sympaattisten hermojen säästäminen onnistuu osaavissa käsissä. Se on erityisen suositeltavaa laajassa molemminpuoleisessa retroperitoneaalisessa imusolmukkeiden poistoleikkauksessa anejakulaation ehkäisemiseksi (kuva 2). Vaikka fertiliteetti anejakulaatiotilanteessa on mahdollista avustettuna, ejakulaation säilyminen on elämänlaadun kannalta merkittävä asia jälkikasvua suunnitteleville pariskunnille. Laparoskooppisia lymfadenektomioita on kuvattu kirjallisuudessa levinneisyysasteen I eiseminooman primaarihoitona. Kokemus jäännöskasvaimen poistosta on kuitenkin vähäistä ja laparoskooppista lähestymistapaa on pidetty kokeellisena. Perinteinen avoleikkaus on yleisimmin toteutettu tekniikka. Leikkaus on vaativa ja siihen liittyy komplikaatioriskejä, joista merkittävimmät ovat verenvuoto ja elinvauriot, esimerkiksi munuaisverisuonten vauriot. Kokeneissa keskuksissa komplikaatiot ovat kuitenkin varsin vähäisiä ja leikkauskuolleisuus on alle 1 % (46). Suomessa leikkauksia tarvitsevia potilaita on vähän, arviolta 10 15/v ja tästä syystä toimenpiteiden keskittämistä tulisi vakavasti harkita. Ensilinjan hoidon jälkeen uusiutuneen kivessyövän hoito Jos ei-seminooma uusiutuu yli 2 vuotta ensimmäisen hoitojakson jälkeen, kaikki kasvaimet tulisi hoitaa ensisijaisesti kirurgisesti. Leikkaushoidon jälkeen potilas tarvitsee solunsalpaajahoidon. Jos koriongonadotropiinipitoisuus nousee nopeasti, solunsalpaajahoitoa tulee harkita ensisijaisena hoitona. Noin puolelle potilaista voidaan saavuttaa pitkäaikainen remissio uudella solunsalpaajahoitojaksolla. Potilaille voidaan antaa 4 kuuria etoposidin, ifosfamidin ja sisplatiinin yhdistelmähoitoa. Toinen vaihtoehto on paklitakselin, ifosfamidin ja sisplatiinin yhdistelmä. Myös vinblastiinin, ifosfamidin ja sisplatiinin yhdistelmää käytetään. Korkea-annoshoidon ja autologisen kantasolusiirtohoidon merkitys uusiutuneen taudin hoidossa on epäselvä. Jos potilaalla on korkean riskin ennustekijöitä (47), korkea-annoshoidosta saattaa olla hyötyä. Hoidot lisäävät sydän- ja verisuonitautien riskiä Hoidetuilla kivessyöpäpotilailla on muuta väestöä enemmän keuhkoveritulppia, syviä laskimotukoksia, sydäninfarkteja ja Raynaud n oireyhtymää. Sydän- ja verisuonielimistöä vaurioittavia tekijöitä tunnetaan vain osittain. Ainakin suora solunsalpaaja- ja sädehoidon aiheuttama endoteelivaurio ja kohonnut seerumin kolesterolitaso myötävaikuttavat vaurion syntyyn. Perinteiset sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät, kuten kohonnut verenpaine, dyslipidemia, liikalihavuus ja insuliiniresistenssi sekä näiden yhdistelmä eli ns. metabolinen oireyhtymä ovat yleisiä kivessyövän takia hoidetuilla miehillä (48). Sisplatiinihoito kaksinkertaistaa metabolisen oireyhtymän riskin (49). Metabolista oireyhtymää sairastavien potilaiden veren testosteronipitoisuus voi olla matala. On epäselvää, 412

tieteessä 49 Haugnes HS, Aass N, Fosså SD ym. Components of the metabolic syndrome in long-term survivors of testicular cancer. Ann Oncol 2007;18:241 8. 50 van den Belt-Dusebout AW, de Wit R, Gietema JA ym. Treatmentspecific risks of second malignancies and cardiovascular disease in 5-year survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2007;25:4370 8. 51 Meinardi MT, Gietema JA, van der Graaf WT ym. Cardiovascular morbidity in long-term survivors of metastatic testicular cancer. J Clin Oncol 2000;18:1725 32. 52 Fosså SD, Aass N, Winderen M, Börmer OP, Olsen DR. Long-term renal function after treatment for malignant germ-cell tumours. Ann Oncol 2002;13:222 8. 53 Oeffinger KC, Tonorezos ES. The cancer is over, now what? Cancer 2011;117:2250 7. 54 Pencina MJ, D Agostino RB Sr, Larson MG, Massaro JM, Vasan RS. Predicting the 30-year risk of cardiovascular disease: the Framingham heart study. Circulation 2009;119:3078 84. 55 Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 2005;6:209 18. 56 van Casteren NJ, Boellaard WP, Romijn JC, Dohle GR. Gonadal dysfunction in male cancer patients before cytotoxic treatment. Int J Androl 2009;33:73 9. 57 Chow EJ, Kamineni A, Daling JR ym. Reproductive outcomes in male childhood cancer survivors: a linked cancer-birth registry analysis. Arch Pediatr Adolesc Med 2009; 163: 887 94. 58 International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG). The international Germ Cell Concensus Classification: a prognostic factor based staging system for metastatic germ cell cancer. J Clin Oncol 1997;15:594 603. 59 Wilder RB, Buyyounouski MK, Efstathiou JA, Beard CJ. Radiotherapy treatment planning for testicular seminoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e445 52. sidonnaisuudet Kirjoittajat ovat ilmoittaneet sidonnaisuutensa seuraavasti (ICMJE:n lomake): Sirkku Jyrkkiö: luentopalkkiot lääkeyrityksiltä (Leiras/Takeda, Amgen, Roche). Antti Perheentupa: MSD Finlandin hallituksen jäsen, konsultointipalkkio Bayer Schering Pharmalta, apuraha Bayer Schering Pharmalta, luentopalkkiot MSD Finlandilta, Bayer Schering Pharmalta, Fujirebiolta, Roche Diagnosticsilta, Abbott Diagnosticsilta ja Professiolta, korvaus koulutusmateriaalin tuottamisesta MSD Finlandilta, matka-, majoitus- ja kokouskulut MSD Finlandilta ja Bayer Schering Pharmalta. Muut kirjoittajat: ei sidonnaisuuksia. onko hypogonadismi metabolisen oireyhtymän syy vai seuraus, mutta hypogonadismin asianmukainen hoito saattaisi pienentää metaboliseen oireyhtymään liittyviä haittoja. Säde- ja solunsalpaajahoidetuilla potilailla sekundaarisyövän tai sydän- ja verisuonisairauksien riski on samaa suuruusluokkaa tai jopa suurempi kuin tupakoitsijoilla (50). Sisplatiinilla hoidettujen kivessyöpäpotilaiden sepelvaltimotautiriski on jopa 7-kertainen muuhun väestöön suhteutettuna (51). Vaikuttaa myös siltä, että kivessyövän sairastaneiden miesten sydänja verisuonitapahtumien riski olisi kumulatiivinen (51). Sisplatiinin munuaistoksinen vaikutus on hyvin tunnettu. Akuutin glomerulaarisen vaurion myötä plasmafiltraatio heikkenee ja munuaistiehyiden toiminnan häiriytymisen seurauksena kehittyy elektrolyyttihäiriöitä. Vaikka muutokset ovat yleensä ohimeneviä, noin joka kolmannelle hoidetuista potilaista jää pysyvä munuaisten toiminnan vaje (52). Munuaisten toimintavaje on alussa hyvin pitkään oireeton. Näiden potilaiden tunnistaminen olisi tärkeää, sillä munuaisten vajaatoiminta seurannaisvaikutuksineen (vaikeahoitoinen verenpainetauti ja anemia) ovat selvässä yhteydessä lisääntyneeseen sydän- ja verisuonitautisairastuvuuteen ja -kuolleisuuteen. Kivessyöpäpotilaiden hyvien hoitotulosten vuoksi terveydenhuollon piirissä on tulevaisuudessa kasvava määrä potilaita, joiden kokonaisvaltainen seuranta vaatii erityistä huomiota (53). Kivessyövän sairastaneiden miesten elinajanodote on pitkä ja heidän lisäsairastavuuttaan tulisi ehkäistä mahdollisimman tehokkaasti. Perinteiset riskitekijät, kuten miessukupuoli, kohonnut systolinen verenpaine, verenpainelääkitys, diabetes, tupakointi ja seerumin HDLkolesterolipitoisuus ovat vahvoja sydän- ja verisuonitapahtumien ennustetekijöitä jopa 30 vuoden seuranta-aikana (54). On tärkeää, että jo kivessyöpäpotilaiden seurannan alkuvaiheessa tunnistetaan ne potilaat, joilla on korkea laskennallinen sydän- ja verisuonitapahtumien riski. English summary www.laakarilehti.fi > in english Treatment and surveillance of testicular germ cell cancer Hoidot heikentävät hedelmällisyyttä Ennen varsinaisia syöpähoitoja tulisi aina selvittää siemennesteen laatu. Siemennesteen pakastaminen on ainoa luotettava tapa turvata syöpää sairastavan miehen hedelmällisyys. Siemennesteen säilytys luvataan vähintään 5 vuoden ajaksi. Yleensä siemennesteen pakastaminen on perusteltua, vaikka on tavallista, että siemennesteen laatu on perussairauden takia huomattavasti normaalia heikompi. Osalla syöpäpotilaista (12 %) siemennesteen laatu on niin huonoa, ettei pakastaminen ole mielekästä (55). Kivesten itusolusyövissä riski huonolaatuiseen spermaan on erityisen korkea (56). Kivessyövän varhaisen hoidon myötä siemennesteen laatu saattaa jopa parantua, eikä pakastettuja siittiöitä tai varsinaisia lapsettomuushoitoja välttämättä tarvita. Siemennesteen laadun ennustaminen on kuitenkin hankalaa. Nykyiset lapsettomuushoidot mahdollistavat raskauden aikaansaamisen, vaikka käytettävissä olisi ainoastaan yksittäisiä siittiöitä. Hedelmällisyyden palautuminen saattaa kestää jopa yli 5 vuotta. Vuosi sisplatiinihoidon jälkeen normospermia on todettu 63 %:lla ja 5 vuotta hoidon jälkeen 80 %:lla (55). Syöpähoitojen jälkeen miehille syntyneiden lasten hyvinvoinnissa ei ole todettu eroa terveiden isien lapsiin verrattuna (57). Prepubertaalisille pojille ei ole toistaiseksi tarjolla hedelmällisyyttä säästävää menetelmää. Lopuksi Erinomaisten hoitotulosten ansiosta kivessyöpäpotilaan odotettavissa oleva elinaika on pitkä, joten hoitojen myöhäishaitat saattavat muodostua kohtalokkaiksi. Haitat tulee huomioida jo hoitoa suunniteltaessa ja mahdollisimman moni paikalliseen kivessyöpään sairastunut mies tulee ohjata pelkkään seurantaan. Retroperitoneaalitilan kirurgia on vaativaa ja sen keskittämistä tulisi harkita hoitotulosten parantamiseksi. Hoitojen jälkeisen seurannan aikana pitää tunnistaa sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijät ja pyrkiä pienentämään myöhempää sairastumisriskiä neuvonnalla ja tehokkaalla hoidolla. Seurantakäynneillä potilasta pitää motivoida huolehtimaan omasta terveydestään. Tärkein yksittäinen myöhäisongelmia ehkäisevä tekijä on kivessyövän sairastaneen potilaan tupakoimattomuus. n 413

english summary Outi Ylönen Urologist Department of Surgery, Turku University Hospital E-mail: outi.ylonen@tyks.fi Sirkku Jyrkkiö Juha Varis Antti Perheentupa Heikki Minn Johanna Ruohola Peter Boström Treatment and surveillance of testicular germ cell cancer Testicular germ cell cancer affects patients at a young age. Due to excellent treatment results among these patients life expectancy after therapy is normal. It is important to recognize the long term effects of the treatment. Over-treatment should be avoided. Careful surveillance instead of routine adjuvant radio- or chemotherapy should be considered in localized disease. Currently there are no national guidelines in Finland for an optimal follow-up schedule for testicular cancer patients. To avoid exposure to radiation, the number of CT-scans should be kept as low as possible during followup. Possible recurrences can be effectively treated when diagnosed. Retroperitoneal node dissection (RPLND) is a valid option in certain situations. However, it is a rarely performed and demanding procedure and these patients should be referred to specialized centres. 413a