Follikulaarisen lymfooman nykyhoito

Transkriptio

1 Follikulaarisen lymfooman nykyhoito Follikulaariseen lymfoomaan sairastui Suomen syöpärekisterin tuoreimpien tilastojen mukaan vuonna 2014 kaikkiaan 228 potilasta. 1 Tämä tarkoittaa noin viidesosaa kaikista non- Hodgkin-lymfoomapotilaista. Viime vuosikymmenten aikana insidenssi on noussut ja 1950-luvulta lähtien kaksinkertaistunut. 2 Keski-ikä sairastuessa on 59 vuotta ja tauti on useimmiten todettaessa laajalti levinnyt. Keskimäärin potilaat elävät diagnoosin jälkeen vuotta, eli puhutaan kroonisesta, indolentistä taudista. Taudin hoitopäätökseen vaikuttavat levinneisyys, gradus sekä taudista aiheutuvat oireet sekä FLIPI-pisteet 3 (Taulukko 1). Hoidon valintaan vaikuttavat lisäksi potilaan ikä, muut sairaudet sekä oma mielipide. Gradus 3B hoidetaan diffuusin suurisoluisen lymfooman tavoin ja tähän ei tässä artikkelissa tarkemmin paneuduta. NCCN:n suosituksissa 4 myös gradus 3A hoidetaan kuin suurisoluinen, mutta ESMO:n suositukset pitävät tautia edelleen follikulaarisen tavoin hoidettavana, mutta edellyttävät aktiivihoidon aloitusta heti diagnoosin jälkeen. 2 Paikallinen tauti Diagnoosivaiheessa viidesosa follikulaarisesta lymfoomasta on levinneisyysastetta I tai II tarkoittaen yhdellä (stage I) tai kahdella imusolmukealueella samalla puolen palleaa (stage II). 5 Näitä paikallisia tauteja pyritään parantamaan sädehoidolla. Sädehoito annetaan taudin affisioimalle alueelle 3 cm:n marginaalein, tavoitteena Gy 2 Grayn fraktioissa. Paikallisen taudin epäilyssä ESMO:n tuoreet hoitosuositukset ja pohjoismainen lymfoomaryhmä suosittelevat varmistamaan taudin levinneisyysastetta PET-CT:llä.2 Sädehoidolla 15 vuoden

2 kuluttua levinneisyysastetta I olevista potilaista 66 % on ilman taudin uusiutumaa ja levinneisyysasteen II potilaista 26 %. 6 Edelleen 20 vuoden kuluttua näistä potilaista 37 % on ilman uusiutumaa ja mahdollisesti siis parantunut. 7 Levinneen taudin hoitovaihtoehdot Mikäli follikulaarinen lymfooma on laajemmalti levinnyt, eli on imusolmukealueilla molemmin puolin palleaa (stage III) tai luuytimessä (stage IV), on hoito oireita lievittävää ja siihen ryhdytäänkin yleensä vasta, mikäli potilas on oireinen tai tauti etenee nopeaa vauhtia. Muita aktiivihoidon indikaatioita (GELF-kriteerit) ovat isomassainen tauti, eli yli seitsemän senttimetrin yksittäinen massa tai vähintään kolme yli 3 cm:n massaa, FLIPI-pisteet 3 tai yli, elinkompressiot, splenomegalia tai kliinisesti merkitsevä luuydinaffisio. 2 Muilla potilailla elinaikaennuste on sama, vaikka tautia ensin seurataankin kaikessa rauhassa. 8,9 Keskimäärin seuranta-aika ilman hoitoja on yli 2,5 vuotta. 8,9 Tauti voi fluktuoida seurannassa, eli välillä imusolmukkeet pienenevät itsestään. Ensimmäisen linjan hoitovaihtoehtoina ovat toistaiseksi CD20- vasta-aine rituksimabi joskus yksinään, mutta useimmiten solunsalpaajahoitoon yhdistettynä. Yleisimmin käytetään R- CHOP:ia (rituksimabi-syklofosfamidi-adriamysiini-vinkristiiniprednisoloni) 10 tai R-bendamustiinia. 11 Näiden hoitojen vertailussa etenemisvapaa aika oli R-bendamustiinilla pidempi R-CHOP:iin verrattuna (ei saavutettu vs. 40,9 kk). 11 Vaikka tässä tutkimuksessa ei opportunistisia infektioita tullut, ne tiedetään bendamustiinin ongelmaksi sen aiheuttaman syvän ja pitkäkestoisen lymfopenian takia. Lymfopenia voi kestää 6 9 kuukautta hoitojen päättymisestä ja rituksimabi pitkittää lymfopeniasta toipumista. Bendamustiini on aiheuttanut sytomegalovirus-, hepatiitti-b-, Epstein-Barr-virus-, herpes simplex- ja varicella zoster -reaktivaatioita sekä pneumocystis jirovecii -keuhkokuumeita. 12 Käyttökokemukset

3 bendamustiinista vaihtelevat paljon Suomessa. Toiset keskukset käyttävät sitä ensisijaisesti follikulaarisessa lymfoomassa ilman ongelmia, toisissa taas näitä opportunistisia infektioita on tullut sen verran paljon, että mikäli sydänongelmia ei potilaalla ole, ensisijaisesti hoitona on ollut R-CHOP. Ensilinjan R-CHOP-hoidon jälkeen hoito jatkuu yleisimmin rituksimabi-ylläpitohoidolla. Sitä annetaan kahden kuukauden välein kahteen vuoteen asti, mikäli tauti ei sitä ennen jo progredioi. 13 Toistaiseksi ylläpitohoidolla ei ole osoitettu elossaoloetua, mutta kuuden vuoden seurannan jälkeen ylläpitoryhmässä etenemisvapaa elossaolo oli 59 % verrattuna seurantaryhmään, jossa 43 % potilaista oli ilman taudin etenemistä. 14 Sekundääri-maligniteeteissa tai taudin transformaatiovauhdissa ei ole todettu eroa ryhmien välillä. R-bendamustiini-hoidon jälkeisestä ylläpitohoidosta eivät tutkimukset ole vielä valmistuneet, mutta kliinisessä käytössä sitä kuitenkin usein annetaan. Tuoreessa ASH-kongressissa joulukuussa 2016 esiteltiin tulokset ensilinjan faasi III -tutkimuksesta (GALLIUM), jossa vertailtiin rituksimabia ja uutta CD20-vasta-ainetta obinututsumabia, joka on glykomodifioitu tyypin II vastaaine. 15 Sen aiheuttamat suora solutuho ja vasta-ainevälitteinen solutoksisuus ovat suuremmat kuin rituksimabilla. Solunsalpaajana oli CHOP, COP tai bendamustiini. Obinututsumabi annetaan vakioannoksella (1000 mg) laskimoon ensimmäisen hoitojakson aikana kolmesti viikoittain ja tämän jälkeen aina hoitosyklin alussa. Tutkimuksessa jatkettiin myös ylläpitohoitoa kahden kuukauden välein kahteen vuoteen asti. Vajaan kolmen vuoden seurannan jälkeen obinututsumabi-ryhmässä riski taudin progressioon tai kuolemaan oli 34 % pienempi. Tämä tarkoittaa arvioituna etenemisvapaana aikana jo noin yhdeksää vuotta. Kolmen vuoden kohdalla tapahtumavapaina oli 80 % obinututsumabi-ryhmästä ja 73 % rituksimabi-ryhmästä.

4 Obinututsumabi-ryhmässä oli enemmän vakavia (gradus 3 5) haittavaikutuksia ja nämä keskittyivät bendamustiinihoidettuihin potilaisiin sekä infektioihin ja infuusioreaktioihin. Taudin uusiutuessa Ensilinjan hoidon jälkeen tauti useimmiten jossain vaiheessa uusiutuu. Hoitoindikaatiot uusiutumisvaiheessa ovat samat kuin primääritilanteessakin. Mikäli uusiutuminen tapahtuu nopeasti eli rituksimabi-hoidon tai ylläpitohoidon aikana tai kuusi kuukautta sen jälkeen, on ennuste huono ja tauti katsotaan rituksimabirefraktaariksi. GADOLIN-tutkimus vertaili tässä potilasryhmässä obinututsumabin ja bendamustiinin (90 mg/m 2 pv 1 2, sykli 28 vrk) yhdistelmää pelkkään bendamustiiniin (120 mg/m 2 samalla jaksotuksella). 16 Obinututsumabi-ryhmä sai myös ylläpitohoidon tämän jälkeen kahden kuukauden välein kahteen vuoteen tai progressioon asti. Sekä etenemisvapaa elossaolo että kokonaiselossaolo olivat pidemmät obinututsumabiryhmässä. Obinututsumabi aiheutti enemmän gradus 3 4 neutropeniaa (33 % vs. 26 %), mutta ei kuumeista neutropeniaa (4 % vs. 3 %). Vakavaa trombosytopeniaa taas oli enemmän bendamustiiniryhmässä (16 % vs. 11 %) ja tätä selittänee isompi annostaso. Gradus 3 4 infuusioreaktioita tuli obinututsumabi-ryhmässä 11 %:lle ja bendamustiini-ryhmässäkin 6 %:lle. Muita hoitovaihtoehtoja uusiutuneessa taudissa ovat rituksimabin uudelleenkäyttö sen kombinaation kanssa, jota ei ensilinjassa vielä käytetty sekä aggressiivisten lymfoomien kuurit (esim. R-DHAP, R-ICE, R-MINE, R-ESHAP), 2 mutta nämä jätetään useimmiten kolmanteen linjaan. Palliatiivisena vaihtoehtona on klorambusiili-prednisoloni, joka on varsinkin iäkkäille suositeltava vaihtoehto. 4 Palliatiiviset, lyhyet sädehoidot auttavat hyvin yksittäisiin oireileviin paikkoihin. Tällöin tavallisin annostus on kaksi 2 Gy:n fraktiota. 17

5 Kolmannen linjan vaihtoehtona on tullut saataville myös idelalisibi, joka on peroraalinen fosfatidyyli-inositoli-3- kinaasin (PI3Kδ) estäjä. Se estää lymfoomasolujen proliferaatiota, indusoi apoptoosia, inhiboi B-solujen kotiutumista ja retentiota. Annostus on 150 mg kahdesti päivässä jatkuvana, progressioon tai vakaviin sivuvaikutuksiin asti. Faasi II -tutkimuksessa 57 % potilaista sai vasteen ja 6 % sai täydellisen vasteen. 18 Vaste kesti keskimäärin 12,5 kuukautta ja keskimääräinen elossaolo oli 20,3 kuukautta. Lääkkeen ongelmana ovat sivuvaikutukset. Gradus 3-4 ripulin sai 13 % potilaista ja tämä tulee yleensä myöhään hoidossa, usean kuukauden hoidon jälkeen. Pneumonian sairasti 7 %, neutropeniseksi meni 27 %, maksa-arvot nousivat 13 %:lla, trombosytopeniaa todettiin 6 %:lla ja anemiaa 2 %. Maksaarvojen nousu tapahtuu hoidon alkuvaiheessa ja tämän takia hoidossa tulee seurata maksa-arvoja kahden viikon välein kolmeen kuukauteen asti ja neutrofiilejä kuuteen kuukauteen asti. Ensilinjan keskeytetyissä tutkimuksissa todettiin myös pneumocystis jirovecii -keuhkokuumetta ja tämän profylaksialääkitystä tulee käyttää paitsi lääkityksen aikana, myös 2 6 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Opportunistiinfektioista myös sytomegalovirusreaktivaatioita on raportoitu, ja mikäli potilas alkaa kuumeilla, tulee sytomegalovirusstatus aina selvittää. Tyypillinen haittavaikutus on myös pneumoniitti, joka johtaa aina annosreduktioon, mahdollisesti kortisonihoitoon ja oireen uusiutuessa lääkkeen lopulliseen keskeytykseen. Milloin kantasolusiirto? Intensiivihoitoa autologisen kantasolupalautuksen turvin harkitaan nuorilla potilailla, joilla todetaan varhainen eli kahden vuoden sisällä tapahtuva relapsi, jos FLIPI-pisteitä on kolme tai enemmän ja potilas on muuten terve. Tautivapaa aika on pidempi intensiivihoidolla verrattuna standardihoitoon. 19 Allogeenisen luuydinsiirron saaneilla on näissä tilanteissa jopa parantumisen mahdollisuus, mutta toksisuuden, potilaiden

6 korkean keski-iän ja nykyisten monien hoitovaihtoehtojen takia se on harvoin käytössä, mutta tärkeä muistaa hankalasti käyttäytyvissä taudeissa. 4