Alkuperäistutkimus Organisoidun seulonnan teho verrattuna spontaaniin Papa-kokeeseen invasiivisen kohdunkaulasyövän torjunnassa Mervi Kallio, Pekka Nieminen, Ahti Anttila ja Matti Hakama Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli verrata organisoidun seulonnan ja spontaanisti tehdyn Papa-kokeen vaikutusta invasiivisen kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuteen. Kyselytutkimuksen tapausryhmän muodostivat 179 naista, jotka olivat sairastuneet invasiiviseen kohdunkaulan syöpään ja joita oli hoidettu HYKS:n naistenklinikassa vuosina 1987 94. Verrokeiksi valittiin väestörekisteristä 1 507 iän ja asuinpaikkakunnan mukaan kaltaistettua, elossa olevaa naista. Tieto Papa-näytteen ottamisesta saatiin 82 %:lta syöpään sairastuneista ja 73 %:lta verrokeista. Monimuuttuja-analyysia käytettiin vakioimaan sekoittavien tekijöiden (sosioekonominen asema, tupakointi, lasten lukumäärä) vaikutus ja arvioimaan gynekologisen käynnin ja vertailtavien tutkimustapojen itsenäistä vaikutusta. Vakioitu invasiivisen kohdunkaulasyövän vaarasuhde (OR) verrattuna Papakokeella tutkimattomiin oli 0,38 (95 %:n luottamusväli 0,26 0,56), jos nainen oli osallistunut kohdunkaulasyövän organisoituun seulontaan, ja 0,82 (0,53 1,26), jos hänelle oli tehty spontaani Papa-tutkimus jossain muussa yhteydessä. Organisoidut seulonnat ovat siis vaikuttavampia kuin spontaanit tutkimukset, ja niillä on ollut keskeinen osuus Suomessa todettuun invasiivisen kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuden pienenemiseen ja sitä kautta myös kuolleisuuden vähenemiseen. Kohdunkaulasyöpä on toiseksi yleisin naisten syöpä maailmassa (Parkin ym. 1988). Monissa teollistuneissa maissa sen ilmaantuvuus on viime vuosien aikana pienentynyt. Muutoksen syynä pidetään seulontoja, syövän etiologiassa tapahtuneita muutoksia sekä uusien syöpien ja kuolemien luokittelun muutoksia. Papa-koetta käytetään eri maissa syövän seulontaan erityisesti organisoiduissa joukkotarkastuksissa tai tavallisimmin spontaanisti muun terveydenhuollon yhteydessä (Papanicolaou 1943, Hakama ym. 1986, Luthra ja Rengachari 1986, Parkin ym. 1988). Maailmanlaajuisesti merkittävintä kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuden pieneneminen on ollut Suomessa ja muissa Pohjoismaissa. Muutoksen syynä pidetään organisoituja seulontoja (Hakama ym. 1986). Organisoitujen seulontojen on osoitettu pienentäneen kohdunkaulasyövän ilmaantuvuutta myös Englannissa (Gibson ym. 1997). Seulontojen merkitys on kuitenkin myös asetettu kyseenalaiseksi (Modan 1993), samoin organisoitujen seulontojen paremmuus spontaaniin Papa-kokeeseen verrattuna (Levi ym. 1989, Gustafsson ym. 1995). Clarke ja Andersson (1979) sovelsivat ensimmäisinä sairauslähtöistä tutkimusasetelmaa verratessaan organisoitua seulontaa ja spontaanisti tehtyä Papa-koetta. Aikaisemmin oli tehty aikasarjavertailuja ja eri maiden tai alueiden välisiä ekologisia tutkimuksia. Oman tutkimuksemme tarkoituksena oli vertailla yksilötasolla kohdun- 1442 Duodecim 2001;117:1442 6 M. Kallio ym.
kaulasyöpään sairastuneiden ja terveiden verrokkinaisten Papa-näytetaustaa seulontapolitiikaltaan yhtenäisellä alueella. Suomi soveltuu tällaiseksi alueeksi, koska organisoitujen seulontojen ohella täällä tehdään paljon muitakin Papakokeita. Kutsumme niitä spontaaneiksi riippumatta siitä, onko ne tehty normaalin gynekologisen toiminnan puitteissa, työterveyshuollossa vai muussa yhteydessä. Aineisto ja menetelmät Kohdunkaulasyövän seulonta Suomessa. Kohdunkaulasyövän organisoituun seulontaan kutsutaan 30 60-vuotiaat naiset viiden vuoden välein. Seulontaan osallistuu nykyään hieman yli 70 % kutsutuista. Seulontaohjelman mukaisia näytteitä otetaan vuosittain yli 185 000. Lukuun sisältyy myös lyhyemmin välein toteutettu riskiryhmäseulonta, johon kutsutaan oireinen tai hälyttävän Papa-koetuloksen saanut nainen vuoden tai kahden kuluttua. Muussa yhteydessä kuin joukkotarkastuksissa otettavia Papa-näytteitä tutkitaan Suomessa niin ikään runsaasti, ja niiden vuosittaiseksi määräksi on arvioitu yli 400 000. Seulontaohjelmassa käytetään perinteistä Papanicolaoun kehittämää luokitusta (I V) (Bibbo 1991, Koss 1992). Kaikkien esiaste- tai syöpädiagnoosin saaneiden naisten tauti varmistetaan histologisesti. Tapaukset ja vertailuryhmä. HYKS:n naistenklinikassa invasiivisen kohdunkaulasyövän takia vuosina 1987 94 ensi kertaa hoidettavina olleet 179 naista muodostivat tapausryhmän. Verrokkiryhmän 1 507 naista poimittiin väestörekisteristä ja kaltaistettiin tapausten kanssa iän ja asuinpaikkakunnan suhteen. Tapauksien ja verrokkien sosioekonominen asema, ammatti ja koulutus selvitettiin väestörekisterin tiedoista. Jokaiselle naiselle lähetettiin kyselylomake ja vastaamatta jättäneille kolmen kuukauden kuluttua uusi lomake. Tapausryhmän naisilta kysyttiin, oliko heiltä otettu Papa-näyte vähintään vuosi ennen syöpädiagnoosin tekoa; vertailuryhmän osalta aika oli vuosi ennen kyselyn tekemistä. Tapausryhmän naisista kyselyyn vastasi 87 % (156) ja verrokeista 76 % (1 139). Tieto tehdystä Papa-tutkimuksesta (organisoitu seulonta, spontaanisti otettu näyte) saatiin 82 %:lta (147) syöpään sairastuneista ja 73 %:lta (1 098) vertailuryhmän naisista. Kyselylomakkeessa tiedusteltiin taustatekijöitä (lasten lukumäärää, tupakointia), osallistumista valtakunnallisiin joukkotarkastuksiin sekä käyntejä gynekologilla. Lisäksi kysyttiin, oliko gynekologikäynneillä tai jossain muussa yhteydessä otettu Papa-näyte. Gynekologilla käyntejä kysyttiin erikseen, koska niihin liittyy usein Papa-näytteen otto. Kyselylomakkeita testattiin ennen postitusta Naistenklinikan naispuolisilla työntekijöillä, jotta varmistettiin kysymysten ymmärrettävyys (kyselylomakemallit Internetin oheisaineistona). Tilastomenetelmät. Seulontoihin osallistumista ja spontaania näytteenottoa tapauksilla ja verrokeilla verrattiin logistisella regressiolla. Tulokset ilmoitettiin vaarasuhteina (OR) ja niiden 95 %:n luottamusväleinä (CI). Monimuuttuja-analyysin avulla pyrittiin vakioimaan sekoittavien tekijöiden (sosioekonomisen aseman, tupakoinnin ja lasten lukumäärän) vaikutus sekä arvioimaan spontaanin ja organisoidun näytteenoton itsenäistä vaikutusta invasiivisen syövän esiintyvyyteen. Lopullisesta aineistosta poistettiin ne, joilta ei saatu vastausta seulontaa koskeneisiin kysymyksiin. Tilasto-ohjelmana oli EGRET (Epidemiological graphics, estimation and testing package) (Breslow ja Day 1980). Tulokset Tapaus- ja verrokkiryhmien keski-ikä oli 60 vuotta (vaihteluväli 30 91 v). Kohdunkaulasyöpään sairastuneiden ja verrokkien sosioekonomisessa asemassa ei ollut juuri eroa, ei myöskään synnytysten lukumäärässä (taulukko 1). Tupakointitavoissa oli eroa: sairastuneet tupakoivat verrokkeja useammin (OR = 3,4, CI 2,3 5,1). Potilaat olivat osallistuneet organisoituihin seulontoihin ennen syövän toteamista selvästi Taulukko 1. HYKS:n naistenklinikassa hoidetut kohdunkaulasyöpään sairastuneet naiset ja verrokit jaoteltuna iän, sosiaaliryhmän, tupakoinnin ja lasten lukumäärän mukaan. Taustamuuttuja Sairastuneet Verrokit n % n % Ikä (v) 30 39 22 15 71 6 40 49 39 26 236 22 50 59 20 14 205 19 60 69 27 18 225 20 70 79 20 14 260 24 80 91 19 13 101 9 Sosiaaliryhmä I 16 11 116 11 II 45 31 388 35 III 60 41 434 39 IV 18 12 121 11 Tuntematon 8 5 39 4 Tupakointi Kyllä 55 37 155 14 Ei 92 63 937 85 Ei tietoa 6 1 Lasten lukumäärä Lapseton 28 19 181 16 Lapsia 1 2 72 49 539 49 Lapsia 3 tai enemmän 44 30 358 33 Tuntematon 3 2 20 2 Yhteensä 147 100 1 098 100 Organisoidun seulonnan teho verrattuna spontaaniin Papa-kokeeseen invasiivisen kohdunkaulasyövän torjunnassa 1443
harvemmin kuin verrokkinaiset. Syöpään sairastumisen vakioimaton suhteellinen riski oli seulontoihin osallistuneilla seulonnassa käymättömiin verrattuna 0,36 (CI 0,25 0,53). Spontaanien tutkimusten OR oli 0,73 (CI 0,49 1,07). Syöpään sairastuneet olivat käyneet myös gynekologilla verrokkeja harvemmin (OR = 0,55, CI 0,33 0,89). Erot olivat vielä selvemmät, kun otettiin huomioon näiden tekijöiden vaikutus toisiinsa ja arvioitiin vain kunkin tekijän oma vaikutus. Vakioiduksi vaarasuhteeksi saatiin kohdunkaulasyövän organisoidun seulonnan suhteen 0,38, spontaanien Papa-kokeiden vaikutukseksi 0,82 ja gynekologilla käynnin vaikutukseksi 0,72 (taulukko 2). Tupakointitottumusten ja sosioekonomisen aseman vaikutuksen vakiointi ei muuttanut tulosta olennaisesti. Niiden naisten keskuudessa, jotka olivat osallistuneet organisoituihin joukkotarkastuksiin ja joilta ei ollut otettu muita Papa-näytteitä, kohdunkaulan syövän vaarasuhde oli 0,25. Spontaanit kokeet joukkotarkastusten lisäksi eivät muuttaneet tätä seulontaefektiä (0,27) (taulukko 3). Samanlainen tulos saatiin lisättäessä organisoitujen seulontojen vaikutukseen gynekologilla käyntien vaikutus. Gynekologilla käynnit eivät siis antaneet lisäsuojaa invasiivista kohdunkaulansyöpää vastaan. Toisaalta joukkotarkastuksiin osallistuminen pienensi kohdunkaulasyövän vaaraa erittäin merkitsevästi myös muissa Papa-kokeissa tai gynekologeilla käyneiden keskuudessa. Tupakointiin liittyvä vakioitu vaarasuhde oli 3,21 (CI 2,15 4,80) (otettu huomioon sosiaaliryhmä, lasten lukumäärä ja ikä). Seulontaan osallistumattomien tupakoinnin riskisuhde oli 2,34 (CI 1,23 4,45). Seulonnan vaikutus oli tupakoivilla hivenen vähäisempi (OR = 0,58) kuin tupakoimattomilla (OR = 0,36); ero ei tosin ollut merkitsevä (taulukko 3). Pohdinta Valtakunnallisesti organisoidut kohdunkaulasyövän joukkotarkastukset alkoivat Suomessa 1960-luvun puolivälissä. Iältään 30 60-vuotiaat naiset (noin 1,05 miljoonaa) saavat henkilökohtaisen kutsun seulontaan viiden vuoden välein. Ikärajoissa on kunnittaista vaihtelua, mutta viiden vuoden seulontaväliä noudatetaan lähes poikkeuksetta. Kaikilla tutkimuksen tapausryhmään kuuluneilla naisilla oli histologisesti varmistettu invasiivinen kohdunkaulasyöpä. Synnytysten lukumäärällä tai sosioekonomisella asemalla ei ollut merkitsevää yhteyttä sairastumisriskiin. Tulokset osoittivat seulonnan ehkäisevän sairastumista invasiiviseen kohdunkaulasyöpään. Spontaanisti tehtyjen Papa-kokeiden suojavaikutus oli selvästi huonompi. Taulukko 2. Joukkotarkastuksen, spontaanisti otetun Papa-näytteen ja gynekologilla käynnin vaikutus vaaraan sairastua invasiiviseen kohdunkaulasyöpään, aineistona HYKS:n naistenklinikassa hoidetut kohdunkaulasyöpään sairastuneet ja vertailuryhmä. Sairastuneet Verrokit Vaarasuhde ja 95 %:n luottamusväli n % n % Vakioimaton Vakioitu 1 Käynyt joukkotarkastuksessa Kyllä 82 56 785 72 0,36 (0,25 0,53) 0,38 (0,26 0,56) Ei 65 44 313 28 1,00 1,00 Otettu spontaanisti Papa-näyte Kyllä 94 64 728 66 0,73 (0,49 1,07) 0,82 (0,53 1,26) Ei 53 36 370 34 1,00 1,00 Käynyt gynekologilla Kyllä 120 82 939 86 0,55 (0,33 0,89) 0,72 (0,42 01,25) Ei 27 18 159 14 1,00 1,00 1 Joukkotarkastuksessa käynti vakioitu spontaanisti otetun Papa-näytteen ja gynekologilla käynnin suhteen, spontaanisti otettu Papa-näyte vakioitu joukkotarkastuksessa ja gynekologilla käynnin suhteen ja gynekologilla käynti vakioitu joukkotarkastuksessa käynnin ja spontaanisti otetun Papa-näytteen suhteen. 1444 M. Kallio ym.
Organisoituja seulontoja järjestetään Norjaa lukuun ottamatta kaikissa Pohjoismaissa. Spontaaniin näyteenottoon perustuva seulonta on yksinomaista ja yleistä monissa Euroopan maissa ja Pohjois-Amerikassa (Hakama ym. 1986). Mielipiteet joukkotarkastusten vaikuttavuudesta syövän ehkäisyssä vaihtelevat: vaikuttavuutta pidetään hyvin osoitettuna (Miller ym. 1991) tai melko vähäisenä (Modan 1993). Erityisesti Gustafsson työryhmineen (1995, 1997) on epäillyt organisoitujen seulontojen etuja spontaaniin näytteenottoon verrattuna. Tutkimuksemme tavoitteena oli arvioida seulonnan ja spontaanien Papa-kokeiden vaikutusta invasiivisen kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuteen. Suomessa kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus oli vuonna 1966 15,4 sataatuhatta naisvuotta kohti mutta vuonna 1991 enää 2,7. Muutos tapahtui sinä aikana, jona kohdunkaulasyövän organisoitu seulontaohjelma oli käynnissä (Kallio ym. 1995, Nieminen ym. 1995). Kohdunkaulasyövän ilmaantuvuus kuitenkin suureni 1990-luvulla kaikissa alle 55-vuotiaiden ikäryhmissä eli seulonnan kohdeiässä olevilla naisilla (Anttila ym. 1999). Tutkimuksemme tukee käsitystä, että organisoitujen seulontojen peittävyyden ja osallistumisosuuden parantaminen on tehokas keino vaikuttaa tapahtuneeseen epäsuotuisaan muutokseen. Organisoitu seulontajärjestelmä tarjoaa kutsupalvelun, viiden vuoden välein tehtävän tutkimuksen ja jatkuvan laadunvalvonnan (näytteenoton, seulontaohjelman ja sytologisen diagnoosin). Kaikkia laboratorioita, jotka tutkivat seulontanäytteitä, on viime vuosiin saakka ohjannut ja valvonut Suomen Syöpäjärjestöjen Keskuslaboratorio. Vähänkin poikkeavan solulöydöksen jälkeen ohjelma tarjoaa naiselle kolposkopiatutkimuksen ja muutoksen histologisen varmistuksen. Toisaalta osa kohdunkaulasyövistä (ns. aggressiiviset syövät ja adenokarsinoomat) jää toteamatta tiheästikin toistetuissa seulonnoissa joko taudin luonteen tai seulonnan puutteiden takia. Seulonnoilla kohdunkaulasyöpää ei siis pystytä täysin hävittämään. Jotta mahdollisimman moni hyötyisi syövän varhaisesta toteamisesta, seulontaan osallistumista tulisi motivoida ja antaa tietoa syövän oireista. Taulukko 3. Organisoidun joukkotarkastuksen (OJT) yhteisvaikutus kohdunkaulasyövän ehkäisyssä spontaanisti otetun Papanäytteen (SPN), gynekologilla käynnin (GYN) ja tupakoinnin (TUP) kanssa. Sairastuneet Verrokit OR CI Malli I 1 OJT SPN 33 142 1,00 + 20 228 0,25 0,13 0,48 + 32 171 0,57 0,30 1,06 + + 62 557 0,27 0,15 0,49 Malli II 2 OJT GYN 21 88 1,00 + 6 71 0,26 0,10 0,69 + 44 225 0,63 0,33 1,19 + + 76 714 0,25 0,13 0,48 Malli III 3 OJT TUP 4 44 269 1,00 + 48 668 0,36 0,22 0,58 + 21 44 2,34 1,23 4,45 + + 34 111 1,36 0,77 2,40 CI = 95 %:n luottamusväli 1 Vakiointi gynekologilla käynnin suhteen 2 Vakiointi Papa-näytteen spontaanin oton suhteen 3 Vakiointi sekä gynekologilla käynnin että Papa-näytteen spontaanin oton suhteen 4 Naiset, joiden osalta puuttui tieto tupakoinnista, poistettiin aineistosta Tämä onnistuu luontevasti esimerkiksi seulontatarkastusten yhteydessä (Kallio ym. 1994). Gynekologilla käynti pienensi kohdunkaulasyövän riskiä, mutta vähemmän kuin organisoidut seulonnat. Gynekologilla käyminen heijastanee naisen halua huolehtia terveydestään. Säännöllisesti gynekologilla käyvät naiset ovat yleensä ylemmistä sosiaaliryhmistä, joiden sairastumisvaara on muutenkin keskimääräistä pienempi. Pienen sairastumisvaaran omaavien naisten usein toistuvat Papa-kokeet saattavat osin selittää spontaanisti otettavien näytteiden huonomman vaikuttavuuden syövän vaaran pienentämisessä. Tapaus- ja verrokkiryhmän naisten vastausten välillä voi olla raportointi- tai muistiharhoja, jotka saattavat vaikuttaa saatuun Papakokeiden vaikuttavuuden piste-estimaattiin, mutta ei ole luultavaa, että tämänkaltaiset seikat selittäisivät seulontamuotojen väliset suh- Organisoidun seulonnan teho verrattuna spontaaniin Papa-kokeeseen invasiivisen kohdunkaulasyövän torjunnassa 1445
teelliset erot kohdunkaulasyövän torjunnan tehossa. Tämän tutkimuksen tulokset organisoidun joukkotarkastuksen vaikuttavuudesta ovat varsin hyvin linjassa sekä kohdunkaulasyövän aikasarjojen (Hakama 1982) että joukkotarkastuksissa käyneiden rekisteriperäisen seurannan (Viikki ym. 1999) kanssa. Organisoitu seulonta tulee kohdunkaulasyövän torjunnassa selvästi halvemmaksi kuin spontaanisti otettujen näytteiden tutkiminen. Seulonnassa näytteitä otetaan vain kerran viidessä vuodessa. Suomessa otetaan seulontojen ulkopuolella Papa-näytteitä noin kolminkertainen määrä seulontanäytteisiin verrattuna. Tästä voidaan päätellä, että spontaaneja Papa-kokeita tehtäisiin kohdeväestön naisille noin kerran puolessatoista vuodessa, jos kohdeväestö olisi sama. Spontaanisti otettavien solunäytteiden suuri määrä ja pieni vaikutus johtavat huonoon kustannusvaikuttavuuteen verrattuna organisoituihin seulontoihin. Säännöllinen spontaani näytteidenotto keskittyy hyvin toimeentulevaan, kaupungeissa asuvaan naisryhmään, jonka sairastumisvaara on muutoinkin pieni (Kallio ym. 1994). Toki on huomattava, että spontaanilla näytteenotolla on muitakin kuin kohdunkaulasyövän torjuntaan liittyviä tarkoituksia. Erityisesti naisen oireiden syyn selvittämiseksi Papa-koe on halpa ja hyvä tutkimus. Tutkimuksemme aineisto ei kata näitä käyttöalueita. Tavoitteenamme oli päätellä, minkälaisella toiminnalla on parhaat edellytykset kohdunkaulasyövän torjunnassa. Tutkimuksemme ei vahvista väitettä (Gustafsson ym. 1995) spontaanisti otettavien näytteiden ja organisoitujen seulontojen samanlaisesta vaikuttavuudesta invasiivisen kohdunkaulan syövän ilmaantuvuuteen ja niiden molempien samanlaisesta kustannusvaikuttavuudesta eli tehokkuudesta. Kohdunkaulasyövän organisoiduilla seulonnoilla havaittiin olevan selvä invasiivisen syövän vaaraa pienentävä vaikutus, johon seulonta tähtääkin. Voidaan päätellä, että Suomessa todettu kohdunkaulasyövän ilmaantuvuuden ja kuolleisuuden pieneneminen on pääasiassa ja kustannuksia säästäen saavutettu organisoidulla, koko maan kattavalla seulontaohjelmalla. Kirjallisuutta Anttila A, Pukkala E, Nieminen P, Hakama M. Kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus on Suomessa selvästi suurenemassa. Duodecim 1998;114:1117 24. Anttila A, Pukkala E, Söderman B, ym. Effect of organised screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland 1969 1995: a recent increace in cervical cancer incidence. Int J Cancer 1999; 83:59 65. Bibbo M, toim. Comprehensive cytopathology. Philadelphia: WB. Saunders Co, 1991. Breslow NE, Day NE. Statistical methods in cancer research. The analysis of case-control studies. Vol 1. IARC Scientific Publications No 32. Lyon: IARC, 1980. Clarke EA, Andersson TW. Does screening by»pap» smears help to prevent cervical cancer. A case-control study. Lancet 1979;ii,1. Gibson L, Spiegelhalter DJ, Camilleri-Ferrante C, Day NE. Trends in invasive cervical cancer incidence in East Anglia from 1971 to 1993. J Med Screen 1997;4:44 8. Gustafsson L, Pontén J, Zack M, Adami H-O. International incidence rates of invasive cervical cancer after introduction of cytological screening. Cancer Causes Control 1997;8:755 63. Gustafsson L, Sparén P, Gustafsson M, ym. Efficiency of organised and opportunistic cytological screening for cancer in situ of the cervix. Br J Cancer 1995;72:498 505. Hakama M. Trends in the incidence of cervical cancer in the Nordic Countries. Kirjassa: Magnus K, toim. Trends in cancer incidence. Couses and practical implications, Washington-New York-London: Hemisphere Publishing Corporation, 1982, s. 279 92. Hakama M, Miller AB, Day NE, toim. Screening for cancer of the uterine cervix. IARC Scientific Publications No. 77. Lyon: IARC,1986. Kallio M, Kauraniemi T, Nousiainen A-R, ym. Naisten osallistuminen kohdunkaulan syövän seulontoihin. Duodecim 1994;110:1061 7. Kallio M, Nieminen P, Hakama M. Kohdunkaulan syövän seulontojen vaikuttavuus Suomessa. Duodecim 1995;111:227 31. Koss L, toim. Diagnostic cytology and its histopathologic bases. Philadelphia: JB Lippincott, 1992. Levi F, LaVecchia C, Te VC, Gutzwiller F. Incidence of invasive cervical cancer in the Swiss canton of Vaud and a note on screening. J Epidemol Community Health 1989;43:121 4. Luthra UK, Regachari R. Organization of screening programmes in developing countries with reference to screening for cancer of the uterine cervix in India. Kirjassa: Hakama M, Miller AB, Day NE, toim. Screening for cancer on the uterine cervix. IARC Scientific Publications No. 77, Lyon: IARC, 1986, s. 273 86. Miller AB, Chamberlain J, Day NE, ym., toim. Cancer Screening. UICC, Cambridge, 1991. Modan B. Screening for cervical cancer should the routine be challenged? Eur J Cancer 1993;29A(16):2320 5. Nieminen P, Kallio M, Hakama M. Kohdunkaulan adenokarsinooman esiintyvyys Suomessa. Duodecim 1995;111:837 41. Papanicolaou GN, Traut HF. Diagnosis of the uterine cancer by vaginal smears. New York: The Commonwealth Fund 1943. Parkin DM, Läärä E, Muir CS. Estimates of the world wide frequency of sixteen major cancers in 1980. Int J Cancer 1988;41:184 97. Viikki M, Pukkala E, Hakama M. Risk of cervical cancer after a negative Pap smear. J Med Screen 1999;2:103 7. MERVI KALLIO, LL, tutkija AHTI ANTTILA, FT, tutkimuspäällikkö Suomen Syöpärekisteri Liisankatu 21 B 00170 Helsinki PEKKA NIEMINEN, dosentti, erikoislääkäri HYKS:n naistenklinikka 00290 Helsinki MATTI HAKAMA, VTT, professori Tampereen yliopiston terveystieteen laitos PL 607, 33101 Tampere Hyväksytty julkaistavaksi 12.4.2001 1446