TAPAUS-VERROKKITUTKIMUS

Transkriptio

1 TAPAUS-VERROKKI TUTKIMUKSEN TYYPIT JA TULOSTEN ANALYYSI Simo Näyhä Jari Jokelainen Kansanterveystieteen ja yleislääketieteen laitoksen jatkokoulutusmeeting TAPAUS-VERROKKITUTKIMUS Idea Tutkimusryhmät Kulku Lähdetään kausaaliketjun loppupäästä D Tutkitaan, oliko sairailla altistus E menneisyydessä Ryhmä sairaita (tapaukset) ja ryhmä sairastumattomia (verrokit) Verrataan tapausten ja verrokkien altistuksia

2 TAPAUS-VERROKKITUTKIMUS (1) Retrospektiivinen tyyppi (klassinen) D = tromboembolia E = ehkäisypillerien käyttö Tapauksilta kysyttiin, olivatko he käyttäneet pillereitä vuosia sitten E E vaikutus tutkimus (haastattelu) D D Tutkimuspohja epämääräinen t -n alku t 0 TAPAUS-VERROKKITUTKIMUS (2) Upotettu tapaus-verrokkitutkimus D= sepelvaltimotauti E= seer Se-pitoisuus Tapaukset = kaikki kohortin tapaukset Verrokit = otos kohortin ei-tapauksista tutkimuspohja (study base) kohortti E E t -n Tässä ei Semäärityksiä vaikutus tutkimus D D t 0 Se määritettiin vasta tässä

3 TAPAUS-VERROKKITUTKIMUS (3) Case-base tutkimus Tapaukset = kaikki kohortin tapaukset Verrokit = otos koko tutkimuspohjasta, yl. seurannan alussa Verrokkien joukossa voi olla tapauksia! tutkimuspohja (study base) E E t -n vaikutus tutkimus t 0 D D VAIKUTUKSEN ARVIOINTI Tapaus-verrokkitutkimus Pulma: Ratkaisu: Logiikka: Miten saadaan sairastumisriskien suhde kun sairastuvuuksia ei tunneta? Verrataankin altistuksen yleisyyttä tapauksilla ja verrokeilla. Jos altistuminen yleisempää tapausten kuin verrokkien joukossa, riski ilmeisesti suurempi tapauksilla. Välttämätön oletus Harjoitus: miten tätä voidaan perustella?

4 VAIKUTUKSEN ARVIOINTI Tapaus-verrokkitutkimus Cornfield 1951 Osoitettiin, että riskisuhde voidaan arvioida käyttämällä altistuksien oddsien suhdetta tapauksilla ja verrokeilla (Odds ratio) jos sairaus on harvinainen Miettinen 1976 Osoitettiin, että edelläoleva pätee vain klassisiin tapaus-verrokkitutkimuksiin. Eräissä tapauksissa sairauden ei tarvitse olla harvinainen, ja myös RR (Risk Ratio, Rate Ratio) voidaan arvioida Tapaus-verrokkitutkimus: RR / OR (1) Riskisuhde RR / OR Väestö (perusjoukko): a c a+c b d b+d a+b c+d Altistuksen oddsit tapauksilla ja verrokeilla a a+b c c+d a, c pieniä a b c d c * b = a c b d = ad bc Ristitulosuhde

5 Tapaus-verrokkitutkimus: RR / OR Otos: OR = ad bc = a d b c = a c b d a d s 1 * s 2 b c s 2 * Merk. = s 1 ad bc s 1 = tapausten otantasuhde s 2 = verrokkien otantasuhde a = s 1 a ; a = a / s 1 etc c = s 1 c b = s 2 b d = s 2 d Oletukset: 1) Sairaus harvinainen 2) Otantasuhteet samat altistuneilla ja ei-altistuneilla, erikseen tapauksilla ja verrokeilla Tapaus-verrokkitutkimus: RR / OR OR var(log RR) = 95% LV exp{ 1 a+½ + 1 b+½ + 1 c+½ + 1 d+½ ^ log RR ± 1.96 * S } = S 2 Ristitulosuhteen ad/bc = OR luottamusväli on likimääräinen ja pitää riittävän hyvin paikkansa kun kussakin solussa on vähintään 10 tapausta. Tätä pienemmillä lukumäärillä käytettävä tarkkoja luottamusvälejä, jotka ovat työläitä laskea ja niitä on myös kritisoitu. Ylläoleva on ns. Woolfin menetelmä.

6 6.2 Tapaus-verrokkitutkimus: RR / OR Esim. Ehkäisypillerit ja tromboembolia (Sartwell ym. 1969) ^ (67* 152) / (23 * 108) = 4.10 var(logrr) = S log exp { log(4.10) * exp { log(4.10) * 4.10 ( ) AR = (4.10-1) / 4.10 = } = } = EHKÄISYPILLERIT JA TROMBOEMOLIA OR:n laskeminen R-ohjelmalla Odds ratio from case control study Ladataan R ohjelman kotisivulta: case I I Valikosta Install packages(s) asennetaan esimerkissä tarvittava pakkaus: epicalc Outcome category OR = % CI = 2.34, 7.32 otetaan pakkaus käyttöön: library(epicalc) control cci(67,23,108,152,design= case-control,decimal=1) I I 1/8 1/4 1/2 Odds of exposure

7 Tapaus-verrokkitutkimus Berksonin harha Esim. Perusväestössä 1000 tapausta ja 1000 kontrollia. Oletetaan, että sairaalaan joutumisen todennäköisyys on altistuneilla 40 % tapauksilla 20 % kontrolleilla 50 % Berkson J. Limitations of the application of fourfold table analysis to hospital data. Biometrics 1946;2:47 Data from: Lilienfield AM 1976 Tapaus-verrokkitutkimus Berksonin harha Silloin sairaalaan joutuu tapauksia ja kontrolleja: 0.2 x x 160 = x 800 = 160 altistuneita:104 / 264 = 39 % OR = (104 x 400) / (160 x 140) = x x 100 = x 800 = / 540 = 26 % Vaikka altistuksella ei ole yhteyttä sairauteen, sairaalaaineistoon perustuvassa tapaus-verrokkitutkimuksessa voi syntyä yhteys täysin keinotekoisesti Berkson J. Limitations of the application of fourfold table analysis to hospital data. Biometrics 1946;2:47 Data from: Lilienfield AM 1976

8 6.2 Tapaus-verrokkitutkimus Risk ratio, Rate ratio ja Odds ratio eri tyyppisissä tapaus-verrokkitutkimuksissa OR eri muotoon: OR = a c ad bc cd a c = b d b d altistuksen odds tapauksilla altistuksen odds verrokeilla Tapaukset: saadaan suoraan Verrokit:?? Tapaus-verrokkitutkimus Tapausten ja kontrollien kertyminen tutkimuspohjassa (altistuneet 1 ) Tapaukset D 1 Kaikki hetkellä t 0 riskissä olevat N 1 Henkilöaika Y 1 N 1 -D 1 t 0 seuranta-aika t 1 Eivät vielä tapauksia hetkellä t 1

9 Tapaus-verrokkitutkimus Tapausten ja kontrollien kertyminen tutkimuspohjassa (ei-altistuneet 0 ) Tapaukset D 0 Kaikki hetkellä t 0 riskissä olevat N 0 Henkilöaika Y 0 N 0 -D 0 t 0 seuranta-aika t 1 Eivät vielä tapauksia hetkellä t 1 Tapaus-verrokkitutkimus Risk ratio, Rate ratio ja Odds ratio Vaihtoehtoiset tavat mitata suhteellista riskiä altistuksen odds tapauksilla altistuksen odds verrokeilla Risk ratio Rate ratio Odds ratio D 1 / D 0 N 1 / N 0 D 1 / D 0 Y 1 / Y 0 D 1 / D 0 (N 1 -D 1 )/ (N 0 D 0 ) upotettu case-control, - ei harvinaisuusoletusta prospektiivinen, case-base - ei harvinaisuusoletusta klassinen tap-verrokki - sairaus harvinainen

10 Tapaus-verrokkitutkimus Risk ratio, Rate ratio ja Odds ratio Tapaus-verrokkitutkimuksessa suhteellisen riskin mittalukuna käytetään OR:aa. Se voi kuitenkin kuvata suoraan riskisuhdetta RR, riippuen siitä kuinka kontrollit on valittu tutkimuspohjasta. Riippumatta kontrollien valintatavasta, jos sairaus harvinainen : odds ratio risk ratio rate ratio Kotitehtävä: Tapaus-verrokkitutkimus. Aineisto: kohdunkaulan syövän seulontaohjelma. Mitä ristitulosuhde ad/bc kuvaa kussakin tapauksessa? Tapaukset Kaikki naiset, joilla todettu Ca cervix edellisen vuoden aikana Kaikki naiset, joilla todettu Ca cervix edellisen vuoden aikana Kaikki naiset, joilla todettu Ca cervix edellisen vuoden aikana Kontrollit Satunnaisotos kaikista seulontaohjelmaan valituista naisista Kullekin tapaukselle valittiin yksi terve kontrolli samaan aikaan kun tapaus diagnosoitiin Satunnaisotos niistä ohjelmaan kuuluvista naisista, jotka olivat terveitä edellisen vuoden lopussa

11 Tapaus-verrokkitutkimus Tapaus-verrokkitutkimus: Kaltaistus Edelläolevat esimerkit soveltuva tilanteisiin, joissa on suoritettu ns. ryhmäkaltaistus, tai kaltaistusta ei ole tehty lainkaan. Kaltaistus voidaan suorittaa myös yksilöittäin: kullekin tapaukselle valitaan yksi tai useita verrokkeja, jotka ovat samankaltaisia muutaman ominaisuuden suhteen (sukupuoli, ikä, asuinpaikka). Yksilökaltaistetussa tutkimuksessa suhteellinen riski arvioidaan eri tavalla kuin ryhmäkaltaistetussa. Tapaus-verrokkitutkimus Tapaus-verrokkitutkimus: yksilökaltaistus t / s konkordanttien parien lkm diskordanttien parien lkm Riskisuhde var(log RR) = 1 / t + 1 / s = S 2 ^ Kontrollien altistus 95% LV exp{log RR ± 1.96 * S } + - Tapausten altistus + r t - s u McNemarin testi (s-t) 2 / (s+t) = χ 2 ; df=1

12 Tapaus-verrokkitutkimus Esim. Ehkäisypillerit ja tromboembolia (Sartwell ym. 1969) Todellisuudessa oli suoritettu yksilökaltaistus. 57 / 13 = 4.38 var(log RR) = S 2 = 1 / / 13 = S = exp { log(4.38) * exp { log(4.38) * Verrokk. altistus + - Tap.altistus } = } = ( )