Tapani Tikkakoski, Tadeusz Kaminski, Sinikka Ingo, Seppo Tuisku, Hannu Tuominen, Anu Jääskeläinen ja Olli Vapalahti TAPAUSSELOSTUS Puutiaisaivokuumetapausten määrä on Euroopassa lisääntynyt erityisesti 1990-luvulla ja uusia alueita on muuttunut endeemisiksi. Suomen länsirannikolla Närpiö Simo-akselilla esiintyy Ixodes persulcatusta eli taiganpuutiaista. Sitä ei ole tavattu muualla Länsi-Euroopassa. Kokkolan saaristossa se levittää puutiaisaivokuumeviruksen siperialaista alatyyppiä. Kuvaamme Suomessa ensimmäisen taiganpuutiaisen tartuttaman puutiaisaivokuumetapauksen, joka johti kuolemaan. Puutiaisaivokuumetapausten määrä on Euroopassa lisääntynyt erityisesti 1990-luvulla ja uusia alueita on muuttunut endeemisiksi (Kaiser 2002, Zimmerman ja Koch 2005). Suomessa tautia on aiemmin todettu eniten Ahvenanmaalla ja Turun saaristossa, mutta Ahvenanmaalla käynnissä olevan rokotuskampanjan aikana Manner-Suomen suhteellinen osuus on lisääntynyt. Esimerkiksi vuosina 1990 2004 noin kaksi kolmasosaa tautitapauksista todettiin Ahvenanmaalla, mutta viiden viime vuoden aikana sama osuus noin 20 vuosittaisesta tapauksesta on esiintynyt Manner-Suomen alueella (www3.ktl.fi). Vuoteen 2007 Kokkolan ja Luodon kunnan alueen rannikko ja saaristo oli Pohjoismaiden pohjoisinta aluetta, missä puutiaisaivokuumetta oli todettu. Sen jälkeen uusia sairaustapauksia Suomessa on todettu mm. Närpiössä, Varkauden seudulla ja Simossa. Yhä useamman lääkärin on syytä tiedostaa puutiaisaivokuumeen mahdollisuus tutkiessaan epäselvää kuumeilua tai neurologista oireilua (Verkkoniemi ym. 1997). Aikakauskirja Duodecimissa on julkaistu katsaus aiheesta v. 2004 (Marjelund ym.). Tieto sairauden epi demiologiasta ja ekologiasta ( Jääskeläinen ym. 2006) on lisääntynyt sen jälkeen. Puutiaisaivokuumeviruksesta on kolme alatyyppiä: eurooppalainen, siperialainen ja Kaukoidän tyyppi. Eurooppalaista alatyyppiä levittää puutiainen (Ixodes ricinus) ja kahta muuta taiganpuutiainen (I. persulcatus). Näiden kahden lajin levinneisyysalueiden raja ja siten myös eri virusalatyyppien esiintymisen raja kulkee Suomen itäpuolella Venäjän Karjalassa ja Baltian maissa. Kuitenkin läntisessä Euroopassa ainoa tunnettu taiganpuutiaisen esiintymisalue on Suomen länsirannikolla ( Jääskeläinen ym. 2006, 2010), ja Kokkolan saaristossa I. persulcatus levittää siperialaistyypin puutiaisaivokuumevirusta ( Jääskeläinen ym. 2006). Tämän tyypin virus näyttää kehittävän kroonisen tai etenevän taudin useammin kuin eurooppalaistyyppinen (Gritsun ym. 2003, Charrel ym. 2004, Lindquist ja Vapalahti 2008). Kuvaamme Suomessa ensimmäisen kuolemaan johtaneen puutiaisaivokuumetapauksen, jonka aiheuttajana oli siperialaistyyppinen virus. Oma potilas Potilas oli yli 80-vuotias, ikäisekseen hyväkuntoinen mies, joka oli aiemmin sairastanut sydäninfarktin. Hänet lähetettiin kesäkuussa terveyskeskuksesta sairaalaan kolme vuorokautta kestäneen 38 39 asteen kuumeen, yleistilan heikkenemisen ja kaatumisen vuoksi. Lähettävä lääkäri epäili myyräkuumetta. Tulovaiheessa potilas oli sekava ja kuivuneen oloinen. Verenpaine oli 140/80 mmhg ja syke säännöllinen. Veren hemoglobiinipitoisuus oli 130 g/l, valkosolumäärä 8,7 x 10 9 /l. CRP-pitoisuus oli 11 mg/ml ja seerumin kreatiniinipitoisuus 74 µmol/l. Verihiutaleiden määrä oli hieman viitealueen alapuolella (145 x 10 9 /l). Virtsanäyte ja viljelytulos olivat normaalit. Veren glukoosipitoisuus ja maksa-arvot olivat viitealueella. Pään tietokonetomografialöydös oli normaali iän mukainen, eikä verenvuotoa tai tuoreen infarktin merkkejä todettu. Thoraxkuvassa ei todettu poikkeavaa. Bakteeri-infektioepäilyn vuoksi potilaalle aloitettiin laskimonsisäinen kefuroksiimilääkitys. 1041 Duodecim 2011;127:1041 5
TAPAUSSELOSTUS 1042 Seuraavan vuorokauden aikana vuodeosastolla potilaan yleistila ja tajunta heikkenivät ja todettiin niskan jäykkyys. Hengitys huononi epäillyn aspiraation jälkeen, todettiin eteisvärinä, ja potilas jouduttiin intuboimaan ja siirtämään teho-osastolle. Sinne tullessaan potilas oli kuumeinen, hypotensiivinen ja septisessä sokissa. Toisena sairaalapäivänä otetussa selkäydinnestenäytteessä todettiin valkosoluja 55 x 10 6 /l, joista oli lymfosyyttejä ja monosyyttejä 85 % ja proteiinipitoisuus oli suuri, 1 761 mg/l. Anamneesia omaisilta tarkistettaessa ilmeni, että potilaan kyynärpään iholta oli poistettu kolme viikkoa aiemmin puutiainen ja kevään aikana useampi puutiainen oli purrut häntä. Potilas oli saanut ensimmäisen annoksen puutiaisaivokuumerokotetta (Ticovac, Baxter) kolme viikkoa ennen kuumeilun alkua. Neuroborrelioosin ja herpesviruksen aiheuttaman aivokuumeen mahdollisuuden varalta antibiootiksi vaihdettiin keftriaksoni ja alettiin antaa laskimoon asikloviiria. Potilas oli respiraattorissa ja syvästi tajuton eikä häneen saatu kontaktia (Glasgow n kooma-asteikolla 3 pistettä). Pupillat olivat pienet eikä puolioireita todettu. Keuhkokuumeen perusteella aloitettiin laskimonsisäinen piperasilliini-tatsobaktaamilääkitys. Sydämen kaikukuvauksessa ei todettu endokardiittiin viittaavaa. Veri-, virtsa- ja selkäydinnestenäytteiden bakteeriviljelyissä saatiin negatiiviset tulokset. Puumalavirusvasta-aineita ei veressä todettu. Selkäydinnesteessä ei todettu vasta-aineita influenssa-, adeno-, RS-, entero-, herpes-, vesirokko- tai sytomegalovirukselle eikä myöskään borrelia-, mykoplasma-, klamydia- tai Treponema pallidum vasta-aineita. Neljäntenä hoitopäivänä CRP-pitoisuus suureni arvoon 269 mg/l ja henkitorven limasta kasvoivat Candida albicans ja C. glabrata ja potilaalle aloitettiin herkkyysmäärityksen mukainen lääkitys. Seuraavina päivinä todettiin hoidosta huolimatta laajenevat keuhkokuumeeseen sopivat varjostumat. Babinskin heijaste oli positiivinen molemmin puolin ja pupillien valoreaktio oli hidas. Korneaheijaste puuttui. Ensimmäisessä EEG:ssä todettiin keskivahva yleishäiriö muttei irritatiivisia piirteitä. Uusitussa EEG:ssä tuli esiin oikealla isoaivoissa otsa- ja ohimolohkon alueella teräviä piikkejä ja aaltoja kohtalaisen jatkuvina ja vasemmalle leviävinä. Myös inaktiivisia ajanjaksoja esiintyi. Neljäntenä sairaalapäivänä otetussa uudessa selkäydinnestenäytteessä todettiin valkosoluja 34 x 10 6 /l (lymfosyyttejä ja monosyyttejä 80 %) ja proteiinipitoisuus oli suuri, 2 039 mg/l. Viidentenä päivänä verihiutaleiden määrä oli 126 x 10 9 /l, CRP-pitoisuus 307 mg/l, kreatiniiniarvo 140 µmol/l, ureapitoisuus 10,4 mmol/l ja valkosolumäärä 14,3 x 10 9 /l. Kuudentena päivänä verihiutaleiden määrä oli edelleen pienentynyt (92 x 10 9 /l, kreatiniiniarvo oli 200 µmol/l ja ureapitoisuus 20 µmol/l. Aivojen magneettikuvauksessa (1,5 T) todettiin oikealla talamuksessa, isoaivovarsissa ja aivosillan takaosassa signaalinvahvistumaa T2-painotteisissa kuvissa (kuva 1) ja pieni verenkiertohäiriön jälkitila oikealla aivosaaren alueella. Tuoretta aivo- tai aivorunkoinfarktia ei havaittu. Aivojen magneettiangiografiassa ja venografiassa ei tullut esiin aivoverisuonten tukoksia eikä sinustromboosiin viittaavaa. Tässä vaiheessa myös toisena sairaalapäivänä otetussa seeruminäytteessä todettiin IgM-vasta-aineita puutiaisaivokuumevirusta kohtaan, mikä sopi tuoreeseen infektioon. Muut aiemmin otetut virus- ja bakteerivasta-ainenäytteet antoivat toistuvasti negatiiviset tulokset. Potilaalle kehittyi monielinvaurio, eikä vastetta tehohoitoon saatu puolentoista viikon aikana. Huonon neurologisen kokonaisennusteen vuoksi potilas siirrettiin tavalliselle osastolle, jossa hän kuoli seuraavana päivänä. Neuropatologin tekemässä lääketieteellisessä ruumiinavauksessa todettiin meningoenkefalomyeliittiin sopivat laajat muutokset tyvitumakkeiden ja talamusten alueella, keskiaivoissa, aivosillan ja ydinjatkeen (kuva 2 ja 3) tumakkeissa, pikkuaivoissa ja selkäytimen etusarven motorisissa neuroneissa sekä hieman radikuliittiin sopivia selkäydinhermojen muutoksia. Aivosilta-, talamus-, otsalohko- ja keskiaivonäytteistä tehtiin puutiaisaivokuumeviruksen 5 NCRgenomialuetta (non-coding region) monistava testi (käänteiskopiointipolymeraasiketjureaktio, RT-PCR) (Schrader ja Süss 1999). Näistä näytteistä kolme ensin mainittua olivat positiivisia puutiaisaivokuumeviruksen RNA:n suhteen. Talamuksesta monistuneen RT-PCR-tuotteen sekvenssin (85 nt) perusteella kyseessä oli siperialaistyypin puutiaisaivokuumevirus. Purulentti ja osin organisoitunut keuhkokuume oli kuolemaan myötävaikuttanut seikka. Pohdinta Potilaallamme todettiin vaikea tajunnan heikkenemiseen ja hengityslamaan johtanut puutiais aivokuume, jota komplisoi aspiraatiokeuhkokuume. Suomesta ei ole aiemmin julkaistu kuolemaan johtanutta pelkän puutiaisaivokuumeen aiheuttamaa tapausta eikä yhtään siperialaisen viruskannan aiheuttamaa kuolemantapausta. Oksi ym. (1993) julkaisivat tapausselostuksen 38-vuotiaasta potilaasta, jolla oli sekä kuolemaan johtanut puutiaisaivokuume että neuroborrelioosi samanaikaisesti. Kuolemaan ensisijaisesti vaikuttaneena mikrobina pidettiin puutiaisaivokuumevirusta. Taudinkuvaa luonnehtivat septinen tila, tajunnan heikkeneminen, kouristukset, hengityslama ja keuhkokuume. T. Tikkakoski ym.
Toisin kuin muualla Suomessa ja Länsi- Euroopassa Kokkolan alueen puutiais- ja puutiaisviruskanta ovat siperialaista tyyppiä. Puutiaislaji on Ixodes persulcatus Ixodes ricinuksen sijaan ( Jääskeläinen ym. 2006). Vuosina 2001 2010 on sairaalassamme todettu 11 tapausta, joissa on ollut kyseessä joko vaikea puutiaisaivokuume (viisi potilasta) tai aivokalvotulehdus (kuusi potilasta) (Marjelund ym. 2004 ja 2006, www3.ktl.fi). Siperialainen viruskanta saattaa olla vaarallisempi kuin muual la Länsi-Euroopassa esiintyvä. Puutiaisaivokuume tarttuu nopeasti puutiaisen piston kautta. Valtaosalla, kuten potilaallammekin, pisto on tiedossa, mutta on huomattava, että noin joka kolmas potilas ei tiedosta puutiaisen pistoa (Kaiser 2002). Keski-Euroopasta julkaistuissa tapauksissa miesten osuus sairastuneista on ollut suurempi (2:1) (Kaiser 2002, Zimmermann ja Koch 2005), mutta Ahvenanmaalla ero ei ole ollut näin selvä (1,2:1) (Wahlberg ym. 1989). Useas sa tutkimuksessa on todettu vaka vim pien tautimuotojen kuten enkefaliitin ja enkefalomyeliittien korostuvan yli 60-vuotiaiden ikäryhmässä (Kaiser 2002, Zimmermann 2005). Lapsilla taudinkuvaa hallitsee yleensä lieväoireinen meningiitti, mutta omassa aineistossammekin ja kirjallisuudessa on kuvattu vakavaoireisia enkefaliitteja (Marjelund ym. 2004) ja kuolemantapauksia myös lapsilla (Lindqvist ja Vapalahti 2008). Kuolleisuus puutiaisaivokuumeeseen on vaihdellut välillä 0,5 1,3 %. Saksalaisessa 656 potilaan aineistossa ennusteen kannalta huonoiksi merkeiksi osoittautuivat potilaan korkea ikä, selkäydinnesteen runsassoluisuus, hengityslama ja intubaation tarve sekä muutokset aivojen magneettikuvissa (Kaiser 2002, Zimmerman ja Koch 2005). Kaiserin (2002) aineistossa vain kaksitoista 850 puutiaisaivokuumepotilaasta (1,4 %) tarvitsi respiraattorihoitoa. Näistä potilaista kymmenen kuoli 1 52 viikon kuluttua sairauden alusta. Myös slovenialaisessa 448 potilaan aineistossa vaikeat oireet ja löydökset, kuten halvaukset, virtsaretentio ja pitkittynyt sairaalassaoloaika, sekä kuolleisuus (2,3 % versus 0 %) olivat merkitsevästi yleisempiä yli 60-vuotiaiden ryhmässä (Logar ym. 2006). Kuva 1. Oikean talamuksen signaalinvahvistuma (nuoli) aksiaalisuunnan T2-painotteisessa kuvassa (FLAIR). Pieni insulaarinen verenkiertohäiriön vanha jälkitila (tähti) oikealla ja atrofiaa sivulöydöksenä. Kuva 2. Enkefaliittiin sopiva perivaskulaarinen lymfosyytti-infiltraatti tyvitumakkeessa. Kuva 3. Oliivitumakkeessa magrofagit syövät neuroneita (neuronofagia), mikä on myös enkefaliitille tyypillistä. Kuvien 2 ja 3 löydökset sopivat hyvin puutiaisaivokuumeen aiheuttamiksi. 1043
TAPAUSSELOSTUS 1044 Potilaamme oli iäkäs, suhteellisen hyväkuntoinen mies, jonka sairaus eteni nopeasti hengityslaman asteelle ja sairautta komplisoi keuhkokuume. Selkäydinnesteessä todettiin valkuaispitoisuuden kasvu, ja valkosolujen määrä ja jakauma sopivat vaikeaan puutiaisaivokuumeeseen hyvin. IgM-tyypin vasta-ainereaktio varmisti diagnoosin. Radiologisia julkaisuja aiheesta on hyvin vähän. Puutiaisaivokuumeen yhteydessä raportoituja kuvantamislöydöksiä ovat mm. tyvitumakkeiden ja talamusten signaalinvahvistumat T2-painotteisissa kuvissa ja myeloradikuliitin muutos, jossa cauda equina tehostuu (Marjelund ym. 2004, 2006). Puutiaisaivokuume voi aiheuttaa myös serebelliitin ja myeliitin (Kaiser 2002). Potilaamme magneettikuvauslöydökset sopivat hyvin puutiaisaivokuumeen aiheuttamiksi (Kaiser 2002, Marjelund ym. 2004). Kuvantamislöydökset ovat epäspesifisiä, ja Kaiserin (2002) mukaan valtaosalla aivolöydös on normaali. Kuolemaan johtaneen puutiaisaivokuumeen aiheuttamia histologisesti varmistettuja magneettikuvauslöydöksiä ei ole kotimaisessa kirjallisuudessa tietojemme mukaan aiemmin julkaistu. Magneettikuvauksella voidaan sulkea pois kajoamattomasti ja luotettavasti muut aivokatastrofin syyt, kuten kallonpohjavaltimon tromboosi ja sinustromboosi. Gelpi ym. (2005) totesivat 28:n puutiaisaivokuumeeseen kuolleen potilaan neuropatologisessa tutkimuksessa virusantigeenia 20:llä. Löydös korostui erityisesti lyhyen sairauden (4 35 päivää) jälkeen kuolleiden ryhmässä. Enkefaliittimuutoksia he havaitsivat eniten selkäytimen etusarvien, ydinjatkeen, aivosillan ja tyvitumakkeiden alueella. Tulehdussoluinfiltraatit ja neuronofagia (kuvat 2 ja 3) hallitsivat lyhyen sairauden kuvaa, ja pitkittyneissä taudinkuvissa glioosi ja neuronikato olivat päälöydöksiä. Obduktionäytteistä virusta on löydetty harvoin, koska tulehdus on tyypiltään enemmän infektionjälkeinen. Potilaamme obduktiolöydökset sopivat tautiin hyvin. Lisäksi useasta aivojen osasta löytyi puutiaisaivokuumeviruksen RNA:ta. Talamuslöydöksen lyhyehkön (85nt) geenisekvenssin perusteella kyseessä todella on siperialaistyypin puutiaisaivokuumevirus. Puutiasaivokuumetapausten määrä on lisääntynyt useassa Euroopan maassa paitsi Itävallassa, missä sairaustapausten määrä on saatu rokotuksella merkittävästi vähenemään viimeisten 10 15 vuoden aikana. Potilaallamme ei ollut rokotussuojaa, vaikka hän oli saanut ensimmäisen rokotteen. Rokotussuojan saamiseksi tarvitaan kolme rokoteannosta, joista kaksi ensimmäistä 1 3 kuukauden välein ja kolmas noin 0,5 1 vuoden kuluttua toisesta. Rokotussuojan ylläpitämiseksi yli 60-vuotiaat tarvitsevat tehosterokotuksen immuunivasteen heiketessä kolmen vuoden välein ja nuoremmat 3 5 vuoden välein. Endeemisillä alueilla rokotussuojasta huolehtiminen on aktiivista ulkoilmaelämää harrastaville tärkeää ja väestön tulee muistaa myös tehosterokotuksen ottaminen. TAPANI TIKKAKOSKI, dosentti, osastonylilääkäri peruspalvelukuntayhtymä, radiologian osasto Mariankatu 16 20, 67200 Kokkola TADEUSZ KAMINSKI, LL, osastonylilääkäri peruspalvelukuntayhtymä, teho-osasto SINIKKA INGO, LL, ylilääkäri peruspalvelukuntayhtymä, neurologian osasto SEPPO TUISKU, LL, ylilääkäri peruspalvelukuntayhtymä, neurologian osasto HANNU TUOMINEN, LT, neuropatologi Oulun yliopisto, patologian laitos ANU JÄÄSKELÄINEN, MMM, tutkija OLLI VAPALAHTI, professori Haartman-instituutti, virologian osasto, Infection Biology Research Program SIDONNAISUUDET Tapani Tikkakoski: Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Siemens) Tadeusz Kaminski: Ei sidonnaisuuksia Sinikka Ingo: Ei sidonnaisuuksia Seppo Tuisku: Koulutus/kongressikuluja yrityksen tuella (Boehringer-Ingelheim) Hannu Tuominen: Ei sidonnaisuuksia Anu Jääskeläinen: Luentopalkkio (Baxter) Olli Vapalahti: Luentopalkkio (Baxter, Novartis) T. Tikkakoski ym.
KIRJALLISUUTTA Charrell RN, Attoui H, Butenko AM, ym. Tick-borne virus diseases of human interest in Europe. Clin Microbiol Infect 2004;10:1040 50. Gelpi E, Preusser M, Carzuly F, Holzman H, Heinz FX, Budka H. Visualization of central European tick-borne encephalitis infection in fatal human cases. J Neuropathol Exp Neurol 2005;64:506 12. Gritsun TS, Frolova TV, Zhankov AI, Armesto M, Turner SL, Frolova MP. Characterization of a Siberian virus isolated from a patient with progressive chronic encephalitis. J Virol 2003;77:25 36. Jääskeläinen A, Tikkakoski T, Uzcategui N, Alekseev A, Vaheri A, Vapalahti O. Siberian subtype tickborne encephalitis virus, Finland. Emerg Infect Dis 2006; 12:1568 71. Jääskeläinen A, Sironen T, Murueva GB, ym. Tick-borne encephalitis virus in tikcks in Finland, Rusian karelia, and Buryatia. J Gen Virol 2010;91:2706 12. Kaiser R. Tick-borne encephalitis (TBE) in Germany and clinical course of the disease. Int J Med Microbiol 2002;291:58 61. Lindqvist R, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Lancet 2008;371:1861 71. Logar M, Bogovic P, Cerar D, Avsic- Zupanc T, Strle F. Tick-borne encephalitis in Slovenia from 2000 to 2004: comparison of the course in adult and elderly patients. Wien Klin Wochenshr 2006;118:702 7. Marjelund S, Jääskeläinen A, Tikkakoski T, Tuisku S, Vapalahti O. Gadolinium enhancement of the cauda equina- a new MR imaging finding in a myeloradiculitic form of tick-borne encephalitis. Am J Neuroradiol 2006;27:995 7. Marjelund S, Tikkakoski T, Tuisku S, Jääskeläinen A, Vaheri A, Vapalahti O. Puutiaisaivokuume Suomessa. Duodecim 2004(a);120:1555 62. Marjelund S, Tikkakoski T, Tuisku S, Räisänen S. Magnetic resonance imaging findings and outcome in severe tickborne encephalitis. Report of four cases and review of the literature. Acta Radiol 2004(b);45:88 94. Oksi J, Viljanen M, Kalimo H, ym. Fatal encephalitis caused by concomitant infection with tick-borne encephalitis virus and Borrelia burgdorferi. Clin Infect Dis 1993;16:392 6. Schrader C, Süss J. A nested RT-PCR for the detection of tick-borne encephalitis virus in ticks in natural foci. Zentralalb Bakteriol 1999;289:319 28. Wahlberg P, Saikku P, Brummer-Korvenkontio M. Tick-borne encephalitis in Finland. The clinical features of Kumlinge disease during 1959-1987. J Intern Med 1989;225:173 7. Verkkoniemi A, Silen T, Valtonen M. Puutiaisenkefaliitti unohtunut tauti? Duodecim 1997;113:329 31. Zimmermann H, Koch D. Epidemiology of tick-borne encephalitis (TBE) in Switzerland 1984-2004. Ther Umsch 2005; 62:719 25. Summary Fatal tick-borne encephalitis The number of cases with tick-borne encephalitis in Europe has increased particularly in the 1990 s, and new regions have become endemic. Ixodes persulcatus, i.e. the taiga tick, is found on the west coast of Finland along the Närpiö-Simo axis. This tick has not been encountered in other parts of Western Europe. In Kokkola archipelago it transmits the Siberian subtype of tick-borne encephalitis virus. We describe the first and fatal case of tick-borne encephalitis transmitted by the taiga tick in Finland. 1045