SYDÄN-, VERENKIERTO- JA HENGITYSELIMISTÖN SUORITUSKYKY TYYPIN 1 DIABETEKSESSA

SYDÄN-, VERENKIERTO- JA HENGITYSELIMISTÖN SUORITUSKYKY TYYPIN 1 DIABETEKSESSA Antti-Pekka Rissanen LitK, LK, Tohtorikoulutettava Liikuntalääketieteen yksikkö Helsingin yliopisto

Sisältö Sydän-, verenkierto- ja hengityselimistön suorituskyky ja tyypin 1 diabetes (T1D) Miksi merkityksellistä? Mikä rajoittaa? Liikuntaharjoittelu/fyysinen aktiivisuus ja T1D Miten vaikuttaa?

T1D Sydän- ja verisuonikomplikaatioriski Hyperglykemia Mikroverenkiertokomplikaatiot: Insuliiniresistenssi + Perinteiset riskitekijät: Korkea LDL Kohonnut verenpaine Tupakointi Matala HDL Makroverenkiertokomplikaatiot: (Laakso 2011, Laakso & Kuusisto 2014)

T1D Sydän- ja verisuonikomplikaatioriski Diabeettinen kardiomyopatia = Diabeetikolla sydämen pumppaustoiminnan häiriö ilman sepelvaltimo- ja verenpainetautia (Aneja ym. 2008, Fang ym. 2004) Prevalenssi T1D- ja T2D-potilailla 40-75 % (Boyer ym. 2004, Shivalkar ym. 2006)

T1D Sydän- ja verisuonikomplikaatioriski Diabeettinen kardiomyopatia Hyperglykemia!!!! Hyperlipidemia Insuliiniresistenssi Insuliinin puute Sydänlihaksessa fibroosi ja kollageenin muodostuminen Sydänlihaksen relaksaatio ja kammioiden passiivinen täyttö Sydämen toimintahäiriö + hypertrofia Lukuisat potentiaaliset patofysiologiset mekanismit: (Aneja ym. 2008, Bugger & Abel 2014, Fang ym. 2004, Laakso 2011) (Bugger & Abel 2014)

Maksimaalinen hapenkulutus (VO 2peak ) = sydän-, verenkierto- ja hengityselimistön suorituskyky = nousujohteisessa, maksimaalisessa spiroergometritestissä mitattu maksimaalinen sisäänhengitetyn hapen tilavuus minuutissa

Maksimaalinen hapenkulutus (VO 2peak ) ennustaa sydän- ja verisuonikomplikaatioriskiä. VO 2peak Sydän- ja verisuoni- ja kokonaiskuolleisuus (esim., Gulati ym. 2003 (Circulation), Myers ym. 2002 (N Engl J Med), Wei ym. 1999 (JAMA))

VO 2peak on monen tekijän summa. Keskushermosto Hengitys Ventilaatio O 2 -diffuusio Alveolaarinen ventilaatio/perfuusio -suhde Hb-O 2 -affiniteetti Perifeerinen verenkierto Luustolihaksen verenvirtaus Luustolihaksen kapillaaritiheys Luustolihaksen vaskulaarinen konduktanssi Hb-O 2 affiniteetti O 2 -diffuusio O 2 -ekstraktio Inaktiivisten kudosten verenvirtaus Sentraalinen verenkierto Sydämen minuuttitilavuus (= syke x iskutilavuus) Valtimoverenpaine Veritilavuus Hb-massa Luustolihaksen aineenvaihdunta Entsymaattinen ja oksidatiivinen potentiaali Energiavarastot Myoglobiini Mitokondriot (koko, määrä) Luustolihasmassa ja -solutyypit Substraattien jakelu Ääreishermosto (Rowell 1986)

VO 2peak T1D-potilaalla voi olla monen tekijän rajoittama. Keskushermosto Hengitys Ventilaatio O 2 -diffuusio Alveolaarinen ventilaatio/perfuusio -suhde Hb-O 2 -affiniteetti Perifeerinen verenkierto Luustolihaksen verenvirtaus Luustolihaksen kapillaaritiheys Luustolihaksen vaskulaarinen konduktanssi Hb-O 2 -affiniteetti O 2 -diffuusio O 2 -ekstraktio Inaktiivisten kudosten verenvirtaus Sentraalinen verenkierto Sydämen minuuttitilavuus (= syke x iskutilavuus) Valtimoverenpaine Veritilavuus Hb-massa Luustolihaksen aineenvaihdunta Entsymaattinen oksidatiivinen potentiaali Energiavarastot Myoglobiini Mitokondriot (koko, määrä) Luustolihasmassa ja -solutyypit Substraattien jakelu Ääreishermosto (Baldi ym. 2010, Baron ym. 1991, Ditzel 1976, Gusso ym. 2008, Gusso ym. 2012, Järvisalo ym. 2004, Karamitsos ym. 2008, Koponen ym. 2013, Nadeau ym. 2010, Niranjan ym. 1997, Pichler ym. 2004, Rissanen ym. 2015, Veves ym. 1997, Wallberg- Henriksson ym. 1984, Tagougui ym. 2015, Wheatley ym. 2011)

53 T1D-nuorta (16 ± 0.2 v) ja 22 tervettä (17 ± 0.2 v) T1D-ryhmä: matalampi VO 2peak T1D:n kesto 6 ± 4 v, HbA 1c 8.7 ± 0.2 % Submaksimaalinen kuormitus Sydämen kuvantaminen MRI-laitteistolla T1D-ryhmä levossa ja kuormituksessa: Loppudiastolinen tilavuus matalampi Iskutilavuus matalampi

7 T1D-miestä (35 ± 6 v) ja 10 tervettä (34 ± 7 v) Ryhmät kaltaistettu: ikä, antropometria ja fyysinen aktiivisuus T1D-miehet diabetestaan lukuun ottamatta terveitä Nousujohteinen, maksimaalinen kuormitus Sydämen monitorointi (impedanssikardiogrammi) Luustolihaksen verenvirtaus (laskennallisesti lähi-infrapunaspektroskopia- ja hengityskaasudatoista) T1D-ryhmä maksimikuormituksessa: Sydämen isku- ja minuuttitilavuus matalammat Lihaksen verenvirtaus matalampi VO 2peak matalampi Toisistaan riippumatta

Glukoositasapainolla (HbA 1c ) on keskeinen rooli T1D-potilaan kuormitusvasteissa. HbA 1c Sydämen toiminnallinen kapasiteetti (Baldi ym. 2010, Gusso ym. 2012, Item ym. 2011, Niranjan ym. 1997, Rissanen ym. 2015) HbA 1c Luustolihaksen maksimiverenvirtaus (P=0.070) (Rissanen ym. 2015) HbA 1c Hb-O 2 -affiniteetti (Tagougui ym. 2015) Hyvä glukoositasapaino terve VO 2peak (Baldi &Hofman 2010)

Fyysinen aktiivisuus on hyödyllistä T1Dpotilaille ja siten osa heidän hoitoaan. T1D-potilaan fyysinen aktiivisuus HYÖDYT: VO 2peak Insuliinin tarve Lipidiprofiili paranee Endoteelifunktio Kuolleisuus Insuliiniresistenssi Sydän- ja verisuonisairastavuus Hyvinvointi EPÄVARMA/RIITTÄMÄTÖN NÄYTTÖ: Mikroverenkiertokomplikaatiot? Osteoporoosi? Syövät? Beetasolujen toiminta? Verenpaine? HbA 1c? (Kennedy ym. 2013) (Chimen ym. 2012 (Diabetologia))

Fyysinen aktiivisuus T1D-potilaan VO 2peak Mitä adaptaatioita taustalla? Sentraalinen verenkierto Sydämen toiminnallisia adaptaatioita ei T1D-potilailla ole tutkittu? Perifeerinen verenkierto Luustolihaksen kapillaarimäärä Luustolihaksen kapillaaritiheys? Endoteelifunktio Luustolihaksen aineenvaihdunta Entsymaattinen oksidatiivinen potentiaali (Wallberg-Henriksson ym. 1984) Luustolihaksen verenvirtaus (Fuchsjäger-Mayrl ym. 2002, Kivelä ym. 2006, Seeger ym. 2011, Wallberg-Henriksson ym. 1982, Wallberg-Henriksson ym. 1984)

Toteutimme 12 kuukauden yksilöllisen liikuntaintervention. 12 kuukauden yksilöllinen liikuntainterventio VO 2peak ja sen osatekijät samassa määrin T1D-potilailla ja terveillä?

Toteutimme 12 kuukauden yksilöllisen liikuntaintervention. Tutkittavat ryhmät ja heidän toteuttamansa harjoittelu olivat samanlaisia (P>0.05) Pre-interventio T1D (n = 8) Terveet (n = 8) Ikä (v) 33 ± 6 38 ± 7 Diabeteksen kesto (v) 11 ± 7 - HbA 1c (%) 7.3 ± 0.9 - BMI (kg/m 2 ) 25 ± 3 26 ± 4 Rasva-% (%) 16 ± 5 21 ± 9 VO 2peak (ml/min/kg) VO 2peak (ml/min/kg FFM) 38 ± 4 38 ± 4 45 ± 5 48 ± 3 Mean ± SD per kuukausi Kestävyysharjoitusten määrä Lihaskuntoharjoitusten määrä Kesto (h:min) Keskisyke (% sykereservistä) Energiankulutus (kcal) T1D (n = 8) Terveet (n = 8) 13 ± 4 15 ± 6 3 ± 1 3 ± 3 57 ± 5 55 ± 8 16:58 ± 6:07 16:52 ± 4:39 7759 ± 4540 7762 ± 3812

VO 2peak ja sen osatekijät samassa määrin T1D-potilailla ja terveillä. Ennen ja jälkeen intervention nousujohteinen, maksimaalinen kuormitus Maksimaalinen O 2 -pulssi T1D +11 % vs. Terveet +11 % Maksimaalinen luustolihaksen verenvirtaus T1D +8 % vs. Terveet +11 % VO 2peak T1D +10 % vs. Terveet +8 %

Yhteenveto Sydän- ja verisuonikomplikaatioiden varhaisia ennusmerkkejä terveilläkin T1D-potilailla Hyvä glukoositasapaino terve VO 2peak osatekijöineen Liikunta on lääke T1D-potilaillakin

Lähteet Aneja A. ym. Diabetic cardiomyopathy: Insights into pathogenesis, diagnostic challenges, and therapeutic options. Am J Med. 2008;121(9):748-57. Baldi J.C. & Hofman P.L. Does careful glycemic control improve aerobic capacity in subjects with type 1 diabetes? Exerc Sport Sci Rev. 2010;38(4):161-7. Baldi J.C. ym. Glycemic status affects cardiopulmonary exercise response in athletes with type 1 diabetes. Med Sci Sports Exerc. 2010;42(8):1454-9. Baron A.D. ym. Mechanisms of insulin resistance in insulin-dependent diabetes mellitus: a major role for reduced skeletal muscle blood flow. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(3):637-43. Boyer J.K. ym. Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asymptomatic, normotensive patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2004;93(7):870-5. Bugger H. & Abel E.D. Molecular mechanisms of diabetic cardiomyopathy. Diabetologia. 2014;57(4):660-71. Chimen M. ym. What are the health benefits of physical activity in type 1 diabetes mellitus? A literature review. Diabetologia. 2012;55(3):542-51. Ditzel J. Oxygen transport impairment in diabetes. Diabetes. 1976;25( Suppl. 2):832-8. Fang Z.Y. ym. Diabetic cardiomyopathy: evidence, mechanisms, and therapeutic implications. Endocr Rev. 2004;25(4):543-67. Fuchsjäger-Mayrl G. ym. Exercise training improves vascular endothelial function in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2002;25(10):1795-1801. Gulati M. ym. Exercise capacity and the risk of death in women: the St James Women Take Heart Project. Circulation. 2003;108(13):1554-9. Gusso S. ym. Diastolic function is reduced in adolescents with type 1 diabetes in response to exercise. Diabetes Care. 2012;35(10):2089-94. Gusso S. ym. Impaired stroke volume and aerobic capacity in female adolescents with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2008;51(7):1317-20. Item F. ym. Mitochondrial capacity is affected by glycemic status in young untrained women with type 1 diabetes but is not impaired relative to healthy untrained women. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;301(1):R60-6. Järvisalo M.J. ym. Endothelial dysfunction and increased arterial intima-media thickness in children with type 1 diabetes. Circulation. 2004;109(14):1750-5. Karamitsos T.D. ym. Impact of autonomic neuropathy on left ventricular function in normotensive type 1 diabetic patients: a tissue Doppler echocardiographic study. Diabetes Care. 2008;31(2):325-7. Kennedy A. ym. Does exercise improve glycaemic control in type 1 diabetes? A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013;8(3):e58861. Kivelä R. ym. Effects of experimental type 1 diabetes and exercise training on angiogenic gene expression and capillarization in skeletal muscle. FASEB J. 2006;20(9):1570-2. Koponen A.S. ym. Low total haemoglobin mass, blood volume and aerobic capacity in men with type 1 diabetes. Eur J Appl Physiol. 2013;113(5):1181-8. Laakso M. Heart in diabetes: a microvascular disease. Diabetes Care. 2011;2(Suppl. 2):S145-9. Laakso M. & Kuusisto J. Insulin resistance and hyperglycaemia in cardiovascular disease development. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(5):293-302. Myers J. ym. Exercise capacity and mortality among men referred for exercise testing. N Engl J Med. 2002;346(11):793-801. Nadeau K.J. ym. Insulin resistance in adolescents with type 1 diabetes and its relationship to cardiovascular function. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(2):513-21. Niranjan V. ym. Glycemic control and cardiopulmonary function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Med. 1997;103(6):504-13. Pichler G. ym. Reduced forearm blood flow in children and adolescents with type 1 diabetes (measured by near-infrared spectroscopy). Diabetes Care. 2004;27(8):1942-6. Rissanen A.P. ym. Central and peripheral cardiovascular impairments limit VO 2peak in type 1 diabetes. Med Sci Sports Exerc. 2015;47(2):223-30. Rowell L.B. Human circulation regulation during physical stress. Oxford University Press, London. 1986. Seeger ym. Exercise training improves physical fitness and vascular function in children with type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011;13(4):382-4. Shivalkar B. ym. Flow mediated dilatation and cardiac function in type 1 diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2006;97(1):77-82. Tagougui S. ym. Muscle oxygen supply impairment during exercise in poorly controlled type 1 diabetes. Med Sci Sports Exerc. 2015;47(2):231-9. Veves A. ym. Aerobic exercise capacity remains normal despite impaired endothelial function in the micro- and macrocirculation of physically active IDDM patients. Diabetes. 1997;46(11):1846-52. Wallberg-Henriksson H. ym. Increased peripheral insulin sensitivity and muscle mitochondrial enzymes but unchanged blood glucose control in type I diabetics after physical training. Diabetes. 1982;31(12):1044-50. Wallberg-Henriksson H. ym. Influence of physical training on formation of muscle capillaries in type I diabetes. Diabetes. 1984;33(9):851-7. Wei M. ym. Relationship between low cardiorespiratory fitness and mortality in normal-weight, overweight, and obese men. JAMA. 1999;282(16):1547-53. Wheatley C.M. ym. Glycemic control influences lung membrane diffusion and oxygen saturation in exercise-trained subjects with type 1 diabetes: alveolarcapillary membrane conductance in type 1 diabetes. Eur J Appl Physiol. 2011;111(3):567-78.

EDISTÄMME IHMISEN TERVEYTTÄ JA TEEMME HYVÄN TEKEMISEN MAHDOLLISEKSI Sähköposti: antti-pekka.rissanen@helsinki.fi