Pia Jaatinen, TaY, Lääketieteen laitos ja TAYS, sisätautien i vastuualue Endopäivät 2008
yleisyys yy etiologia ja patogeneesi kliininen kuva diagnostiikka ja luokittelu hoito ennuste tulevaisuuden näkymiä
Insidenssi 0.5-2 / milj. / v Naisilla hiukan yleisempi Insidenssin ikäjakauma 2-huippuinen: 1. alle 10-vuotiaat lapset 2. 40-50-vuotiaat Erityisen suuri ilmaantuvuus lapsilla Brasiliassa Erityisen suuri ilmaantuvuus lapsilla Brasiliassa 3.4 4.2 / milj. lasta /v vs. 0.3 / milj. muu maailma
Brasilian korkea ACC insidenssi lapsilla Hereditaariset kasvainoireyhtymät viitteitä mahdollisista molekyyli- geneettisistä muutoksista sporadisen lisämunuaissyövän taustalla
TP53-germline-mutaatio mutaatio (17p13) o Li-Fraumeni sd (rintasyöpä, sarkoomat, aivokasvaimet, leukemia, ACC) o Brasilian lasten ACC TP53 somaattinen mutaatio 25% sporadisista ACC:sta 17p13 LOH 85% ACC vs. 30% benigneistä adenoomista Menin somaattinen mutaatio harv. ACC (11q13) 11q13 LOH >90% ACC vs. <20% adenoomista Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007
IGF-II tärkeä sikiökauden kasvutekijä (11p15) Normaalisti maternal imprinting IGF-II II alueen dysregulaatio Beckwith- Wiedemann sd (makrosomia, organomegalia, omfaloseele, Wilmsin tuumori, neuroblastooma, hepatoblastooma, ACC) IGF-II yliekspressio 90% ACC:sta paternal isodisomy loss of maternal imprinting Ilvesmäki ym. JCEM 1993 Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007
VEGF-yliekspressio ACC vs. adenoomat VEGF-seerumipitoisuus korkeampi ACC vs. adenoomat tai terveet kontrollit Pitoisuus laskee ACC:n leikkaushoidon jälkeen tuumorimarkkeri? Libé ym. Endocrine-Related Cancer 2007
yli 2/3 kasvaimista hormonaalisesti aktiivisia Yleisempiä naisilla; miehillä enemmän nonsekretorisia Hyperkortisolismi + hyperandrogenismi sentripetaalinen obesitas hirsutismi mustelmat, striat oligo-amenorrhea lihas- ja luukato virilisaatio diabetes - alopesia psyyken häiriöt - äänen madaltuminen hypertensio, hypokalemia - clitoris-hypertrofia Esim. Lacroix ym. UpToDate 2008 Allolio & Fassnacht JCEM 2006
Hyperestrogenismi gynekomastia testisatrofia Hyperaldosteronismi harvinainen ACC:ssa RR, hypokalemia Steroidiprekursorien eritys yleistä kliinisesti non-sekretorisissa ACC:ssa Adioni, 17-hydroksiprogesteroni
Pitkään oireettomia Kookkaan tuumorin/metastaasien i aiheuttamat oireet vatsan turvotus, täyteys (primaarituumori, maksametastaasit) pahoinvointi, oksentelu vatsa- ja selkäkivut, luumetastaasit hengenahdistus (keuhkometastaasit, pleuraneste, keuhkoembolia) laskimotukosoireet
Harvinaiset monikasvainoireyhtymät Li-Fraumeni, Beckwith-Wiedemann, SBLA lapsilla ja nuorilla aikuisilla i ill Lisääntyneen kuvantamisen myötä suurempi osa maligneista lisämunuaiskasvaimista löytyy alle 4-6 cm kokoisina, oireettomina insidentaloomina Tilaisuus parantavaan hoitoon, jos ACCdiagnoosi tässä vaiheessa!
ACC tyypilliset piirteet TT-tutkimuksessa koko yli 6 cm (11.5±4.7 cm) epähomogeeninen latautuminen >10 HU ilman varjoainetta >35 HU varjoaineella 10-15 min washout < 50% Allolio & Fassnacht JCEM 2006
ACC tyypilliset piirteet MRI-tutkimuksessa maksan intensiteetti T1-painotteisissa kuvissa intensiteetti T2-painotteisissa kuvissa voimakas tehostuminen gadoliniumilla hidas washout sensitiivisyys 81-89% spesifisyys 92-99% hyvä paikallisen levinneisyyden osoittajana (invaasio viereisiin kudoksiin ja vena cavaan) Allolio & Fassnacht JCEM 2006
Scintigrafia jodikolesterolijohdoksilla ei tuo lisätietoa CT/MRI-tutkimukseen, säderasitus FDG-PET/CT benignien i ja malignien i kasvainten erotusdg metastaasien/paikallisresidiivin osoittajana Metomidaatti-PET/CT MTO on 11β-hydroksylaasin merkkiaine Hyvä lisämunuaiskuoriperäisten ja ei-kortikaalisten kasvainten erottajana Hormonaalisesti aktiivisen ACC:n levinneisyys? Luuston gammakuvaus+ natiivi-rtg luumetastaasien diagnostiikassa Leboulleux ym. JCEM 2006 y Hennings ym. JCEM 2006
Lisämunuaisen karsinooman FDG PET/CT-tutkimus Kyseessä 42-vuotias nainen, jolta operoitu lisämunuaisen karsinooma vuonna 2005. Vuonna 2007 löytynyt lisämunuaisen operaatioalueelta residiivi, joka operoitu. Uusi resividointi löytynyt vuotta myöhemmin laskevan paksusuolen edestä, operoitu. FDG PET/CT vuonna 2007 FDG PET/CT vuonna 2008 Marko Seppänen, Turun PET-keskus
Lisämunuaisen karsinooman MTO-PET-tutkimus CT: 11 cm nekroottinen ACC Tracer: 11 C-MTO Uppsala University PET Centre
Glukokortikoidit (min. 3 testiä neljästä) 1-1.5 mg deksametasonisuppressiokoe du-korsol-v S-korsol P-ACTH Sex-steroidit ja esiasteet S-testo, t DHEAS, adioni i S-17-OH-progesteroni S-17β-estradioli (miehet ja postmenop. naiset) Mineralokortikoidit ik idi P-aldos:reniini-suhde (jos RR ja/tai K ), S/P-kalium Feokromosytooman poissulku P-metanefriinit ja/tai du-katekoliamiinit European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT ACC working group, 2005
Histologinen diagnostiikka haasteellista (ks. Kaisa Salmenkiven esitys) Vain metastasointi tai invasiivinen kasvu varmoja maligniteetin merkkejä Weissin luokitus (0-9 pistettä; yli 3 pistettä viittaa maligniin kasvaimeen =ACC) Ki-67 > 2-5% viittaa ACC:aan (Ki-67 > 10% : huono ennuste) Molekyyligeneettiset markkerit? IGF-II yliekspressio, 17p13 LOH viittaa ACC:aan Allolio & Fassnacht JCEM 2006
Stage I Stage II < 5 cm, paikallinen > 5 cm, paikallinen Stage III paikallisesti i invasiivinen ii i / paikall. imusolmukemetastaasi Stage IV viereisiin elimiin levinnyt, etäpesäkkeet
ensisijainen hoito stage I-III harkittava myös stage IV kasvaimissa (esim. hormonien liikaerityksen hallinta) Retrospektiivisissä sarjoissa paikallisresidiivien ja metastaasien leikkaushoito: parempi ennuste avokirurgia, jos epäily ACC:sta (laparoskopiassa lisääntynyt tuumorin disseminaatioriski?) kaikkien invasoituneiden i id elinten poisto blokkina glukokortikoidisubstituutio peri/postoperatiivisesti Allolio & Fassnacht JCEM 2006
Postoperatiivinen tuumoripedin adjuvanttisädehoito (50-60 Gy) stage III ja korkean riskin stage II-kasvaimet Fassnacht ym. JCEM 2006
Luumetastaasien sädehoito kivut, murtumat Keskushermostometastaasien sädehoito neurologiset komplikaatiot Residiivien ja metastaasien radioablaatio Perkutaanisesti neulat UÄ/CT-ohjauksessa tuumoriin, radiofrekvenssi-termoablaatio 2/8 potilaalla kivun vuoksi yleisanestesiaan Ablaatio onnistui 8/15 tuumorissa, parhaiten alle 5cm kokoisissa Inoperaabeleilla potilailla leikkauksen sijaan? Wood ym. Cancer 2003
Mitotaani (o,p -DDD) Lysodren 500mg tabl 1. kuvaus metast. ACC:n hoidossa v.1959 metabolinen aktivaatio tuumorissa sitoutuminen t i makromolekyyleihin, k l vapaat radikaalit adrenolyyttinen vaikutus suora steroidogeenisten i t entsyymien inhibitio tuumorin regressio n. 25%:lla ACC-potilaista hormonien liikaeritys hallintaan valtaosalla Bergenstal ym Transact Am Phys 1959 Bergenstal ym. Transact Am Phys 1959 Allolio & Fassnacht JCEM 2006
retrospektiivinen analyysi, 177 ACC-potilasta, 55 keskusta Italiasta ja Saksasta recurrence-free survival 42 kk vs. 10-25 kk kokonais-survival survival 110 kk vs. 52-67 kk Terzolo ym. NEJM 2007
kapea terapeuttinen leveys, pitoisuusmääritys suositeltava (tavoitetaso 14-20 mg/l) pitkä T1/2, kumuloituminen sivuvaikutuksia: pahoinvointi, oksentelu, ripuli CNS ataksia, huimaus, sekavuus, uneliaisuus lisämunuaiskuoren vajaatoiminta! maksatoksisuus hyperkolesterolemia leukopenia, trombosyyttiaggregaatio Allolio & Fassnacht JCEM 2006
indusoi gluko- ja mineralokortikoidien metaboliaa tavallista suuremmat korvausannokset (esim. HC ~ 20+20+10mg) nostaa hormoneja sitovien globuliinien määriä esim. kokonais-korsolkorsol ja testo normaalit, vaikka vapaiden hormonien vaje Adjuvanttihoidossa ~ 1-3 g vrk-annokset Inoperaabelin/residuaalitaudin hoidossa max siedetty annos yksin tai solunsalpaajien kanssa Allolio ym. Clin Endocrinol 2004 Terzolo ym. NEJM 2007
Parhaat vasteet mitotaani + etoposidi, doksorubisiini, platina- (EDP, 49%) ja mitotaani + streptotsotosiini- (36%) hoidoilla Ensimmäinen faasi 3 ACC-tutkimus menossa näiden yhdistelmähoitojen välillä = FIRM-ACT (First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic Adrenocortical Carcinoma Treatment) Allolio & Fassnacht JCEM 2006
mitotaanin vaikutus alkaa hitaasti usein hyperkortisolismin lisähoito tarpeen: Metyraponi (1000 6000mg/vrk) Ketokonatsoli (400-1200 mg/vrk) Etomidaatti i.v. (esim. 80mg/vrk jatkuva infuusio)
Aiemmissa sarjoissa 5-vuotis-survival survival n. 20% 1990-2000-luvuilla hoidetuilla 38-60% Syy? Dg varhaisemmassa vaiheessa (kuvantaminen)? Kehittynyt kirurgia? Adjuvantti-mitotaanihoidon yleistyminen? Tärkeimmät ennustekijät (5-v. survival) Stage (I:66%, II:58%, III:24%, IV:0%) Kirurgian radikaalisuus Potilaan ikä (lapsilla stage I:91% event-free survival) Mitoosifrekvenssi (Ki-67 > 10%: huono ennuste) Kortisolin liikaeritys Abiven ym. JCEM 2006
Faasi II ACC-tutkimuksissa k i MDRI (multidrug-resistance resistance protein) inhibiittori tariquidar VEGF (vascular endothelial growth factor)-vasta-aine bevasitsumabi Tyrosiinikinaasi-inhibiittori sunitinibi Eri vaiheissa IGF-I-reseptori-inhibiittorit Uudet sytotoksiset yhdisteet Immunoterapiat ( syöpärokotteet, esim. anti-star)