Suomen IAP:n lasiseminaari Majvik 18.4. 2008 1. Tapaus (Jouko Lohi) PAD: Mola hydatidosa, tetraploid Esitiedot: 23v nainen, jolla I uä seulassa H11 todettu vahvasti mola suspekti löydös. Kaavittu, runsas saalis ja kohtu tyhjenee hyvin. Makroskopia: Runsas kaavintasaalis, käynnistetty materiaalia kolmeen näytekasettiin. Mikroskopia: Paljon laajentuneita hydrooppisia villusrakenteita, jotka ovat keskeltä kavitoituvia ja joiden reunat poimuilevat osin vuonomaisesti. Villusten reunoilla on vain hyvin niukalti sormimaisia ulokkeita muodostavaa proliferoivaa trofoblastisolukkoa, normaalia polarisoitumista ei todeta. Lisäksi nähdään joitakin pienempiä, normaalin paksuisia villusrakenteita. Ekstravillöösissä trofoblastisolukossa on vain lievää atypiaa. Ongelma: Onko mola, partielli vai täydellinen? Vai ainoastaan hydrooppinen alkuraskauden keskenmeno? Vuonomaiset rakenteet ja sekä pienten että kookkaiden hydrooppisten villusten esiintyminen sopivat partielliin molaankin. Lisätutkimukset: Paraffiiniblokista eristettyjen tumien virtaussytometrisessa tutkimuksessa tulee esiin huomattava tetraploidi solukomponentti. Immunohistokemiallisessa p57kip2 värjäyksessä villusten stroomasolukko on negatiivista ja ainoastaan yksittäiset sytotrofoblastit ovat positiivisia. Lisäksi todetaan vahvaa positiviteettia ekstravillööseissä trofoblasteissa. Kommentti: Rypäleraskauden diagnoosi perustuu tyypilliseen histologiseen löydökseen: kookkaisiin hydrooppisiin villuksiin joihin liittyy huonosti polarisoitunutta trofoblastihyperplasiaa. Ekstravillöösissä trofoblastisolukossa on usein huomattavankin runsasta atypiaa. Apuna voidaan käyttää virtaussytometristä tutkimusta sekä p57kip2 immunohistokemiallista värjäystä, joka complete molassa on negatiivinen sytotrofoblasteissa ja villusten mesenkyymissä, mutta kylläkin positiivinen ekstravillöösissä trofoblastisolukossa. Tapauksessamme histologinen löydös oli epätyypillinen ja siinä oli myös partiellin molan piirteitä. p57 negatiivisuus sopii kuitenkin paremmin complete molaan, samoin kuin todettu tetraploidia. Partielli mola on triploidi. Tetraploidiin molaan on kirjallisuudessa kuvattu liittyvän tavanomaisesta poikkeava histologinen löydös.
Tapaus 2 (Riitta Karikoski ) PAD: Dysplasia mesenchymalis placentae Esitiedot: H31, vuodellut välillä, kiireellinen sektio 32 vuotiaalle asfyksian ja verenvuodon vuoksi. Poikkeavan suuri istukka PAD:ksi, kliinisesti epäily partiellista molasta. Makroskopia: kookas istukka 1510 g kokonaispainoltaan. Poikkeavia, kookkaita verisuonia pinnalla ja parenkyymissä. Villuksissa kystoja ja paksuuntumista. Ei normaalia cotyledonrakennetta. Mikroskopia: Kookaita fibroottisia verisuonettomia villuksia, paikoin kystisiä villuksia. Pieniä fibroottisia villuksia, myös normaaleita villusrakenteita. Trofoblastisolukossa ei ole atypiaa eikä poikkeavaa proliferaatiota. Ongelma: Onko kyseessä partielli mola poikeavan villusrakenteen taustalla? Elävä sikiö sulkee pois komplettimolan.differentiaalidiagnooseja? Lisätutkimukset: Flowsytometria osoittaa muutoksen olevan diploidi. P57KIP2 värjäys on villusten trofoblastisolukossa positiivinen kauttaltaan, joten PM ei ole kyseessä. Stroomasolukko on usein negatiivista. Kommentti: Fibroottiset kookkaat villusrakenteet ovat tyypillisiä istukan mesenkymaaliselle dysplasialle, jossa fibroblastien liikakasvu on muutoksen takana. Trofoblastisolukko ei ole atyyppistä. Normaaliakin istukkaa nähdään joukossa samoin kuin kystoja. Tämä on harvinainen istukkamuutos, johon liittyy usein lapsen intrauteriininen kasvuretardaatio. Paradoksaalisesti n. 30% näistä muutoksista liittyy Beckwith Wiedemannin syndroomaan, jossa kyseessä on kookas lapsi, jolla on liian suuret sisäelimet ja kasvainalttius myöhemmin.geneettisenä syynä pidetään androgeneettistä biparentaalista mosaikismia, mutta myös BWS geenivirheen 11p15.5 alueen geenien kuten CDKN1C/p57kip2 imprinting virhettä.
Tapaus No 4 (Kalle Alanen) Kliiniset esitiedot: Elektiivinen sektio, sikiön raskausaikana todetun kookkaan päänvuoksi, ensimmäinen raskaus. Sattumalöydöksenä todetaan kohdun takana. 6 cm pehmeähkö tuumori, lähtee sigman mesosta. Kirurgi poistanut tuumorin, halkaistuna siinä lähinnä rasvan näköistä. MAKRO: 21.11.2007 12:28 Näytteenä on 9 x 7 cm:n hemorraginen osin vaaleampi löyhä hajautuva kudoskappale. MIKRO (katkelmia lausunnosta): laajoja veritiloja. hyaliinimaisen kollageenin muodostamia pallosia tai papilloita.. solukko yhtenäisempänä mattona.. muistuttaa selvästi desiduaa. Vaikka selviä rauhasrakenteita ei tule näkyviin, kyseessä lienee endometrioosiin syntynyt raskauteen liittyvä desiduaalinen reaktio. Muutokseen liittyy myös tulehdussolukkoa EKA PAD: ABDOMEN: DECIDUAL CHANGE Ja sitten IMMUNOA kehään: Calretiniini +++, CK AE1/AE3 +++, CK5/6 +, EMA ei membraanimyötäisenä, HCG, a SMA + pitkänomaiset, CEA, WT 1 ++ (tumat), EMA + focal sytoplasm, CK5/6 + focal, ER (jokunen tuma +), PR (jokunen tuma +), Inhibin, Ki 67 10 ( 15) %, p53 + 25% tumissa, CD15, CD10 + focal, C Kit TOKA PAD: PERITONEUM: DIAGNOSIS DEFERRED Immunohistokemiallinen tutkimus ei varmenna mesoteelin malignisuutta. Näytemateriaalia on toimitettu HUSLAB:iin molekyyligenetiikan laboratorioon mesoteeliperäisten translokaatioiden ja muiden geenipoikkeavuuksien tutkimiseksi. HUS labissa tehty muutoksen molekyylikaryotyyppaus. Tutkimusta varten parafiiniblokeista eristetyn DNA:n laatu on ollut huono, jonka tekee karyotyyppauksen luotettavuus on epävarma. DNA:sta tehdyssä analyysissä ei ole kuitenkaan saatu tuloksia, jotka tukisivat muutoksen malignia alkuperää. Erotusdiagnostisesti siis kyseeseen tulee maligni deciduoidi mesoteliooma tai vatsaontelon poikkeuksellinen deciduoidi reaktio soluissa, jotka immunoprofiilin mukaan ovat mesoteliaalista alkuperää. Loppulause: Mikään tutkimuksista ei yksiselitteisesti puhu jommankumman erotusdiagnostisen vaihtoehdon puolesta, tukee molekyylikaryotyyppianalyysi, solukon vähäinen CK5/6 reaktiivisuus, vähäinen soluatypia sekä muutoksen ilmaantuminen raskauden aikana reaktiivista vaihtoehtoa. Yllä mainituista syistä löydöstä on päädytty pitämään reaktiivisena. NYKYINEN PAD: PERITONEUM: DIAGNOSIS: SEE TEXT (Reactive changes) Mesotheliomas With Deciduoid Morphology A Morphologic Spectrum and a Variant Not Confined to Young Females. The American Journal of Surgical Pathology 24(2): 285 294, 2000 Jonathan H. Shanks, M.D., M.R.C.Path, Martin Harris, M.D., F.R.C.Path, S. Sankar Banerjee, M.D., F.R.C.Path, Brian P. Eyden, Ph.D.,Vijay M. Joglekar, F.R.C.Path, Anne Nicol, F.R.C.Path, Philip S. Hasleton, M.D., F.R.C.Path, and Andrew G. Nicholson, M.R.C.Path, D.M. 'Deciduoid Mesothelioma: A Report of 5 Cases and Literature Review', Ultrastructural Pathology, 26:6, 355 363. Shia, Jinru, Erlandson, Robert A. and Klimstra, David S. (2002)
Malignant Peritoneal Mesothelioma in Women, A Study of 75 Cases With Emphasis on Their Morphologic Spectrum and Differential Diagnosis, Am J Clin Pathol 2005;123:724 737 Patricia M. Baker, MD,1 Philip B. Clement, MD,2 and Robert H. Young, MD3 Cytogenetic and molecular genetic changes in malignant mesothelioma Cancer Genetics and Cytogenetics 170 (2006) 9 15., Marina Musti, Eeva Kettunen, Silvano Dragonieri, Pamela Lindholm, Domenica Cavone, Gabriella Serio, Sakari Knuutila 5. Tapaus (Ralf Bützow) PAD: Leiomyosarcoma, low grade Esitiedot: 53 v. postmenopausaalinen nainen, joka ei ollut käyttänyt hormonihoitoa, ei esim. myoma anamneesia. Akuuttien alavatsaoireiden vuoksi laparotomia, jossa poistettu napaan ulottuva veren täyttämä 1,5 kg painava kohtu. Makroskopia: Kohdun seinämä oli paksu (3 4 cm) ja sen sisäpinnalla oli kellertävää pehmeää tuumorimassaa, josta näyte. Muilta osin kohdun, adneksien ja vatsaontelon status oli iänmukainen. Mikroskopia: Runsassoluinen diffuusisti ympäristöön suhtautuva mesenkymaalinen kasvain, jossa kahdentyyppisiä piirteitä. Ensinnäkin pienikokoista, niukkasytoplasmaista solukkoa, joka kasvaa mattomaisesti. Toisaalta kasvainsolujen tumat ovat venyttyneitä, solut ovat sukkulamaisia ja hieman kimppumaisesti järjestyviä. Kasvaimessa on sekä leiomyotuumoreille tyypillisiä paksuseinämäisiä verisuonia että tiheä kapillaariverkosto. Tuma atypia on vähäistä, mitoosikuvioiden määrä on <5/10HPF, mutta kasvaimesta löytyy tarkkarajaisia karttamaisia nekroosialueita. Ongelma: Sileälihas vai stroomadifferentiaatio, molemmista piirteitä. Tuma atypian ja mitoosikuvioiden määrä vähäisyys sopisivat benigniin, mutta tuumorinekroosi maligniin muutokseen. Diff.dg: stromal nodule; sarcoma stromale, low grade; cellular leiomyoma; leiomyosarcoma; mixed endometrial stromal and smooth muscle tumor. IHC: desmiini +, CD10 (täysin), AE1/AE3, MIB1 < 10 %. Kommentti: Strooma ja leiomyotuumoreiden maligniteettikriteerit ovat erilaisia (stroomatuumoreissa lievemmät ). Siksi kohdun mesenkymaalisissa kasvaimissa, ennen maligniteettiarviota, differentiaatiosuunta on ensin määriteltävä. Pelkän morfologian perusteella erityisesti sellulaarisen leiomyoman ja low grade stroomasarkooman erottaminen voi olla vaikeaa. Myös immunoprofiilissa on päällekkäisyyttä: sellulaarinen leiomyoma voi olla fokaalisesti ad ++ CD10 positiivista ja vastaavasti stroomasarkooma, low grade, voi olla fokaalisesti ad ++ desmiinipositiivista. Leiomyo (paksuseinämäiset arteriolit) ja stroomatuumoreilla (pleksiformiset kapillaarit) on ominainen verisuonitus, joka toisinaan voi olla paras erottelukriteeri. Stroomatuumoreissa nähdään toisinaan sileälihasmetaplasiaa, mutta todellisia sekatuumoreitakin on olemassa (mixed endometrial stromal and smooth muscle tumor) on olemassa. Ko. dg edellyttää, että vähemmistökomponentin osuus on yli 30 %. Tämän kasvaimen morfologia (solut, verisuonitus) sopisi paremmin strooma kuin sileälihasdifferentiaatioon. Vahva ja kattava desmiinipositiivisuus ja täydellinen CD10 negatiivisuus eivät kuitenkaan sovi stroomatuumoriin. Kasvaimessa on tyypillistä tuumorinekroosia, joka on dominantti maligniteettikriteeri.
6. tapaus (Ralf Bützow) PAD: Sarcoma stromale, fibromyxoid variant Esitiedot: 27 v naisella todettiin submukoottinen 6x4 cm tuumori, joka resekoitiin hysteroskooppisesti, PAD: leiomyoma (näyte on tästä tuumorista). Viisi vuotta myöhemmin todettiin keuhkon alalohkossa 10 cm läpimittainen tuumori, josta löytyi tapausnäytteen kaltaista kudosta ja toisaalta astetta solurikkaampia ja atyyppisempiä alueita. Keuhkotuumori oli IHCnegatiivinen: S100, SMA, desmiini, MART1, AE1/AE3, CD99, CD34, synaptofysiini, chromograniini, ER, PR. CD10 oli vahvasti positiivinen ja MIB1+ >50 %:ssa. Lisäksi luustossa on todettu metastaasisuspekteja pesäkkeitä. Makroskopia: Tässä vaiheessa (potilas 33 v) poistettiin 95 g kohtu, jossa parin tavallisen myoman lisäksi oli 55 mm läpimittainen pehmeä, kellertävä sentraalisesti nekrotisoitunut tuumori, jonka morfologia oli kuten tapausnäytteessä joskin mitoosikuvioiden määrä oli suurempi (>20/10HPF). Mikroskopia: Runsaudeltaan vaihtelevan myksoidisen strooman keskellä on aaltomaisesti ja sahalaitamaisesti järjestynyttä sukkulamaista solukkoa, jonka tumissa on yleisesti lievää mutta yksittäisten solujen osalta keskivaikeaa atypiaa. Mitoosikuvioita löytyy helposti ja kasvain näyttäisi rajoittuvan epätarkasti ympäröivään kudokseen. Kasvaimesta puuttuu sileälihastuumorille ominaiset paksuseinämäiset verisuonet, mutta koko tuumori alueella on tiheä kapillaariverkosto. Ongelma: Erilaistumissuunta? Sileälihas vai muu, mikä? Klassisessa sileälihaskategoriassa maligniteettikriteerit eivät täyttyisi. Diff.dg: atypical myxoid leiomyoma; myxoid leiomyosarcoma; schwannoma; neurofibroma; solitary fibrous tumor; hemangiopericytoma. IHC: desmiini, CD 10 +. Kommentti: Morfologian ei sovi degeneroituneeseen klassiseen leiomyomaan. Mikäli tuumoria pidettäisiin myksoidisena sileälihaskasvaimena tulisi se luokitella vähintäänkin maligniteettiasteeltaan epävarmaksi mitoosikuvioiden määrä perusteella (ad 5/10HPF). Silmiinpistävä piirre on runsas kapillaariverkosto, mikä on tyypillistä stroomasarkoomalle ja sen varianteille. CD10 on lähes aina positiivinen stroomasarkoomassa. N. puolet SFT/hemangiopericytomista on CD10 ja PR positiivisia, mutta stroomasarkoomasolut ovat D34 negatiivisia. Fibromyksoidisten piirteiden lisäksi stroomasarkoomassa voi olla epiteloidista (endometrioidinen), sileälihasmaista ja sex cord differentiaatiota. Outo kohdun mesenkymaalinen kasvain on stroomatuumori kunnes muuta on osoitettu. 7. Tapaus (Ralf Bützow) PAD: Epitheloid leiomyoma Esitiedot: 54 v. postmenopausaalinen nainen, jolta poistettiin kohtu 6 ja 4 cm läpimittaisten myomamaisten muutosten vuoksi. Näyte on kookkaamasta tuumorista. Makroskopia: 200g painava kohtupreparaatti, jossa konsistenssiltaan kiinteät homogeenisiltä vaikuttavat myomaiset muutokset. Mikroskopia: Ympäröivään myometriumiin tarkasti rajoittuva heterogeeninen tuumori: 1. sileälihasmaista solukkoa, 2. pieniä kulmikkaita epiteloidisia soluja, joissa lieväasteista atypiaa ja
yksittäisiä keskiatyyppisiä soluja. 3. pieniä niukkasytoplasmaisia soluja. Mitoosikuvioiden määrä < 5/10 HPF, ei tuumorinekroosia. Ongelma: Heterogeenisyyden vuoksi differentiaatiosuunta ei ole ilmiselvä. Diff.dg: Smooth muscle tumor with uncertain malignant potential (STUMP); mixed endometrial stromal and smooth muscle tumor; pecoma. IHC: AE1/AE3, sileälihasmainen ja epiteloidinen solukkoa desmiini +, CD10, stroomasolukkoa muistuttava solukko päinvastoin. MIB1 5 10 %, MART1. Kommentti: Valtaosin löydös sopii epiteloidiseen leiomyomaan. Vähemmistönä (<30 %) stroomadifferentoitunut solukkoa, joka ei invasoi eikä kasva suonten sisällä. Epiteloidisen leiomyosarkooman kriteerit ovat löyhemmät kuin klassisessa sileälihasdifferentiaatiossa: mitoosikuvioiden määrä > 5/10HPF riittää. Myös jo keskivaikea tuma atypia ilman merkittävää mitoosikuvioiden määrää ja tuumorinekroosia merkitsee lisääntynyttä residiiviriskiä > STUMP = pt:n seuranta. Tässä tapauksessa tuma atypia ei ole erityisen prominenttia, mutta yhdessä mitoosikuviofrekvenssin kanssa STUMP diagnoosiakin olisi voinut perustella. 8. Tapaus (Ralf Bützow) PAD: Adenomatoid tumor Esitiedot: 63 v. nainen, jolle on monimyomaisen kohdun vuoksi tehty hysterectomia ja salpingooophorectomia. Makroskopia: 150 g kohtu, jonka korpusosassa 3 ad 22 mm kiistattomasti hyvänlaatuista leiomyomaa. Toisen kornun seudussa seulamainen, osin nekroottiselta vaikuttava epätarkkarajainen tuumori, josta näyte. Mikroskopia: Sileälihassolukon lomassa esiintyy keskikokoisia niukasti atyyppisiä kasvainsoluja, jotka muodostava mikroskooppisia kystamaisia ja toisaalta duktaalisia/suonimaisia rakenteita (veri ) Tumat ovat vesikulaarisia, kromatiini on karkeistuvaa, mutta polymorfian aste on vähäinen ja mitoosikuvioita ei todeta. Sytoplasma on eosinofiilistä ja sen määrä vaihtelee. Paikoitellen sytoplasma on vakuolisoituvaa, jopa sinettisormusmaista. Ongelma: Muistaa tämän entiteetin olemassaolo. Diff.dg:. IHC: AE1/AE3+, EMA, calretinin+, MIB1 1 5 %, CD34, (vimentiini+). Kommentti: Adenomatoidituumori on mesoteeli alkuinen benigni tuumori, jota kliinisesti ja makroskooppistesti yleensä pidetään myomana. Kornun seutu ja munatorvi ovat tyyppipaikkoja, mutta tuumori voi esiintyä myös ovariossa. Tämä lokalisaatio ja jääleiketilanne voivat muodostaa sudenkuopan (adenokarsinooma), mutta tuma atypian vähäisyys ja mitoosikuvioiden puuttuminen auttavat oikeille jäljille. 9. Tapaus (Ralf Bützow) PAD: Pecoma (Perivascular epitheloid cell tumor)
Esitiedot: 75 v. nainen, jolta on kohtu poistettu yli 25 vuotta aikaisemmin myoma dg:lla. Sittemmin toistuvasti pikkulantiossa ja omentin seudussa tuumoreita, jollaisesta näyte. Mikroskopia: Kasvain koostuu sukkulamaisesta toisinaan hieman epiteloidisesta solukosta, jonka sytoplasma on kirkasta tai hennosti eosinofiilistä. Tuma ovat pienehköjä, homogeenisiä, melko vahvasti värjäytyviä, mutta mitoosikuvioita on harvassa. Solukko järjestyy juostemaisesti tiiviin kollageenirikkaan matriksin keskellä, ei tuumorinekroosia. Ongelma: Kliinisen käyttäytymisen ja benigniltä vaikuttavan morfologian välillä on ristiriitaa. Morfologia ei ole tyypillinen millekään heti mieleen tulevalle diff.dg:lle: epitheloid leiomyoma; disseminated peritoneal leiomyomatosis; stromal sarcoma; epitheloid sarcoma; GIST. IHC: ER+, PR+, vimentiini+, MelanA+ (kaikki vahvoja), SMA ollut aikaisemmin (v.88) positiivinen, sittemmin negatiivinen. Desmiini, CD34, S100, calretinin, inhibiini a, CKIT, CD10. Kommentti: Morfologia ja IHC sopivat pecomaan, jonka lähtökohta voi olla kohtu, lantion pehmytkudokset, omentti tai mesenterium. Pecomien maligniteettiaste on vaihteleva. Suuri koko (> 5 cm), mitoosikuvioiden määrä ja tuumorinekroosi ovat negatiivisia ennustetekijöitä. Nykykasvaimen morfologia on rauhallinen, mutta kliininen käyttäytyminen verifioi sen malignia potentiaalia. 10. Tapaus (Ralf Bützow) PAD: Solitary fibrous tumor Esitiedot: 59 v. nainen, jolta on 5 vuotta aikaisemmin poistettu kohtu: sellulaarinen leiomyoma. Nyt pikkulantiossa > 10 cm verekäs kasvain ja tuumorikylvöä myös mesenteriumin pinnalla. Makroskopia: Noin 600 g painava verekäs ja hauras tuumori. Mikroskopia: Kasvain koostuu pyörteisesti järjestyvästä sukkulamaisesta solukosta, jonka lomaan jää runsaasti pieniä kapillaaritason suonia sekä kookkaampia paksuseinämäisiä hyaliinisia haaroittuva suonirakenteita. Mitooskuvioiden määrä on ad 4/10HPF. Kasvaimessa on myksomatoottista degeneraatiota, mutta kiistatonta tuumorinekroosia ei todeta. 5 vuotta aiemmin kohdussa olleen tuumorin morfologia oli identtinen nykytuumorin kanssa. Ongelma: Kohtuperäisenä pidettävä malignisti käyttäytyvä mesenkymaalinen tuumori, jonka morfologia sopii huonosti leiomyo ja stroomatuumoreihin ja niiden variantteihin. Diff.dg: stromal sarcoma; GIST. IHC: CD34+, CD99+, MIB1 10 %, AE1/AE3, EMA, SMA, desmiini, S100, HMB45, CD10, CD117. Kommentti: Valtaosa SFT:sta on benignejä ja muu käyttäytyminen (10 15%) on histologisen löydöksen perusteella vaikeasti ennakoitavissa. Erityisesti abdomenin, pelviksen ja retroperitoneumin muutoksialla on taipumus käyttäytyä aggressiivisemmin kuin raajojen tuumoreilla ja metastasointi keuhkoihin, luuhun tai maksaan voi esiintyä. Potilaalla todettiin omentissa n. 6 cm läpimittainen residiivi 9 kk edellä kuvatun leikkauksen jälkeen.