HE4 LABQUALITY DAYS 2015 Helsinki 06.02.2015 Arto Leminen Dosentti, osastonylilääkäri Naistenklinikka 1
HE4 Human epididyminis protein 4 Yksiketjuinen, WFDC (whey acidic four-disulfide)- ryhmän glukosyloitunut polypeptide, MP 20-25 kd Esiintyminen normaalikudoksissa hengitystie-epiteeli ja sukutiehyet Biologinen funktio on tuntematon, laskee iän myötä Ei kohoa: kk kierto, endometrioosi 2
HE4 kasvainmerkkiaineena Ekspressoituu munasarjasyöpäkudoksissa (Bingle et al. 2002) On munasarjasyövän (MSS) biomarkkeri (Hellström et al. 2003) Ei ole spesifinen MSS:lle keuhko-, rinta- ja haimasyöpä kohdunrunkosyöpä (KRS) 3
HE4 normaaliarvot Fujirebio Diagnostics, SWE, 2008-> Abbot Diagnostics, USA, 2010 -> Elecsys, Roche Diagnostics, SWI HYKS Viitearvot < 50 vuotta: alle 70 pmol/l > 50 vuotta: alle 90 pmol/l Fimlab Fertiili-ikä: alle 70 Postmenopaussi: alle 140 MAYO/U.S. Alle 140 4
Kasvainmerkkiaineet ja MSS Merkkiaine Käyttö SE / SP (%) CA125 ( 35) Epiteliaalinen 88-91 / 60-98 HE4 Epiteliaalinen 77-79 / 85-87* TATI AFP hcg, hcg- B LDH Inhibiini B AMH Epiteliaalinen/ musinoosi Itusolukasvain (ISK) ISK, TBS ja istukkasyöpä ISK Sukupienakasvain (GCT) * Macedo 5 A et al. Int J Gynceol Cancer 2014
CA125 sudenkuopat Kohoaa useissa muissa syövissä peritoneum-ärsytys Kuukautiskierron vaihe vaikuttaa Arvoa kohottavat raskaus askites endometrioosi leikkaukset tulehdukset 6
ALGORITMIT ja MSS Algoritmi (COV) RMI (200) Käyttö SE / SP (%) Epiteliaalinen 64-94 / 82-92 OVA1 Epiteliaalinen 85-96 / 28-40 (5.0/4.4) LR2 Epiteliaalinen 93.8 / 81.9 (10%) ROMA Epiteliaalinen 74-91 / 74-90 7
RMI RMI (=risk of malignancy index) MP-vaihe x kk kuvauslöydös x CA125-arvo Yli 200 viittaa syöpään Tekijä MP-vaihe KK löydös Premenopaussi Postmenopaussi Jos simplex-kysta tai yksi allaolevista Jos 2 seuraavista - monilokeroisuus - kiinteät alueet, > 3 mm septa - askites - molemminpuoleinen 8 muutos Pisteet 1 4 1 4
ROMA ROMA (= Risk Of Malignancy Algorithm) Prediktiivinen indeksi (PI) MP-vaihe vaikuttaa Premenopaussi (COV 11.4%) -12+2.38xLn(HE4)+0.0626xLn(CA125) Postmenopaussi (COV 29.9%) -8.9+1.04xLn(HE4)+0.732xLn(CA125) PI / PP = exp(pi)/[1+exp(pi)] ROMA (%) = exp(pi)/[1+exp(pi)] x 100 9
HE4 ja MSS HE4 vs CA125 Diagnostiikka Hoitovasteen seuranta Seuranta tautiuusiutuman löytäminen 10
HE4 kasvainmerkkiaineena Molina et al. Tumour Biol 2011;32:1087-95 terveet - benignit tilat - malignit tilat Tila N HE4 >150 (%) CA125 < 35 (%) Terve 66 1.5 13.6 25.8 BE 285 1.1 30.2 12.3 MA 176 ROMA 13.1/27.7 (%) ROC 0.936 0.853 0.952 SE 79.3 82.9 90.1 11
HE4 kasvainmerkkiaineena Ortiz-Munoz et al. Tumour Biol 2014:35;7249-58 terveet - benignit tilat - malignit tilat N HE4 >150 (%) CA125 < 35 (%) Terve 32 12.6 21.0 9.2 BE 119 1.1 30.2 12.3 MA 67 ROMA 13.1/27.7 (%) AUC 0.92 0.911 0.945 SE 86.2 86.2 93.1 SP 87.4 78.9 90.7 12
HE4 ja MSS histologia Drapkin et al. Cancer Research 2005 ei ekspressoidu epiteelissä vaan Mullerianalkuisissa inkluusiokystoissa Histologia Endometroidi 100 Seroosi 93 - HG seroosi 100 - LG seroosi 79 Kirkassolu 50 Musinoosi 0 HE4 Ekspressio (%) 13
HE4 ja CA125 / MSS Haku vuosilta 1990-2013 Relevantit tutkimukset, N = 45 Potilasmäärät yhteensä 10.671, ca-potilaat 3946 Macedo A et al. HE4 systematic review and metaanalysis. Int J Gynceol Cancer 2014:24;1222-31 14
HE4: SE&SP/ MSS 15
SE&SP&PTP / MSS Macedo A et al. Int J Gynceol Cancer 2014 16
HE4 ja CA125 / MSS CA125 ja HE4 yhtä hyviä/luotettavia diagnostiikassa (kliinikon kannalta) ROMAn käyttö ei merkittävästi paranna luotettavuutta vs RMI tai markkerit yksittäin Macedo A et al. Int J Gynceol Cancer 2014 17
MSS tyyppiluokitus I II Kehittyminen rajalaatuisista Hyvin erilaistuneet (G1-2) Matala maligniteettiaste (low grade) Ei esiasteita Huonosti erilaistuneet (G3) Korkea maligniteettiaste (high grade) Kirkassolu-histologia 18
HE4 ja CA125 / tyyppi I ja ii Kristjansdottir B et al. Gynecol Oncol 2013 MSS-potilaat, N = 373 edes molempien markkereiden käyttö ei ole riittävä varhaisvaiheen syövän löytämiseksi Tyyppi ROC SE SP I 0.79 61.9 75.0 II 0.93 94.4 75.0 19
HE4 - HOITOVASTE ja seuranta / MSS Haku vuosilta 2005-2014 Relevantit tutkimukset, N = 7 / 28 Potilasmäärät yhteensä 1014 (21-596) Piovano E et al. Role of HE4 in ovarian cancer follow-up. A review. Int J Gynceol Cancer 2014:24;1359-65 20
HE4 ja HOITOVASTE ja seuranta / MSS Kun ensihoidon aikana HE4 ei normalisoidu > huono ennuste? (ei uutta) HE4 nousee 5-8 kk ennen kliinistä uusiutumaa (ei hyötyä) CA125 lead time 2-4 kk HE4 on CA125 nähden herkempi ja tarkempi löytämään uusiutuman Piovano E et al. Int J Gynceol Cancer 2014 21
CA125 ja SEURANTA / MSS Rustin G et al. Lancet 2010;376:1155-63 MSS-potilaat, N = 529, CA125-seuranta uusiutuman hoito heti (-4.8 kk) kun CA125 nousee vs myöhäinen (kliiniset oireet, kuvantaminen) hoidon aloitus ei eroja elossaololuvuissa varhainen ryhmä: huonompi elämän laatu, enemmän solunsalpaajahoitoja johtopäätös: ei hoidon aloitusta pelkän markkerin perusteella 22
HE4 ja kohdunrunkosyöpä Haku vuosilta 1952-2013 Relevantit tutkimukset = 9 / 61 Potilasmäärä = 1748 Ongelmat COV vaihtelu (51-150) ei vertailua CA125 Angioli R et al. A critical review on HE4 performance in endometrial cancer: where are we now? Tumor Biol 2014;35:881-87 23
HE4 ja kohdunrunkosyöpä Korrelaatiot eri tutkimuksissa (+/kaikki) MI (9/9) MRI (KK, leikkaus) Stage (5/9) PA-näytteet Gradus (5/7) PA-näytteet Histologia (1/5) PA-näytteet LNM (2/4) PA-näytteet Prognoosi ( 2/3) - määräytyy tarkoin muilla tekijöillä 24 Angioli R et al. Tumor Biol 2014
HE4 yhteenveto Kelpo markkeri: MSS, varauksin KRS Lisäarvo CA125 verrattuna vähäinen Ei ilmeisimmin lisää mahdollisuuksia löytää varhaista (stage I-II) MSS (vrt seulonnat) Varhainen MSS uusiutuman löytäminen ei ole merkityksellistä Ehkä hyötyä kohdunsivuelinkasvain fertiili-ikäisellä naisella 25