Käypä hoito -suositus. Munasarjasyöpä

Transkriptio

1 Käypä hoito -suositus Päivitetty Käypä hoito -suositus perustuu systemaattisesti koottuun tutkimustietoon, jonka näytön aste ja luotettavuus arvioidaan alla olevan taulukon mukaan. Suositus on tarkoitettu tukemaan päätöksiä sekä kliinisissä tilanteissa että potilasryhmien hoitoa suunniteltaessa. Paikalliset versiot saattavat tarkentaa esim. sairaanhoitopiirin käytäntöä yksityiskohdissa. Suositus ja näytönastekatsaukset päivitetään kolmen vuoden välein sähköisinä, päivitystiivistelmät julkaistaan Duodecim-lehdessä. Suosituksen kirjoittajien sidonnaisuudet näkyvät sähköisessä versiossa. Kommentit ja kehittämisehdotukset voidaan lähettää Internetissä > Anna palautetta tai lähettämällä ne osoitteeseen Käypä hoito, Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, PL 713, Helsinki. NÄYTÖN VARMUUSASTEEN ILMOITTAMINEN KÄYPÄ HOITO -SUOSITUKSISSA Koodi Näytön aste Selitys A Vahva tutkimusnäyttö Useita menetelmällisesti tasokkaita 1 tutkimuksia, joiden tulokset samansuuntaiset B Kohtalainen tutkimusnäyttö Ainakin yksi menetelmällisesti tasokas tutkimus tai useita kelvollisia 2 tutkimuksia C Niukka tutkimusnäyttö Ainakin yksi kelvollinen tieteellinen tutkimus D Ei tutkimusnäyttöä Asiantuntijoiden tulkinta (paras arvio) tiedosta, joka ei täytä tutkimukseen perustuvan näytön vaatimuksia 1 Menetelmällisesti tasokas = vahva tutkimusasetelma (kontrolloitu koeasetelma tai hyvä epidemiologinen tutkimus), tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. 2 Kelvollinen = täyttää vähimmäisvaatimukset tieteellisten menetelmien osalta; tutkittu väestö ja käytetty menetelmä soveltuvat perustaksi hoitosuosituksen kannanottoihin. Koko suositus näytönastekatsauksineen ja sähköisine tausta-aineistoineen on saatavissa osoitteessa PDF-versio sisältää suositustekstin, keskeiset taulukot ja kuvat sekä kirjallisuus viitteet typistetyssä muodossa. Vastuun rajaus Käypä hoito -suositukset ovat parhaiden asiantuntijoiden laatimia yhteenvetoja yksittäisten sairauksien diagnostiikan ja hoidon vaikuttavuudesta. Ne eivät korvaa lääkärin tai muun terveydenhuollon ammattilaisen omaa arviota yksittäisen potilaan parhaasta mahdollisesta diagnostiikasta ja hoidosta hoitopäätöksiä tehtäessä

2 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS Keskeinen sisältö Ilmaantuvuus (8,2/ ) ei ole 1990-luvulta lähtien muuttunut. Munasarjasyövällä ei ole selviä, spesifisiä oireita. Vatsan alueen pitkittyneistä oireista kärsivillä naisilla tulisi muistaa munasarjasyövän mahdollisuus. BRCA1/2-geenivirheen kantajille suositellaan ehkäisevää munanjohtimien ja munasarjojen poistoa naisen täytettyä 40 vuotta. Hoidon perusta on leikkaus, jolla pyritään täydelliseen kasvainmassan poistoon (optimaalinen leikkaustulos). Jäännöskasvaimen määrä on tärkein ennustetekijä. Paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmä on paras ensivaiheen solunsalpaajahoito. Bevasitsumabin liittäminen ensihoitoon voi pidentää levinneen taudin etenemätöntä aikaa. Munasarjasyövällä on huomattava uusiutumistaipumus. Rutiininomaisen seurannan ei ole osoitettu pidentävän munasarjasyövän sairastaneiden oireettomien potilaiden elinikää. 2 Tavoitteet Suosituksen tavoitteena on keskittää hoito asiantunteviin yksiköihin ja siten yhdenmukaistaa munasarjasyövän hoitoa ja parantaa tuloksia. Kohderyhmät Suositus on tarkoitettu sekä perusterveydenhuoltoon että erikoissairaanhoitoon. Epidemiologia Ilmaantuvuus Ks. Suomen Syöpärekisteri on Suomessa kymmenenneksi yleisin naisten syöpä ja toiseksi yleisin gynekologinen syöpä. Taudin ilmaantuvuus lisääntyi ja 1960-luvuilla, mutta sen jälkeen ei ikävakioitu ilmaantuvuus ole juuri muuttunut. Vuonna 2010 todettiin 464 uutta munasarjasyöpää (ilmaantuvuus 8,2/ henkilövuotta) ja 137 uutta rajalaatuista (borderline) kasvainta. Munasarjasyövän ilmaantuvuus lisääntyy iän mukana, ja se on suurin vuotiailla [1]. Suomessa naisen elinikäinen riski sairastua munasarjasyöpään 84. ikävuoteen mennessä on 1,7 % (Risto Sankila, Suomen Syöpärekisteri, suullinen tiedonanto). Taulukossa 1 kuvataan munasarjasyövän histologinen jakautuminen eri luokkiin.

3 Taulukko 1. Munasarjasyöpien histologinen jakautuminen. Taulukko 2. Munasarjasyövän levinneisyysluokittelu (FIGO) 2009 [2]. Histologia % Epiteliaaliset kasvaimet (karsinoomat) Seroosi 40 Endometrioidi Musinoosi 3 10 Kirkassolukarsinooma 5 11 Erilaistumaton 6 Sekamuoto 5 Pahanlaatuinen Brennerin tuumori alle 0,1 Itusolukasvaimet 3 5 Sukupienakasvaimet 5 10 Ks. artikkelit [2 4]. Luokka Aste I IA IB IC Aste II Levinneisyys Kasvain on rajoittunut munasarjoihin. Kasvain on vain toisessa munasarjassa. Munasarjan kapseli on ehjä. Pinnassa ei ole kasvainta. Askiteksessa ja huuhtelunäytteissä ei ole kasvainsoluja. Kasvain on molemmissa munasarjoissa. Munasarjojen kapselit ovat ehjät. Pinnassa ei ole kasvainta. Askiteksessa ja huuhtelunäytteissä ei ole kasvainsoluja. Toisessa tai kummassakin munasarjassa on kasvain. Lisäksi munasarjan kapseli on revennyt, munasarjan pinnassa on kasvainta tai askiteksessa tai huuhtelunäytteissä on kasvainsoluja. Toisessa tai kummassakin munasarjassa ja lantion alueella on kasvain. Luokitus Levinneisyysluokitus esitetään taulukossa 2. Epiteliaaliset munasarjasyövät jaetaan nykykäsityksen mukaan tyypin I ja II syöpiin [5]. Tyypin I karsinoomat kehittyvät rajalaatuisista kasvaimista. * Ne ovat yleensä hyvin erilaistuneita, paikallisia ja suhteellisen matalan pahanlaatuisuusasteen karsinoomia (mikropapillaarinen ja matalan pahanlaatuisuusasteen seroosi karsinooma ja useimmiten endometrioidinen ja musinoottinen karsinooma). Tyyppi II karsinoomat eivät kehity rajalaatuisen vaiheen kautta, eikä niiden esiastetta ja histogeneesiä vielä tunneta tarkkaan. * Useimmat niistä ovat aggressiivisia korkean pahanlaatuisuusasteen serooseja tai huonosti erilaistuneita karsinoomia. Lisäksi tähän ryhmään kuuluvat kaikki kirkassoluiset tyypit. Suojatekijät Yhdistelmäehkäisytablettien käytön on todettu pienentävän munasarjasyöpäriskiä [6 10] A. Yhdistelmäehkäisytablettien käyttäjien IIA IIB IIC Aste III IIIA IIIB IIIC Aste IV Kasvain on levinnyt kohtuun tai munanjohtimiin. Askiteksessa ja huuhtelunäytteissä ei ole kasvainsoluja. Kasvainta on muissa lantion kudoksissa muttei kasvainsoluja askiteksessa eikä huuhtelunäytteissä. Kasvain on levinnyt muihin lantion elimiin, ja askiteksessa tai huuhtelunäytteissä on kasvainsoluja. Toisessa tai kummassakin munasarjassa on kasvain. Kasvainta on peritoneumissa lantion ulkopuolella tai alueellisissa imusolmukkeissa. Maksassa on pinnallisia etäpesäkkeitä. Lantion alueella on primaarikasvain, ja sen leviäminen lantion ulkopuolelle peritoneumiin on mikroskooppisesti varmistettu. Imusolmukkeissa ei ole kasvainkudosta. Vatsaontelon pesäkkeet ovat alle 2 cm:n kokoisia, eikä imusolmukkeissa ole kasvainkudosta. Vatsaontelon pesäkkeet ovat yli 2 cm:n kokoisia, tai imusolmukkeissa on kasvainkudosta. Toisessa tai kummassakin munasarjassa on kasvain. Vatsaontelon ulkopuolella on etäpesäkkeitä. Pleuranesteessä on kasvainsoluja ja maksassa parenkyymipesäkkeitä. suhteellinen riski muihin verrattuna on 0,73. Riski on sitä pienempi, mitä kauemmin yhdistelmäehkäisytabletteja on käytetty. 3

4 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 4 Muita suojaavia tekijöitä ovat raskaus ja imetys. Kolme tai useampia lapsia synnyttäneellä naisella munasarjasyöpäriski on pienentynyt puoleen verrattuna synnyttämättömiin, ja imetyksen on todettu vähentävän riskiä 20 % [6 10] A. Sterilisaation ja kohdunpoiston jälkeen riski vähenee noin kolmanneksen [11 15] A. Munasarjan ja munanjohtimen ehkäisevä poisto ei suojaa täysin munasarjasyövältä. Munasarjojen poistoon liittyy vaihdevuodet ohittaneillakin naisilla kielteisiä terveysvaikutuksia, minkä vuoksi terveiden munasarjojen poistamista ei voi suositella naisille, joiden munasarjasyöpäriski ei ole keskimääräistä suurempi [16, 17] B. BRCA1- ja BRCA2-geenimutaation kantajille suositellaan munasarjojen ja munajohtimien poistoa, sillä toimenpide vähentää merkitsevästi sekä munasarjasyöpä- että rintasyöpäriskiä [18, 19] A. Toimenpide suositellaan tehtäväksi naisen täytettyä 40 vuotta [20]. Nykykäsityksen mukaan osa munasarjasyövistä saattaa saada alkunsa munanjohtimesta [21]. Koska munanjohtimien poiston ei tiedetä aiheuttavan haitallisia terveysvaikutuksia eikä munajohtimien kirurginen poisto kohdunpoistoleikkauksen yhteydessä lisää merkittävästi leikkaukseen liittyviä haittoja, työryhmä suosittaa munanjohtimien poistoa kohdunpoiston yhteydessä. Riskitekijät Periytyvä alttius munasarjasyöpään on harvinaista: sen on arvioitu liittyvän noin 5 10 %:iin kaikista munasarjasyöpätapauksista. Jos naisen yhdellä lähisukulaisella on todettu munasarjasyöpä, hänen todennäköinen munasarjasyöpäriskinsä on 5 %. Jos kahdella tai useammalla lähisukulaisella on todettu munasarjasyöpä, riski on 7 % [22, 23]. Osa periytyvää alttiutta aiheuttavista geenimuutoksista tunnetaan: Voimakkaasti rintasyövälle altistava BRCA1-mutaatio todetaan 5 %:lla munasarjasyöpäpotilaista [24], ja sen kantajilla on arvioitu olevan keskimäärin 39 %:n riski (vaihteluväli %) saada munasarjasyöpä ennen 70 vuoden ikää [25, 26] B. Perinnöllistä munasarjasyöpää aiheuttavat myös BRCA2 (sairastumisriski keskimäärin 11 %, vaihteluväli 2,4 19 %) ja perinnöllistä ei-polypoottista koolonkarsinoomaa (HNPCC) aiheuttavat periytyvät geenimutaatiot (sairastumisriski 12 %) [25, 26] B. Työryhmä suosittaa perinnöllisyysneuvontaa, jos naisen kahdella tai useammalla lähisukulaisella on todettu munasarjasyöpä tai jos munasarjasyöpään sairastuneen yhdellä lähisukulaisella on todettu munasarjasyöpä [1]. Perinnöllisyysneuvonta on aiheellinen myös munasarjasyöpään sairastuneille naisille, joilla on aikaisemmin todettu rintasyöpä [27] tai joiden suku täyttää perinnöllisen rinta-munasarjasyöpäsuvun kriteerit tai perinnöllisen ei-polypoottisen paksusuolisyöpäsuvun kriteerit (ks. sähköinen tausta-aineisto). Lapsettomuus on itsenäinen munasarjasyövän riskitekijä (OR 1,5 2,1) [28 31] B. Lapsettomuushoidoilla ei ilmeisesti ole yhteyttä munasarjasyövän riskin lisääntymiseen (OR = 1,03, luottamusväli 0,73 1,47) [28 31] B. Tutkimusten mukaan polykystinen ovariosyndrooma (PCOS) saattaa lisätä epiteelisen ovariokarsinooman riskiä (OR 2,5, luottamusväli 1,1 5,9), mutta tulokset ovat ristiriitaisia [32]. Usean tutkimuksen mukaan endometrioosiin liittyy suurentunut munasarjasyövän, erityisesti endometroidin ja kirkassoluisen tyypin, riski (SIR 1,37) [32]. Vaihdevuosien hormonihoito lisää hieman munasarjasyöpäriskiä (OR 1,38 2,07) [33, 34] A. Riski vähenee käytön lopettamisen jälkeen. Eri hormonihoitotyyppien välillä ei ole riskin suhteen selkeää eroa.

5 Progestiinin merkityksestä ei ole yhteneväistä tutkimusnäyttöä. Seulonta Seulonnan tavoitteena on löytää munasarjasyöpä varhaisvaiheessa, koska taudin levinneisyysaste toteamisen aikaan vaikuttaa oleellisesti ennusteeseen. Ks. kohta Ennuste. Seulonnan päätarkoitus on vähentää kuolleisuutta. Seulonnassa käytössä olevat menetelmät ovat gynekologinen rektovaginaalinen palpaatiotutkimus transvaginaalinen kaikukuvaus CA 125:n määritys. Mikään näistä menetelmistä yksinään tai yhdistettynä ei ole riittävän herkkä eikä tarkka. Toistaiseksi ei ole näyttöön perustuvaa tietoa siitä, että oireettoman väestön tai suuressa sairastumisvaarassa olevien naisten seulonnat vaikuttaisivat heidän munasarjasyöpäkuolleisuuteensa [35 38] D. Sellaisille naisille, joilla on todettu BRCA1- tai BRCA2-mutaatio, työryhmä suosittaa vuosittaisia gynekologikäyntejä, jotka sisältävät gynekologisen tutkimuksen, transvaginaalisen kaikukuvauksen, CA 12-5:n määrityksen ja erityisesti sairastumisriskin vähentämiseen tähtäävien toimenpiteiden suunnittelun. Vastaavaa seurantaa suositellaan myös niille naisille, joiden suvusta ei ole pystytty tunnistamaan alttiusmutaatioita, mutta perinnöllisyyslääkäri arvioi naisen kuuluvan riskiryhmään. Oireet Munasarjasyövällä ei ole spesifistä oiretta. Tauti voi olla aluksi oireeton [39, 40] ja kliiniset löydökset vähäisiä. Myöhemminkin taudin kulku on hiipivä. Vatsan alueen pitkittyneistä oireista kärsivillä naisilla tulisi muistaa munasarjasyövän mahdollisuus. Ks. sähköinen tausta-aineisto. Taulukossa 3 esitetään yleisimmät oireet ja löydökset. Diagnostiikka Hyvän- ja pahanlaatuisten kohdun sivuelinkasvainten (muun muassa kystat) erottamista käsitellään sähköisessä tausta-aineistossa [41]. Munasarjasyövän diagnoosi perustuu kudosnäytteiden histopatologiseen tutkimiseen. Preoperatiivisen diagnoosin varmistamiseksi ja levinneisyyden selvittelemiseksi käytetään * kasvainmerkkiainetutkimuksia * kerros-, kaiku- (doppler mukaan luettuna) ja magneettikuvauksia. Kasvainmerkkiaineet Yleisimmin käytettävä merkkiaine on CA 125. Sen määrityksen spesifisyys munasarjasyövän osoittamisessa on % ja sensitiivisyys % [42 49] A. Taulukko 3. Munasarjasyövän aiheuttamia oireita ja kliinisiä löydöksiä levinneisyyden mukaan. Varhaisvaihe (%) Levinnyt vaihe (%) Lantion tai vatsan kasvain Vatsan turpoaminen (askites) Vatsakipu Suolisto-oireet (pahoinvointi, ummetus) Verenvuoto Virtsavaivat 10 5 Heikotus tai kuume 4 15 Hengenahdistus tai selkäkipu Laihtuminen 7 Väsymys ei tietoa Ks. artikkelit [39, 40]

6 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 6 Suurentuneita arvoja aiheuttavat myös [50 54] A * muut syövät * hyvänlaatuiset munasarjakasvaimet * raskaus * kuukautiset * endometrioosi * tulehdukset * leikkaus * askites ja pleuraneste [55 58]. TATI:n merkitys munasarjasyövän diagnostiikassa ja seurannassa on vähäinen [46, 59 62] A. TATI-määrityksestä voi olla hyötyä kasvaimen musinoottisen luonteen osoittamisessa. Kasvainmerkkiaine HE4:n pitoisuus seerumissa on suurentunut yhtä usein kuin CA 125:n pitoisuus munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, ja sillä voi olla erityismerkitys fertiili-ikäisillä potilailla, joilla sekoittavana tekijänä voi olla endometrioosi. Kliininen käyttökelpoisuus on vielä epävarma [63 71] B. Alfafetoproteiinin (AFP), istukkagonadotropiinin (hcg) ja laktaattihydrogeneesin (LDH) määritykset sekä CA 125 -määritykset ovat merkittäviä itusolukasvainten osoittamisessa [72 79] B. Granuloosasolukasvaimet (GCT) tuottavat inhibiiniä (inhibiini B), joten sen määrityksellä on merkitystä granuloosakasvaimien erottamisessa muista munasarjakasvaimista ja taudin seuraamisessa [80 82] C. Kaikukuvaukset Transvaginaalisten kaikukuvausten avulla voidaan erottaa munasarjakasvain kohtukasvaimista ja arvioida muutoksen laatua (hyvän- vai pahanlaatuinen) [83 87] B. Yksilokeroisista munasarjakystista vain 0,3 % on pahanlaatuisia, kun taas monia lokeroita ja kiinteitä ja papillaarisia rakenteita sisältävistä kasvaimista pahanlaatuisten osuus on 36 % [85, 86]. Tutkimuksen ongelmana on väärien positiivisten löydösten suuri osuus [87 91]. 3D-kaikututkimus on uusi menetelmä, jonka hyödystä diagnostiikassa ei ole vielä näyttöä. Dopplertekniikalla tehtävät verenvirtausmittaukset eivät olennaisesti paranna kaikukuvauksella saatujen rakennekuvauksien antamaa erotusdiagnostista informaatiota [92]. Kaikukuvaustutkimusten ongelmana ovat huono toistettavuus, merkittävien löydösten vaihtelevat raja-arvot ja väärien positiivisten löydösten suuri osuus [92 94] B, [95]. RMI:n (Risk of Malignancy Index) käyttö munasarjakasvaimen erotusdiagnostiikassa Yhdistämällä menopaussivaihe (pre- tai postmenopaussi), kaikukuvauslöydös ja CA 125 -arvo kaavaan MP-vaihe kaikukuvausindeksi CA 125 -arvo saadaan RMI-arvo. Arvo yli 200 viittaa pahanlaatuiseen kasvaimeen. Ks. taulukko 4. RMI-arvoa voidaan käyttää pyrittäessä keskittämään pahanlaatuisten kasvainten leikkaukset gynekologisen onkologian keskuksiin. ROMA (Risk of Malignancy Algorithm) munasarjasyöpää epäiltäessä ROMA on prediktiivinen indeksi (erityinen kaava pre- ja menopausaalisille naisille), jolla voidaan arvioida munasarjasyöpäriskiä käyttämällä HE4- ja CA 125-määrityksiä. ROMA:n hyödyllisyydestä ei ole tieteellistä näyttöä, minkä vuoksi sitä ei suositella käytettäväksi kliinisessä päätöksen teossa [98 101] B. Kerros- ja magneettikuvaukset Kerros- ja magneettikuvaukset ovat samantasoisia lantion alueen kasvaimen erotusdiagnostiikassa kuin kaikukuvaus. PET-TTkuvauksen hyödyllisyydestä munasarjasyövän diagnostiikassa ei ole tieteellistä näyttöä [ ] C.

7 Vaihe Premenopaussi 1 Taulukko 4. RMI:n (Risk of Malignancy Index) laskentaperusteet. Pisteet Kaikukuvauslöydös CA 125 -arvo Ks. artikkelit [96, 97]. Postmenopaussi 4 Jos yksi seuraavista tai simplex-kysta Jos kaksi tai useampia seuraavista: monilokeroisuus kiinteät alueet, yli 3 mm:n papillit askites molemminpuolinen muutos Laparoskopia Laparoskopiaa voidaan käyttää diagnoosin varmistamiseksi tapauksissa, joissa taudin lähtökohta ei muilla keinoin ole mahdollista selvittää tai pyritään selvittämään mahdollisuudet merkittävään sytoreduktioon ennen kuin ryhdytään avoleikkaukseen [109]. Laparoskopialla voidaan myös suorittaa täydellinen staging-leikkaus varhaisvaiheen taudeissa [ ] B. Rajalaatuiset (borderline, semimaligni) kasvaimet 1 4 Munasarjojen rajalaatuiset kasvaimet ovat epiteliaalisia kasvaimia, jotka sijoittuvat histologisesti hyvän- ja pahanlaatuisten väliin. Rajalaatuiset kasvainten esiintyvyys on noin 15 % pahanlaatuisen epiteliaalisen munasarjasyövän esiintyvyydestä. Seroosi ja musinoosi muoto ovat yleisimmät rajalaatuiset kasvainten histologiset alatyypit. Rajalaatuisten kasvainten levinneisyysluokitus tehdään samojen periaatteiden mukaan kuin munasarjasyövän (taulukko 2), lukuun ottamatta imusolmukkeiden poistoa, jonka hyödyllisyydestä ei ole näyttöä myöskään levinneessä taudissa [ ] B. Diagnoosin aikaan vain 6 15 %:ssa tapauksista taudin levinneisyysaste on III tai IV. Leikkaushoito Hedelmällisyyden säilyttävä säästävä leikkaus tulee kyseeseen, jos tauti on rajoittunut munasarjoihin. Jos tauti rajoittuu yhteen munasarjaan, hoidoksi riittää kasvaimenpuoleisten kohdun sivuelinten poisto tai pelkkä kasvaimen poisto [122]. Molemminpuolisessa taudissa voidaan harkita toispuolista munasarjan poistoa ja toisen puolen kasvaimen poistoa [120, 121, 129]. Lisäksi on tehtävä levinneisyyden määritys (staging: vatsaontelon huuhtelunäytteet, vatsapaidan osapoisto ja kudosnäytteet vatsakalvosta ja makroskooppisesti epäilyttävien pesäkkeiden poisto). Imusolmukkeiden systemaattisen poiston hyödyllisyydestä ei ole näyttöä, ei myöskään silloin, kun todetaan invasiivisia implantteja [124]. Terveen näköisen vastakkaisen munasarjan biopsia ei ole tarpeen [ ] B. Umpilisäkkeen poistoa suositellaan musinoottisessa muodossa [120]. Levinneissä taudeissa niille naisille, jotka ovat saaneet haluamansa määrän lapsia, tehdään radikaalileikkaus, johon kuuluvat kohdun ja sen sivuelinten poisto vatsapaidan osapoisto näytteiden ottaminen vatsakalvolta [130]. Leikkaus voidaan tehdä joko laparoskooppisesti tai laparatomialla gynekologionkologin harkinnan mukaisesti [123]. Solunsalpaajahoito Munasarjaan rajoittuneen rajalaatuisen kasvaimen hoidoksi riittää leikkaus, eikä solunsalpaajahoidon ole niiden hoidossa osoitettu parantavan ennustetta [131, 132]. Levinneisyysasteen II III rajalaatuisten kasvainten tärkein ennustetekijä on vatsakalvossa ja vatsapaidassa esiintyvien implanttien histologinen kuva. 7

8 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 8 Invasiivisten implanttien esiintymiseen liittyy suurentunut uusiutumisriski. Munasarjakasvaimessa esiintyvät mikropapillaariset muutokset ennakoivat implanttien invasiivisuutta [133, 134]; ks. sähköinen tausta-aineisto. Potilaille, joilla on todettu invasiivisia implantteja, annetaan yleensä samanlainen solunsalpaajahoito kuin niille, joilla on invasiivinen munasarjasyöpä. Solunsalpaajahoidon tehosta levinneen rajalaatuisten kasvainten hoidossa ei kuitenkaan ole käytettävissä luotettavia tutkimuksia [131, 134]. Ennuste Rajalaatuisten kasvainten ennuste on hyvä, ja se poikkeaa varsinaisen munasarjasyövän ennusteesta. Se on kuitenkin huonompi kuin koko väestön ennuste, minkä vuoksi rajalaatuisia kasvaimia ei pidä hoitotuloksia arvioitaessa yhdistää varsinaiseen epiteliaaliseen munasarjasyöpään. Viiden ja seitsemän vuoden suhteellinen elossa olevien osuus levinneisyysasteessa I on %, levinneisyysasteessa II % ja levinneisyysasteissa III ja IV % [135, 136]. Potilaista % kuitenkin menehtyy taudin myöhäisen uusiutumisen takia [137]. Epiteliaalinen munasarjasyöpä Leikkaushoito Ensileikkaus Leikkaus on munasarjasyövän tärkein hoito, ja siihen perustuu myös jatkohoito, yleensä solunsalpaajalääkitys. Laparoskopiaa voidaan käyttää diagnoosin varmistamiseksi tapauksissa, joissa taudin lähtökohta ei muilla keinoin ole mahdollista selvittää tai pyritään selvittämään mahdollisuudet merkittävään sytoreduktioon ennen avoleikkausta, ja varhaisvaiheen staging-leikkauksissa [109]. Laparoskopia saattaa aiheuttaa taudin leviämistä pistokanaviin, mutta sillä ei ole merkitystä ennusteen kannalta [ ] B. Tavoitteina ovat diagnoosin histologinen varmistus taudin levinneisyyden määritys kasvaimen täydellinen poisto (optimaalinen). Ellei täydellinen poisto ole mahdollinen, tulee pyrkiä alle 1 cm:n jäännöstuumoriin (melkein optimaalinen) [138]. Levinneisyyden määritys (taulukko 2) perustuu huolelliseen leikkaustekniikkaan leikkauslöydösten tarkkaan kuvaamiseen. Levinneisyyden määritys on erityisen tärkeää, kun tauti näyttää rajoittuvan lantion alueelle, koska histologisesti varmistetussa levinneisyysasteessa I ei kaikissa tapauksissa tarvita liitännäishoitoa [ ] B. Jos arvioidaan, ettei ole mahdollista päästä optimaaliseen tai melkein optimaaliseen leikkaustulokseen, harkitaan neoadjuvanttisytostaattihoitoa. Ks. kohta Leikkaus neoadjuvanttihoidon jälkeen (intervallileikkaus). Ensileikkauksen tekniikka Ks. artikkelit [118, 140]. Leikkauskertomuksessa tulee kuvata selkeästi tilanne vatsaontelossa (askites, kasvaimen ja etäpesäkkeiden koko ja sijainti) ja leikkauksen tulos (suurimman jäännöskasvaimen koko ja sijainti, kasvain-implanttien määrä ja mahdollinen peritoneaalinen karsinoosi). Leikkaustekniikka: 1. Riittävän näkyvyyden takaamiseksi tehdään alakeskiviilto. 2. Peritoneaalinesteen määrä mitataan ja siitä otetaan sytologiset näytteet. Jos askitesta ei ole, otetaan huuhtelunäytteet (fossa Douglasi, parakoliset ja palleakaarten alaiset tilat). Näytteet voidaan tutkia erillisinä tai yhdessä. 3. Kaikki vatsakalvon pinnat visualisoidaan ja palpoidaan huolellisesti etäpesäkkeisen taudin toteamiseksi, samoin palleakaaret, suoliston seroosa ja suolilieve. Kaikista epäilyttävistä kohdista (myös arpikiinnikkeistä) otetaan

9 * biopsianäyte. 4. Vatsapaita tarkastetaan huolellisesti ja ainakin infrakolinen osa poistetaan. Lisäksi umpilisäke poistetaan [146]. 5. Kohtu ja sen sivuelimet poistetaan ekstrafaskiaalisesti. 6. Mahdollisuuksien mukaan resekoidaan kaikki jäljellä oleva kasvainkudos. 7. Jos kasvain on alun perin vain lantion tai munasarjojen alueella ja kaikki kasvainkudos on saatu poistetuksi, otetaan lisäksi peritoneumbiopsianäytteet * fossa Douglasista * molemmin puolin lantion sivuseinämistä molemmin puolin parakolisista tiloista * palleakaarista. 8. Imusolmukkeet Systemaattinen lantion ja aortan viereisten imusolmukkeiden poisto tehdään aina, kun * kyseessä on (makroskooppinen vaikutelma) munasarjoihin tai lantioon rajoittuva tauti (levinneisyysaste I II). Poistettavia imusolmukkeita tulisi tällöin olla yli 10 [143, 144]. * levinneissä (aste III IV) taudeissa leikkauksella voidaan saavuttaa tilanne, jossa vatsaonteloon ei jää lainkaan jäännöskasvainta tai se on suurimmillaan alle 1 cm:n kokoinen [145]. Suurentuneet (bulky) imusolmukkeet poistetaan, kun levinneissä taudeissa (aste III IV) imusolmukkeiden poiston avulla saavutetaan tilanne, jossa jäännöskasvaimen [144, 145] suurin koko on alle 1 cm. Imusolmukkeiden poisto ei ole tarpeen musinoottisissa kasvaimissa, jotka eivät ole makroskooppisesti levinnyt munasarjojen ulkopuolelle. Imusolmukebiopsioiden sijasta on suositeltu lantion ja aortanviereisten imusolmukkeiden systemaattista poistoa levinneen taudin ensileikkauksessa [143, ] C, koska imusolmukkeiden muoto [150] tai koko [151] eivät luotettavasti paljasta imusolmuke-etäpesäkkeitä [152]. Perusteluina on myös käytetty parempaa ennustetta niillä potilailla [143, 144, ] B, joilta imusolmukkeet on systemaattisesti poistettu [ , 158, 159]. Tieteellinen näyttö systemaattisen imusolmukkeiden poiston vaikutuksesta kokonaisennusteeseen paikallisissa taudeissa on kuitenkin ristiriitaista. Niissä levinneissä taudeissa, joissa imusolmukkeiden poiston avulla saavutetaan optimaalinen leikkaustulos, ennuste näyttää paranevan [72, 143, 144, ]. Sytoreduktio ( debulking ) Levinneessä taudissa pyritään kasvaimen mahdollisimman täydelliseen poistoon, koska primaarileikkauksessa jäävän jäännöskasvaimen koko on tärkein ennustetekijä levinneisyysasteen ja potilaan suorituskyvyn lisäksi [ ] B. Myös asteen IV taudissa maksimaalinen sytoreduktio näyttää parantavan ennustetta [169]. Koska satunnaistettuja prospektiivisia tutkimuksia maksimaalisen sytoreduktion merkityksestä ei ole voitu tehdä, ei kuitenkaan tiedetä, perustuuko vähäisen jäännöskasvaimen ja hyvän ennusteen välinen korrelaatio itse leikkaukseen vai tuumorin biologisiin ominaisuuksiin [170]. Ultraradikaali kirurgia Ultraradikaalilla kirurgialla tarkoitetaan kirurgiaa, jossa standardi radikaalikirurgian (ks. kohta Epiteliaalinen munasarjasyöpä > Primaarileikkauksen tekniikka) lisäksi suoritetaan ainakin yksi seuraavista toimenpiteistä: 1) laajat vatsakalvon poistot, mukaan luettuna pallean vatsakalvon osittaiset poistot, 2) maksan kapselin alaisten pesäkkeiden ja sappirakon poisto, 3) pernan ja haiman hännän poisto, 4) laajat suoliresektiot mukaan lukien osittainen mahalaukun poisto [171, 172]. 9

10 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 10 Munasarjasyövän ultraradikaalin kirurgian hyödyllisyydestä standardikirurgiaan verrattuna ei ole toistaiseksi riittävää tieteellistä näyttöä [138, ] D. Hedelmällisyyden säilyttävä kirurgia Jos potilas on nuori ja haluaa saada lapsia ja kyseessä on vain toiseen munasarjaan rajoittunut hyvin erilaistunut syöpä (IA) poistetaan vain kasvaimenpuoleiset kohdun sivuelimet biopsianäytettä ei ole tarpeen ottaa normaalilta näyttävästä toisesta munasarjasta levinneisyys kartoitetaan soveltuvin osin taulukon 2 mukaisesti [ ] C. Ellei jääleikkeen perusteella saada varmuutta siitä, että kyseessä on invasiivinen munasarjasyöpä, on syytä pitäytyä konservatiivisessa leikkauksessa ja arvioida jatkohoidon tarve lopullisen mikroskopiatutkimuksen perusteella. Koska tauti voi uusia jäljellä olevaan munasarjaan, se on syytä poistaa lasten saannin jälkeen [176]. Leikkaus neoadjuvanttihoidon jälkeen (intervallileikkaus) Neoadjuvantti sytostaattihoito ennen primaaria sytoreduktiivista leikkausta st. IIIC IV -levinneisyysasteen munasarjasyövissä ilmeisesti vähentää toimenpiteeseen liittyviä haittavaikutuksia muttei huononna ennustetta [182, 183] B. Jäännöskasvaimen koko on useammin vähäisempi neoadjuvantin jälkeisessä leikkauksessa kuin primaarissa debulking -operaatiossa. Näennäisesti parempi leikkaustulos ei kuitenkaan muuta ennustetta [182, ] B. Leikkaus tehdään kolmesta neljään sytostaattihoidon jälkeen niille potilaille, joilla kliininen hoitovaste on suotuisa [182]. Uusintaleikkaukset Levinneisyyden uusintamääritys (restaging) Jos levinneisyysluokitus on jäänyt primaarileikkauksessa puutteelliseksi, suositellaan uutta leikkausta levinneisyyden määrittämiseksi ennen solunsalpaajahoitoa, koska huolellinen uusintaleikkaus on osoittanut laajemman levinneisyyden kolmasosassa varhaisvaiheen tapauksista [142, ] B. Sekundaarinen sytoreduktio Sekundaarisella sytoreduktiolla tarkoitetaan ensivaiheen solunsalpaajahoidolla saavutetun osittaisen vasteen jälkeistä jäljellä olevan tuumorin tai residiivituumorin poistoa. Tutkimustulokset siitä ovat ristiriitaisia, eikä toimenpiteellä ole havaittu olevan vaikutusta potilaan elämän pituuteen [188, ] B. Noin 48 %:lla potilaista voidaan kuitenkin saavuttaa optimaalinen leikkaustulos ja siten parantaa elämänlaatua [191]. Uusiutuneen taudin leikkaushoito Uusiutuneen taudin hoidossa tulevat kyseeseen yksittäisen parenkyymielimen etäpesäkkeen poisto ja vatsaontelon pesäkkeiden poisto. Hyötyä ennusteen kannalta on kuitenkin saavutettu vain silloin, kun on päästy täydelliseen poistoon. Mahdollisuutta täydelliseen poistoon ennustavat parhaiten 1) täydellinen kasvaimen poisto primaarileikkauksessa, 2) potilaan hyvä yleiskunto ja 3) askiteksen puuttuminen [198]. Lisäksi mahdollisuutta parantavat pitkä tauditon aika (yli 12 kuukautta), uusiutuman sijaitseminen lantiossa, karsinoosin puuttuminen ja levinneisyysaste I II. On siis huomattava että vain potilaat, joilta kasvain kyetään poistamaan täydellisesti, saavat lisäelinaikaa kyseisestä leikkauksesta [188, ] B, [189]. Palliatiivinen kirurgia Palliatiivinen leikkaus tehdään useimmiten suoli- tai virtsatietukoksen aiheuttamien oireiden vuoksi elämänlaadun parantamiseksi. Eniten palliatiivisesta leikkauksesta hyötyvät sellaiset potilaat, joilla on hitaasti kasvavan tuumorin aiheuttama tukos.

11 Solunsalpaajahoito epiteliaalisessa munasarjasyövässä Valtaosa munasarjasyöpäpotilaista saa solunsalpaajahoitoa. Ainoastaan hyvin erilaistuneen, suosituksen (ks. kohta Leikkaushoito) mukaisesti varmistetun asteen I A hoidossa sitä ei tarvita [199, 200]. Muita histologisia tyyppejä huonomman ennusteensa takia [201] kirkassoluisessa syövässä liitännäishoitoa on kuitenkin suositeltu aina, vaikka toisaalta solunsalpaajahoito tehoaa siihen muita huonommin [202]. Paklitakselin (175 mg/m 2 ) ja karboplatiinin (AUC5-6) yhdistelmä on edelleen munasarjasyövän peruslääkeyhdistelmä. Kolmannen solunsalpaajan lisääminen ei pidennä kokonaiselinaikaa, mutta lisää sivuvaikutuksia [ ] A. Dosetakselin (75 mg/m 2 ) ja karboplatiinin (AUC5) yhdistelmä on ilmeisesti yhtä hyvä kuin paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmä [ ] B. Myös pegyloidun liposomaalisen doksorubisiinin (30 mg/m 2 ) ja karboplatiinin (AUC5) yhdistelmä saattaa olla yhtä hyvä [216] C. Levinneen (asteet I C IV) ja huonosti erilaistuneen asteen I A B munasarjasyövän hoitoon annetaan ainakin kuusi yhdistelmäsolunsalpaajakuuria kolmen viikon välein, ellei hoidon aikana todeta taudin etenemistä tai vaikeita sivuvaikutuksia [ ] B. Munasarjoihin rajoittuneen keskisuuren ja suuren riskin taudissa solunsalpaajahoito saattaa pidentää sekä etenemätöntä että kokonaiselossaoloaikaa. Paklitakselin ja karboplatiinin yhdistelmähoitoa käytettäessä näille potilaille saattaa riittää kuusi hoitoa [ ] C. Potilaille, joille yhdistelmähoitoa pidetään liian raskaana, voi antaa pelkästään karboplatiinia [224]. Parantavaan hoitoon pyrittäessä käytetään granulosyyttiryhmiä stimuloivaa kasvutekijää (G-CFS) seuraavan kuurin tukena, jos potilaalla todetaan pitkittynyt tai kuumeinen neutropenia solunsalpaajakuurin jälkeen [225]. Intraperitoneaalisen solunsalpaajahoidon käyttö perustuu siihen, että munasarjasyöpä leviää yleensä ensin vatsaontelon sisällä ja monilla solunsalpaajilla (mm. paklitakseli, sisplatiini ja karboplatiini) saavutetaan suoraan vatsaonteloon annettaessa plasmassa vallitseviin pitoisuuksiin verrattuna monikertaiset intraperitoneaaliset pitoisuudet [226]. Intraperitoneaalinen solunsalpaajahoito ilmeisesti pidentää sekä taudin etenemätöntä aikaa että kokonaiselinaikaa tavanomaiseen laskimonsisäiseen annosteluun verrattuna [ ] B. Paklitakselin anto tehostetusti viikoittain (80 mg/m 2 ) yhdistettynä kolmen viikon välein annettavaan karboplatiiniin (AUC6) ilmeisesti lisää taudin etenemätöntä aikaa tavanmukaiseen kolmen viikon välein tapahtuvaan annosteluun verrattuna [229] B. Bevasitsumabi annettuna aluksi yhdessä ensilinjan paklitakseli-karboplatiinihoidon kanssa ja sen jälkeen yksinään ylläpitohoitona pidentää taudin etenemätöntä mediaaniaikaa kahdesta neljään kuukautta. Huonon ennusteen potilailla aika saattaa olla pitempi [230, 231] A. Työryhmä suosittelee bevasitsumabia harkittavaksi ainoastaan potilaille, joiden ennuste pelkillä solunsalpaajilla hoidettaessa on huono. Aiheita ovat levinneisyysasteen IIIC IV epiteliaalinen munasarja-, munanjohdin- tai vatsakalvon seroosi papillaarinen syöpä ja suboptimaalinen (jäännöskasvainpesäkkeiden koko > 1 cm) leikkaustulos huolimatta maksimaalisesta sytoreduktioyrityksestä gynekologiseen onkologiaan perehtyneessä keskuksessa. Bevasitsumabin suositeltava annos on 15 mg/kg 3 viikon välein yhteensä 15 kuukauden ajan. Sädehoito epiteliaalisessa munasarjasyövässä Sädetyksen ja radioisotooppien merkityksestä ensivaiheen hoidossa ei ole riittävää näyttöä. 11

12 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 12 Uusiutuneen epiteliaalisen munasarjasyövän solunsalpaajahoito Vaikka ensilinjan hoidossa objektiivinen vaste solunsalpaajayhdistelmiin saavutetaan %:ssa tapauksista, tauti uusiutuu suurimmalla osalla potilaista [232, 233]. Toisen linjan hoidolla tarkoitetaan munasarjasyövän hoitoa tilanteessa, jossa ensilinjan hoidon jälkeen tauti uusiutuu ja aloitetaan uusi hoito. Toisen linjan hoidolla on vielä kohtalaiset mahdollisuudet saavuttaa vaste, mutta käytännössä tämä hoito ei enää paranna tautia. Odotettavissa olevan vasteen mukaan kasvaimet voidaan jakaa solunsalpaajille sensitiivisiin (herkkiin) ja resistentteihin. Alun perin tällä tarkoitettiin vastetta uudelleen aloitettavalle sisplatiinipohjaiselle hoidolle (ns. platinasensitiivisyys ja -resistenttisyys), jolloin platinaherkät kasvaimet uusiutuivat vasta, kun vähintään puoli vuotta oli kulunut ensilinjan hoidon päättymisestä. Vastaavasti kasvainta pidettiin platinaresistenttinä, jos tauti eteni primaarihoidon aikana tai se uusiutui ennen kuin ensilinjan hoidon päättymisestä oli kulunut puoli vuotta [234]. Sittemmin käsite on laajentunut tarkoittamaan oikeastaan herkkyyttä taksaaniplatinahoidolle ja on otettu käyttöön uusi ryhmä, osittain herkät kasvaimet. Uuden jaottelun mukaan herkkiin kasvaimiin luetaan vain kasvaimet, jotka uusiutuvat yli vuoden kuluttua ensilinjan hoidon päättymisestä, kun taas ensilinjan hoidon päättymisestä puolen vuoden ja vuoden välillä uusiutuvat kasvaimet ovat osittain herkkiä. Sama jaottelu pätee myös toisen ja kolmannen linjan hoidon välillä [235]. Solunsalpaajille herkät kasvaimet Solunsalpaajille herkkien kasvainten toisen linjan hoidossa yhdistelmäsolunsalpaajahoito on tehokkaampi kuin hoito yksittäisellä solunsalpaajalla [ ] A. Solunsalpaajille resistentit kasvaimet Solunsalpaajat Näiden kasvainten uusiutuman hoidoksi suositellaan yksittäisiä solunsalpaajia. Kahden satunnaistetun vaiheen III tutkimuksen perusteella primaaristi kemoresistenteissä kasvaimissa topotekaanilla, paklitakselilla ja pegyloidulla liposomaalisella doksorubisiinilla on ilmeisesti samankaltainen teho [ ] B. Valitettavasti millään solunsalpaajalääkityksellä ei yleensä saavuteta yli %:n vasteosuuksia, ja saavutettavat vasteet ovat poikkeustapauksia lukuun ottamatta lyhytaikaisia (muutaman kuukauden pituisia). Kyseessä on siis palliatiivinen hoito, jonka hyödyt ja haitat kannattaa punnita tarkkaan. Hoitopäätöstä tehtäessä tulee ottaa huomioon potilaan mielipide ja kunto sekä valittavan lääkkeen hinta ja haittavaikutukset. Yksi vaihtoehto on solunsalpaajahoidoista pidättäytyminen. Potilaille tulisi mahdollisuuksien mukaan suositella osallistumista kliinisiin tutkimuksiin. Suomessa saatavilla oleviin tähän tarkoitukseen käytettäviin solunsalpaajiin kuuluvat paklitakselin, topotekaanin ja liposomaalisen doksorubisiinin lisäksi muun muassa dosetakseli [246], epirubisiini [247], etoposidi [233, 248, 249], gemsitabiini [233, 250], kapesitabiini [251], oksaliplatiini [252] ja vinorelbiini [253]. Hormonihoidot Hormonihoidoilla (tamoksifeeni [233], medroksiprogesteroniasetaatti [233], GnRH-johdokset [254], aromataasin estäjät [255]) on mahdollista saavuttaa noin 20 %:n hoitovaste, mutta sekin on yleensä lyhytaikainen (muutama kuukausi) [233]. Muut lääkehoidot Bevasitsumabi joko yksinään tai pieniannoksiseen syklofosfamidihoitoon liitettynä näyttää tuottavan noin %:n hoitovasteen [256, 257].

13 Ennuste ja ennustetekijät Viiden vuoden elossa olevien osuus on levinneisyysasteessa IA 90 %, IB 86 % ja IC 83 % levinneisyysasteessa IIA 71 %, IIB 66 % ja IIC 71 % levinneisyysasteessa IIIA 47 %, IIIB 42 % ja IIIC 33 % levinneisyysasteessa IV 19 % kaikissa levinneisyysasteissa yhteensä 49,7 % [130]. Kun kaikki levinneisyysasteet on huomioitu, osuudeksi on saatu Suomessa 49 % [39]. Merkittäviä ennustekijöitä (ks. kohta Hoidon porrastus) ovat FIGO-levinneisyysaste histologinen tyyppi ja erilaistumisaste jäännöskasvaimen määrä potilaan suorituskyky potilaan ikä [258]. Monimuuttuja-analyysin mukaan tärkeimmät ennustetekijät ovat jäännöskasvaimen koko platinapohjaisen solusalpaajahoidon käyttö liitännäishoidossa [259]. Kirkassolukarsinoomalla on selvästi muita huonompi ennuste taudin levinneessä vaiheessa [199, 260]. Musinoosille syövälle on tyypillistä muita parempi ennuste varhaisvaiheessa ja toisaalta muita huonompi ennuste myöhäisvaiheessa [260]. Kasvaimen erilaistumisasteen merkitys on selkein syövän varhaisvaiheessa [199]. Ei-epiteliaaliset munasarjakasvaimet Itusolukasvaimet Pahanlaatuisten itusolukasvaimien osuus kaikista munasarjasyövistä on 3 5 % [4]. Potilaat ovat keskimäärin vuotiaita. Itusolukasvaimet ovat usein munasarjaan rajoittuneita, jolloin ne on mahdollista leikata konservatiivisella (fertiliteetin säilyttävällä) leikkauksella. Levinneisyydeltään alkuvaiheen kasvainten 5 vuoden ennuste on noin 90 % ja edenneiden noin 60 % [4, ] B. Dysgerminooma Dysgerminooma, jonka osuus pahanlaatuisista itusolutuumoreista on puolet, kuuluu erilaistumattomiin itusolukasvaimiin. Levinneisyysasteessa I hoidoksi riittää pelkkä sairaan munasarjan poisto ilman liitännäishoitoja. Lisäksi otetaan levinneisyyden määritystä varten näytteet kuten epiteliaalisessa syövässä [4, ] B, silloin kun diagnoosista ei ole täyttä varmuutta. Muissa levinneisyysasteissa liitännäishoitona käytetään yleensä sisplatiinia muihin solunsalpaajiin yhdistettynä (esim. bleomysiinin, etoposidin, sisplatiinin yhdistelmähoitoa, BEP) [261, 262, 265, 267]. * Vaikka dysgerminooma on sädeherkkä kasvain, liitännäishoidoista solusalpaajahoito on hyvän vaikuttavuutensa, vähäisempien sivuvaikutustensa ja hedelmällisyyden säilyttämisensä ansiosta syrjäyttänyt sädehoidon [4, 261, 263, 268]. Muut itusolukasvaimet Muut itusolukasvaimet, ruskuaispussikasvain (endodermal sinus tumor eli yolk sac tumor), epäkypsä teratooma (immatura) ja embryonaalinen karsinooma leikataan kuten epiteliaaliset kasvaimet, ellei diagnoosista ole täyttä varmuutta. Paikallisissa taudeissa hedelmällisyys pyritään säilyttämään. Asteen IAG1 epäkypsää teratoomaa ja alkuvaiheen dysgerminoomaa lukuun ottamatta kaikki muut vaativat liitännäishoidoksi platinapohjaisen yhdistelmälääkityksen (BEP) [4, ] B. Sukupienakasvaimet Sukupienakasvainten osuus munasarjakasvaimista on 5 10 %. Ne saattavat ilmaantua kaikkina ikäkausina. Ilmaantumisen keskiikä on 53 vuotta [264]. Niille on ominaista hormonaalinen aktiivisuus, joka voi ilmetä kliinisinä oireina. Sukupienakasvainten leikkaushoidossa lymfadenektomiaa ei pidetä tarpeellisena. 13

14 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 14 Granuloosasolukasvaimet Granuloosasolukasvainten diagnoosi pyritään varmistamaan histologisesti inhibiinivärjäyksellä. Granulosasolukasvaimet jaotellaan juveniiliin ja aikuistyypin kasvaimiin. Granulosasolukasvaimet leikataan kuten epiteliaaliset syövät, lukuun ottamatta lymfadenektomiaa, jota ei pidetä tarpeellisena [269, 270]. Lasten ja hedelmällisessä iässä olevien naisten leikkaukset pyritään tekemään siten, että hedelmällisyys säilyy. Optimaalista liitännäishoitoa ei ole olemassa. Levinneen taudin leikkaushoitoa täydennetään yleensä platinapohjaisilla solunsalpaajayhdistelmillä (BEP) [177, ]. Myös sädehoitoa voidaan harkita liitännäishoidoksi. Uusiutuneissa kasvaimissa tärkein hoito on leikkaus [4]. Granulosasolukasvaimilla on yleensä pieni pahanlaatuistumispotentiaali. Niille on tyypillistä hidas kasvu ja myöhäiset uusiutumat. Taudin levinneisyysaste on tärkein ennustava tekijä. Jos kasvain on paikallinen, ennuste on hyvä: viiden vuoden kuluttua % potilaista on elossa. Levinneisyysasteen III-IV taudissa viiden vuoden kuluttua elossa on % [275]. Taudin uusiutuessa jopa potilaista 80 % menehtyy [276]. Sertolin ja Leydigin solukasvaimet Sertolin ja Leydigin solukasvaimet (androblastoomat) ovat lähtöisin kehittyvässä gonadissa olevista Sertolin ja Leydigin soluista. Sertolin ja Leydigin solukasvainten osuus on alle 0,5 % kaikista munasarjakasvaimista. Niiden esiintyminen on yleisempää nuorilla naisilla ja ovat useimmin toispuoleisia. Suurin osa (80 %) kasvaimista ovat paikallisia (ST IA) ja vain 2,5 % taudeista on todettaessa levinnyt lantioon tai lantion ulkopuolelle. Kasvaimet voivat olla hormonaalisesti aktiivisia ja esimerkiksi kolmanneksella kasvaimista voi olla virilisoiva vaikutus, mutta puolet kasvaimista ei kuitenkaan tuota mitään hormoneja. Hyvin erilaistuneet paikalliset kasvaimet eivät yleensä käyttäydy malignisti ja konservatiivinen hedelmällisyyttä säästävä hoito on mahdollista. Levinneissä ja huonosti erilaistuneissa taudeissa leikkaushoito noudattaa epiteelisen munasarjasyövän leikkaushoidon periaatteita. Liitännäishoitona on vaihtelevin tuloksin käytetty joko solunsalpaajalääkitystä (BEP) tai sädehoitoa [277]. Uusiutuneissa kasvaimissa myös taksaanin ja platinan yhdistelmähoidolla, antiestrogeenisella hoidolla (GnRH analogit, aromitaasiestäjät) ja antiangiogeenisillä hoidoilla on saatu vasteita [4, 278]. Sertolin ja Leydigin solukasvainten ennuste riippuu levinneisyydestä ja erilaistumisasteesta. Levinneissä taudeissa ennuste on huono. Palliatiivinen hoito Jos taudin parantaminen ei ole mahdollista, pyritään jäljellä olevan elämän pidentämiseen ja taudin aiheuttamien oireiden lievittämiseen. Tällöin korostuu parhaan mahdollisen elämänlaadun varmistaminen. Merkittävimmät myöhäisongelmat esiintyvät suoliston ja vatsaontelon alueella, keuhkoissa ja virtsateissä. Suolitukoksen oireita voidaan lievittää ohitus- ja resektioleikkauksilla [279] D. Hoitolinjan valinta kirurgisen tai lääkkeellisen hoitolinjan välillä on tehtävä yksilöllisesti potilaan yleiskunnon ja odotettavissa olevan elinajan pohjalta [280]. Suolitukoksen lääkehoidon tavoitteena on poistaa kipua, vähentää suolieritteiden määrää ja helpottaa pahoinvointia. Suolitukoksen lääkkeellisessä hoidossa voi noudattaa Käypä hoito -suosituksessa olevaa hoitokaaviota. Ks. Kuolevan potilaan oireiden hoito -suosituksen taulukko 3.

15 Kipulääkityksenä voi käyttää suonensisäistä kipulääkitystä, kuten morfiinia. Myös laastarimuotoisena annosteltavat vahvat opioidit tulevat kysymykseen. Suolieritteiden määrää voi yrittää vähentää okreotidilla. Pahoinvoinnin estolääkkeistä ensisijaisia ovat metoklopramidi, deksametasoni, haloperidoli, skopolamiini ja proklooriperatsiini. Nenä-mahaletku helpottaa suoliston painetta mutta on potilaalle epämiellyttävä. Joskus vaihtoehtona on perkutaaninen gastrostooma [281, 282] C. Gastrostooma palauttaa osalla potilaista mahdollisuuden nauttia sosemaista tai normaalia ravintoa, mutta gastrostooman vaikutuksesta potilaan elämänlaatuun ei ole tutkimuksia. Askiteksen aiheuttamia paineoireita helpottavat punktiot, joita voidaan joutua toistamaan useasti [283, 284] C. Vatsaonteloon annosteltavan kolmitoiminnallisen monoklonaalisen vastaaineen, katumaksomabin, on yhdessä prospektiivisessa faasi II/III -tutkimuksessa osoitettu pidentävän punktiovapaata aikaa levinnyttä munasarjasyöpää sairastavilla potilailla, joiden ongelmana on ollut runsas askitesmuodostus [285]. Valmiste on tarkoitettu potilaille, joille tavanomaista hoitoa ei ole saatavilla tai siitä ei ole apua. Hengenahdistus johtuu useimmiten pleuranesteestä. Nesteen poistaminen keuhkosta pleurapunktiolla helpottaa potilaan oireilua. Toistuvia punktioita voi ehkäistä asentamalla pleuraonteloon pysyvä pleuradreeni. Toistuvaa pleuranesteen kertymistä voi ehkäistä pleurapunktion yhteydessä tehtävällä sklerosoivalla hoidolla eli pleurodeesilla [286]. * Talkin kanssa aiheutettu pleurodeesi on tehokkaampi ehkäisemään pleuranesteilyn uusiutumista kuin bleomysiinin, tetrasykliinin tai mustiinin kanssa aiheutettu pleurodeesi tai pleuradreneeraus ilman pleurodeesiä [287] A. Tavallisin virtsatieongelma on virtsanjohdintukoksesta johtuva hydronefroosi. Sen hoidossa käytetään ureterstenttiä tai nefrostoomaa. Kasvaimeen kohdistettua sädehoitoa voidaan harkita hillitsemään kasvaimen aiheuttamaa vuotoa tai kipua. Kivun hoito voidaan aloittaa tulehduskipulääkkeillä. Kivun hoidossa voidaan noudattaa Kuolevan potilaan oireiden hoito Käypä hoito -suosituksessa esitettyjä periaatteita. Ks. Kuolevan potilaan oireiden hoito -suosituksen kohta Kivun hoito. Kivun liitännäishoitona ja neuropaattisessa kivussa voidaan käyttää masennuslääkkeitä ja kouristuksia ehkäiseviä lääkkeitä, kuten amitriptyliiniä tai gabapentiinia. Sivuvaikutusten mahdollisuus tulee ottaa huomioon [288] B. Luustoperäisen kivun hoidossa sädehoito on tehokkain hoitomuoto. Ks. Kuolevan potilaan oireiden hoidon Käypä hoito -suositus. Luustokivun hoidossa voidaan käyttää myös bisfosfonaatteja tai denosumabia. Kivun ärsykkeitä (tulehdukset, psyykkinen levottomuus, masentuneisuus) tulee pyrkiä poistamaan. Opioideja käytettäessä tulee muistaa, että ne aiheuttavat ummetusta, joskin tämä vaikutus on esimerkiksi fentanyylillä selvästi vähäisempi kuin morfiinilla [289]. Hoidon porrastus Kullakin viidellä yliopistollisen sairaalan erityisvastuualueella sovitaan sairaaloiden ja sairaanhoitopiirien kesken hoitojen keskittämisestä. Keskittämisen perusteina tulee olla yhtenäiset hoidon perusteet, potilasturvallisuus, hoidon laatu sekä henkilöstön saatavuus ja riittävä osaaminen (Valtioneuvoston asetus erityissairaanhoidon järjestämisestä ja keskittämisestä, 336/2011, Munasarjasyövän hoidon keskittäminen 15

16 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS ilmeisesti parantaa potilaan ennustetta [ ] B. Munasarjasyövän ja rajalaatuisten kasvainten osalta on osoitettu, että levinneisyyden määritys osuu oikeaan sitä paremmin, mitä perehtyneempi leikkaaja on gynekologiseen onkologiaan [ ]. Hoidon parhaat tulokset saavutetaan silloin, kun hoito on keskitetty sairaaloihin * joissa leikkauksesta vastaavat gynekologisten syöpien hoitoon erikoistuneet ja leikkaustoimintaan perehtyneet lääkärit [294, ] ja * joissa on lisäksi monipuoliset muut valmiudet syövän hoitoon (liitännäishoidot) [ ]. Psykososiaalinen tuki ja kuntoutus än sairastuminen aiheuttaa vaikean psyykkisen kriisin, joka heijastuu muutoksena kaikilla elämän osa-alueilla. Ulkopuolinen apu on usein tarpeen [304]. Vakava sairaus ja raskaat hoidot vaikuttavat potilaan minäkuvaan naisena, seksuaaliseen identiteettiin, parisuhteeseen ja perhe-elämään. Sopeutumiseen vaikuttavat ratkaisevasti taudin luonne, kulku, ennuste, potilaan ikä ja elämäntilanne ja aiemmat psyykkiset voimavarat. Myös syöpään sairastuneen omaiset tarvitsevat usein tukea. Psykososiaalisen tuen ja kuntoutuksen perusta ovat hoitohenkilökunnan ja perheen antama tuki, syöpäjärjestöjen ylläpitämät neuvontapalvelut (puhelinpalvelut, vastaanotot), ensitietokurssit, sopeutumisvalmennuskurssit ja kuntoutuspalvelut. Seuranta Tavoitteet Potilasta tuetaan psykososiaalisesti. Hoitojen aiheuttamat haitat havaitaan ja hoidetaan. Taudin uusiutuminen todetaan. Uusiutumisista 45 % sijaitsee vatsakalvolla, 36 % retroperitoneaalisissa imusolmukkeissa ja vain alle 20 % muualla [305]. Oireettomien potilaiden seuranta ei ilmeisesti pidennä elossaoloaikaa [306, 307] C. Seurantakäyntien optimaalista tiheyttä ei ole kyetty määrittämään. Yleisen käytännön mukaisesti potilaat käyvät vastaanotolla 3 6 kuukauden välein kolmen vuoden ajan. Alkuvaiheen tiheämpi seuranta perustuu siihen, että useimmat uusiutumat ilmenevät kolmen vuoden kuluessa hoidon alusta ja puolet 18 kuukauden kuluessa diagnoosista [305, 308] C. Osa seurannasta voidaan toteuttaa myös hoitajien pitämissä oirepoliklinikoissa, jollaisista on hyviä kokemuksia muiden syöpien seurannassa. Seurantakäyntien pääsisältönä ovat esitiedot, yleistutkimus ja gynekologinen sisätutkimus sekä kaikukuvaus. Jos herää epäily taudin uusiutumisesta, jatkotutkimuksena määritetään kasvainmerkkiaineet (CA 125 tai se merkkiaine, jonka määrä oli diagnoosivaiheessa suurentunut). Pelkkä merkkiaineen pitoisuuden suurentuminen ei ole aihe aloittaa solunsalpaajahoitoa ilman kliinistä tai kuvantamalla todettua taudin uusiutumista. * Koska toisen linjan hoidon aloittaminen heti merkkiaineen pitoisuuden suurentuessa ei näytä pidentävän elossaoloaikaa [306, 307] C, työryhmä ei suosita rutiininomaista CA 125 -pitoisuuden seurantaa oireettomilla naisilla. Kuvantamistutkimukset tehdään oirekuvan perusteella [305, 309]. 16

17 SUOMALAISEN LÄÄKÄRISEURAN DUODECIMIN JA SUOMEN GYNEKOLOGIYHDISTYKSEN ASETTAMA TYÖRYHMÄ Puheenjohtaja: ARTO LEMINEN, dosentti, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HYKS Naistenklinikka Jäsenet: ANNIKA AURANEN, LT, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri TYKS Naistenklinikka RALF BÜTZOW, dosentti, naistentautien ja synnytysten sekä patologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri HUSLAB, patologian vastuualue SAKARI HIETANEN, dosentti, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri, osastonylilääkäri TYKS Naistenklinikka MARJA KOMULAINEN, LT, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri, apulaisylilääkäri KYS:n naistentautien ja synnytysten palveluryhmä TAPIO KUOPPALA, dosentti, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue JOHANNA MÄENPÄÄ, professori, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri, ylilääkäri TaY/TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue ULLA PUISTOLA, dosentti, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri osastonylilääkäri OYS Naistenklinikka MAARIT VUENTO, LT, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri, vt. osastonylilääkäri TAYS:n naistentautien ja synnytysten vastuualue PIIA VUORELA, Käypä hoito -toimittaja, dosentti, naistentautien ja synnytysten erikoislääkäri HYKS Naistenklinikka MERJA YLISKOSKI, LT, naistentautien ja synnytysten sekä gynekologisen onkologian erikoislääkäri, palliatiivisen lääketieteen erityispätevyys, osastonylilääkäri Keski-Suomen keskussairaala, Jyväskylä, naistentaudit ja synnytykset 17

18 KÄYPÄ HOITO -SUOSITUS 18 Kirjallisuutta 1. Cancer incidence in Finland 1996 and Cancer statistics of the national research and development centre for welfare and health. Cancer Society of Finland. Public. No 61, Helsinki, FIGO 25th Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Int J Gynecol Obstet 2003;83: Morrow CP. Malignant and borderline epithelial tumors of ovary: clinical features, staging, diagnosis, intraoperative assessment and review of management. In: Gynelogic Oncology (ed. Coppleson M), sivut , Churchill Livingstone, Edinburgh, Pectasides D ym. Cancer Treat Rev 2008;34: Kurman RJ ym. Am J Surg Pathol 2010;34: Hankinson SE ym. Obstet Gynecol 1992;80: Whittemore AS ym. Am J Epidemiol 1992;136: Hinkula M ym. Gynecol Oncol 2006;103: Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer ym. Lancet 2008;371: The reduction in risk of ovarian cancer associated with oral-contraceptive use. N Engl J Med 1987;316: Hankinson SE ym. JAMA 1993;270: Green A ym. Int J Cancer 1997;71: Kreiger N ym. Int J Epidemiol 1997;26: Irwin KL ym. Am J Epidemiol 1991;134: Cibula D ym. Hum Reprod Update 2011;17: Parker WH ym. Clin Obstet Gynecol 2007;50: Parker WH ym. Obstet Gynecol 2009;113: Rebbeck TR ym. J Natl Cancer Inst 2009;101: Domchek SM ym. JAMA 2010;304: American College of Obstetricians and Gynecologists ym. Obstet Gynecol 2009;113: Dietl J ym. Hum Reprod 2011;26: Kerlikowske K ym. Obstet Gynecol 1992;80: Auranen A ym. Br J Cancer 1996;74: Stratton JF ym. N Engl J Med 1997;336: Antoniou A ym. Am J Hum Genet 2003;72: Aarnio M ym. Int J Cancer 1999;81: Sarantaus L ym. Eur J Hum Genet 2001;9: Jensen A ym. BMJ 2009;338:b Kashyap S ym. Obstet Gynecol 2004;103: Vlahos NF ym. Ann N Y Acad Sci 2010;1205: Rizzuto I ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;1:CD Sueblinvong T ym. Curr Treat Options Oncol 2009;10: Mørch LS ym. JAMA 2009;302: Hildebrand JS ym. Int J Cancer 2010;127: Bell R ym. Health Technol Assess 1998;2:i-iv, van Nagell JR Jr ym. Cancer 2007;109: Menon U ym. Lancet Oncol 2009;10: Partridge E ym. Obstet Gynecol 2009;113: Flam F ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1988;27: Chan YM ym. Gynecol Oncol 2003;90: Kuivasaari-Pirinen P ym. Duodecim 2011;127: Bast RC Jr ym. J Clin Invest 1981;68: Bast RC Jr ym. N Engl J Med 1983;309: Malkasian GD Jr ym. Am J Obstet Gynecol 1988;159: Patsner B ym. Am J Obstet Gynecol 1988;159: Gadducci A ym. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1991;207: Einhorn N ym. Obstet Gynecol 1992;80: Tholander B. Tumor marker for ovarian carcinoma. Diagnostic and prognostic studies with emphasis on the CA125 antigen. Thesis, Uppsala University, Sweden, Jacobs I ym. Hum Reprod 1989;4: Niloff JM ym. Am J Obstet Gynecol 1984;148: Duk JM ym. Obstet Gynecol 1989;73: Halila H ym. Cancer 1986;57: Paavonen J ym. Br J Obstet Gynaecol 1989;96: Avall-Lundqvist E ym. Arch Gynecol Obstet 1992;251: Sevinc A ym. Gynecol Oncol 2000;77: Sari R ym. Am J Gastroenterol 2001;96: DiBaise JK ym. J Clin Gastroenterol 1999;28: Piura B ym. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23: Mogensen O ym. Br J Cancer 1990;61: Huhtala ML ym. Int J Cancer 1983;31: Taccone W ym. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1991;207: Halila H ym. Br J Cancer 1988;57: Hellström I ym. Cancer Res 2003;63: Drapkin R ym. Cancer Res 2005;65: Lowe KA ym. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008;17: Anastasi E ym. Tumour Biol 2010;31: Shah CA ym. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009;18: Montagnana M ym. J Clin Lab Anal 2009;23: Huhtinen K ym. Br J Cancer 2009;100: Anastasi E ym. Tumour Biol 2010;31: Kim YM ym. Clin Chem Lab Med 2011;49: Abelev GI. Transplant Rev 1974;20: Talerman A. Springler Verlag, New York, Kawai M ym. Gynecol Oncol 1992;45: Bonazzi C ym. J Nucl Med Allied Sci 1989;33: Mayordomo JI ym. Ann Oncol 1994;5: Zalel Y ym. Int J Gynaecol Obstet 1996;55: Fujii S ym. Gynecol Oncol 1985;22: Salonen J ym. Tumour Biol 2008;29: Mackay EV ym. Tumor markers. In: Gynecologic oncology (ed. Coppleson M), sivut , Churchill Livingstone, Edinburgh, Cooke I ym. Br J Cancer 1995;71: Mom CH ym. Gynecol Oncol 2007;105: Timmerman D ym. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Valentin L. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13: Granberg S ym. Gynecol Oncol 1989;35: Osmers R. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8: Muto MG ym. Gynecol Oncol 1993;51: Sparks JM ym. Obstet Gynecol 1991;77: Campbell S ym. BMJ 1989;299: Karlan BY ym. Am J Obstet Gynecol 1993;169: Botta G ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995;62: Bromley B ym. Obstet Gynecol 1994;83: Tekay A ym. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;9: Jokubkiene L ym. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29: Tekay A ym. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75: Tingulstad S ym. Br J Obstet Gynaecol 1996;103: Tingulstad S ym. Obstet Gynecol 1999;93: Moore RG ym. Gynecol Oncol 2009;112: Moore RG ym. Am J Obstet Gynecol 2010;203:228.e Montagnana M ym. Clin Chem Lab Med 2011;49: Van Gorp T ym. Br J Cancer 2011;104: Megibow AJ ym. Radiology 1988;166: Warde P ym. Am J Med Sci 1987;293: Lund B ym. Gynecol Oncol 1990;37: Ala-Fossi SL ym. Suom Lääkäril 1996;51: Togashi K. Eur Radiol 2003;13 Suppl 4:L Kawahara K ym. J Comput Assist Tomogr 2004;28: Nam EJ ym. Gynecol Oncol 2010;116: Pomel C ym. Eur J Surg Oncol 2005;31: Fagotti A ym. Gynecol Oncol 2005;96: Spirtos NM ym. Am J Obstet Gynecol 2005;193: Park JY ym. Ann Surg Oncol 2008;15: Medeiros LR ym. Cochrane Database Syst Rev 2008;4:CD Nezhat FR ym. Am J Obstet Gynecol 2009;200:83.e Ghezzi F ym. Int J Gynecol Cancer 2009;19 Suppl 2:S7-S Lee M ym. Int J Gynecol Cancer 2011;21: Kruitwagen RF ym. Gynecol Oncol 1996;60: Canis M ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000;91: Vergote I ym. Int J Gynecol Cancer 2005;15: Cadron I ym. J Clin Oncol 2007;25: Palomba S ym. Hum Reprod 2010;25: Song T ym. Int J Gynecol Cancer 2011;21: Tinelli R ym. Fertil Steril 2009;92: Lesieur B ym. Am J Obstet Gynecol 2011;204:438.e Barakat RR. Borderline tumors of the ovary. Obstet Gynecol Clin North America 1994:21: Lim-Tan SK ym. Obstet Gynecol 1988;72: Trimble CL ym. Gynecol Oncol 1994;55:S Leake JF. Curr Opin Obstet Gynecol 1992;4: Marcickiewicz J ym. Acta Obstet Gynecol Scand 2006;85: Claus EB ym. Cancer 1995;76: Gershenson DM ym. Cancer 1998;83: Trimble CL ym. Gynecol Oncol 2002;86: Seidman JD ym. Hum Pathol 2000;31: Longacre TA ym. Am J Surg Pathol 2005;29: Massad LS Jr ym. Obstet Gynecol 1991;78: Kurman RJ ym. Int J Gynecol Pathol 1993;12: Gershenson DM ym. Cancer 1990;65: Elattar A ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;8:CD Trimbos JB ym. Obstet Gynecol Surv 1994;49: Hoskins WJ. Gynecol Oncol 1994;55:S Young RC ym. N Engl J Med 1990;322: Trimbos JB ym. Cancer 1991;67: Abe A ym. J Obstet Gynaecol Res 2010;36: Trimbos JB. Curr Opin Oncol 2011;23: du Bois A ym. J Clin Oncol 2010;28: Leblanc E ym. Semin Surg Oncol 2000;19: Burghardt E ym. Gynecol Oncol 1991;40: Kigawa J ym. Eur J Surg Oncol 1993;19: Scarabelli C ym. Gynecol Oncol 1995;56: Wu PC ym. Am J Obstet Gynecol 1986;155: Petru E ym. Am J Obstet Gynecol 1994;170: Arango HA ym. Obstet Gy-

19 necol 2000;95: Gershenson DM. Ovarian cancer: advances in genetic testing, prevention, and treatment-issues in surgical management. Kirjassa. American Society of Clinical Oncology. Educational Book (toim. Perry MC). ASCO, Alexandria, Zanetta G ym. Ann Oncol 1998;9: Suzuki M ym. Gynecol Oncol 2000;79: Trimbos JB. Int J Gynecol Cancer 2000;10: di Re F ym. Gynecol Oncol 1996;62: Panici PB ym. J Natl Cancer Inst 2005;97: Maggioni A ym. Br J Cancer 2006;95: Rustin GJ ym. Ann Oncol 1999;10 Suppl 1: Makar AP ym. Int J Gynecol Cancer 1993;3: Rice LW ym. Gynecol Oncol 1990;39: Vaidya AP ym. Semin Oncol 2003;30: Griffiths CT. Natl Cancer Inst Monogr 1975;42: Hacker NF ym. Obstet Gynecol 1983;61: Baker TR ym. Cancer 1994;74: Swenerton KD ym. Obstet Gynecol 1985;65: Neijt JP. Ovarian cancer: Rethinking prognostic factors and chemotherapy. Kirjassa: American Society of Clinical Oncology. Educational Book, sivut Dallas Hunter RW ym. Am J Obstet Gynecol 1992;166: Chen SS ym. Gynecol Oncol 1983;16: Bristow RE ym. J Clin Oncol 2002;20: Ang C ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;4:CD Aletti GD ym. Obstet Gynecol 2006;107: Eisenkop SM ym. Gynecol Oncol 2001;82: Markman M. J Clin Oncol 2007;25: Williams TJ. Clin Obstet Gynecol 1976;19: NIH consensus conference. JAMA 1995;273: Zanetta G ym. Br J Obstet Gynaecol 1997;104: Monk BJ ym. Int J Gynecol Cancer 2005;15 Suppl 3: Dexeus S ym. Eur J Gynaecol Oncol 2005;26: Ghaemmaghami F ym. Clin Exp Obstet Gynecol 2010;37: Vergote I ym. N Engl J Med 2010;363: Naik R ym. N Engl J Med 2010;363:2370-1; author reply Kang S ym. Ann Surg Oncol 2009;16: Bristow RE ym. Gynecol Oncol 2006;103: Tangjitgamol S ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;10:CD Young RC ym. JAMA 1983;250: van der Burg ME ym. N Engl J Med 1995;332: Pfisterer J ym. Int J Gynecol Cancer 2005;15 Suppl 3: Rubin SC ym. Churchill Livingstone, Williams L ym. Gynecol Oncol 1997;66: Tebes SJ ym. Gynecol Oncol 2007;106: Bae J ym. J Gynecol Oncol 2009;20: Woelber L ym. Eur J Surg Oncol 2010;36: Sehouli J ym. J Surg Oncol 2010;102: Fleming ND ym. Gynecol Oncol 2011;121: Galaal K ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;6:CD Harter P ym. Ann Surg Oncol 2006;13: Vergote I ym. Lancet 2001;357: Young RC. J Natl Cancer Inst 2003;95: Lee YY ym. Gynecol Oncol 2011;122: Takano M ym. Int J Gynecol Cancer 2010;20: du Bois A ym. J Clin Oncol 2006;24: du Bois A ym. J Clin Oncol 2010;28: Bookman MA ym. J Clin Oncol 2009;27: McGuire WP ym. N Engl J Med 1996;334: Piccart MJ ym. J Natl Cancer Inst 2000;92: Neijt JP ym. J Clin Oncol 2000;18: Ozols RF ym. J Clin Oncol 2003;21: du Bois A ym. J Natl Cancer Inst 2003;95: Kristensen GB ym. Int J Gynecol Cancer 2003;13 Suppl 2: Kristensen GB ym. J Clin Oncol 2004;23:449s(abstr 5003) 213. Markman M ym. J Clin Oncol 2001;19: Pfisterer J ym. Gynecol Oncol 2004;92: Vasey PA ym. J Natl Cancer Inst 2004;96: Pignata S ym. J Clin Oncol 2011;29: Bertelsen K ym. Gynecol Oncol 1993;49: Hakes TB ym. Gynecol Oncol 1992;45: Lambert HE ym. Ann Oncol 1997;8: Colombo N ym. J Natl Cancer Inst 2003;95: Trimbos JB ym. J Natl Cancer Inst 2003;95: Trimbos JB ym. J Natl Cancer Inst 2003;95: Bell J ym. Gynecol Oncol 2006;102: International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Lancet 2002;360: Aapro MS ym. Eur J Cancer 2011;47: Markman M. Cancer Treat Rev 1986;13: Alberts DS ym. N Engl J Med 1996;335: Armstrong DK ym. N Engl J Med 2006;354: Katsumata N ym. Lancet 2009;374: Burger RA ym. N Engl J Med 2011;365: Perren TJ ym. N Engl J Med 2011;365: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol 1994;55:S Christian MC ym. Gynecol Oncol 1994;55:S Markman M ym. J Clin Oncol 1991;9: Friedlander M ym. Int J Gynecol Cancer 2011;21: Parmar MK ym. Lancet 2003;361: González-Martín AJ ym. Ann Oncol 2005;16: Pfisterer J ym. Int J Gynecol Cancer 2005;15 Suppl 1: du Bois A ym. Ann Oncol 2001;12: Pujade-Lauraine E ym. J Clin Oncol 2010;28: Monk BJ ym. J Clin Oncol 2010;28: ten Bokkel Huinink W ym. J Clin Oncol 1997;15: ten Bokkel Huinink W ym. Ann Oncol 2004;15: Gordon AN ym. J Clin Oncol 2001;19: Gordon AN ym. Gynecol Oncol 2004;95: Katsumata N. Br J Cancer 2003;89 Suppl 3:S9- S Vermorken JB ym. Eur J Gynaecol Oncol 1995;16: Schellens JH ym. Drugs 1996;51: Rose PG ym. Proc Am Soc Clin Oncol 1996;15: Orlando M ym. Semin Oncol 2001;28: Vasey PA ym. Br J Cancer 2003;89: Dieras V ym. Ann Oncol 2002;13: Bajetta E ym. J Clin Oncol 1996;14: Emons G ym. Lunenfeld and Insler, Parthenon Publishing 1995; Papadimitriou CA ym. Oncology 2004;66: Burger RA ym. J Clin Oncol 2007;25: Cannistra SA ym. J Clin Oncol 2007;25: Friedlander ML. Semin Oncol 1998;25: Voest EE ym. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;25: Markman M. Cancer Treat Res 1994;70: Gershenson DM. JCO 2007;25: Abdul Razak AR ym. Cochrane Database Syst Rev 2011;3:CD Williams SD. Semin Oncol 1998;25: Abu-Rustum NR ym. Semin Oncol 1998;25: Low JJ ym. Cancer 2000;89: Tewari K ym. Obstet Gynecol 2000;95: Björkholm E ym. Cancer 1990;65: Gershenson DM. J Clin Oncol 1988;6: Thrall MM ym. Gynecol Oncol 2011;122: Brown J ym. Gynecol Oncol 2009;113: Colombo N ym. Gynecol Oncol 1999;72: Colombo N ym. Obstet Gynecol 1986;67: Gershenson DM. Gynecol Oncol 1994;55:S Cronjé HS ym. Am J Obstet Gynecol 1999;180: Schumer ST ym. J Clin Oncol 2003;21: Jamieson S ym. Curr Opin Oncol 2008;20: Homesley HD ym. Gynecol Oncol 1999;72: Tao X ym. Gynecol Oncol 2009;114: Kucukmetin A ym. Cochrane Database Syst Rev 2010;7:CD Ripamonti CI ym. Eur J Cancer 2008;44: Cunningham MJ ym. Gynecol Oncol 1995;59: Pothuri B ym. Gynecol Oncol 2005;96: Ross GJ ym. AJR Am J Roentgenol 1989;153: McNamara P. Palliat Med 2000;14: Heiss MM ym. Int J Cancer 2010;127: Roberts ME ym. Thorax 2010;65 Suppl 2:ii Shaw P ym. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD Bennett MI. Palliat Med 2011;25: Donner B ym. Pain 1996;64: Vernooij F ym. Gynecol Oncol 2007;105: du Bois A ym. Gynecol Oncol 2009;112: Kumpulainen S ym. Eur J Cancer 2006;42: Kumpulainen S ym. Gynecol Oncol 2009;115: Mayer AR ym. Gynecol Oncol 1992;47: Lin PS ym. Cancer 1999;85: McGowan L ym. Obstet Gynecol 1985;65: Junor EJ ym. Br J Obstet Gynaecol 1999;106: Nguyen HN ym. Cancer 1993;72: Earle CC ym. J Natl Cancer Inst 2006;98: Gillis CR ym. Lancet 1991;337: Eisenkop SM ym. Gynecol Oncol 1992;47: Selby P. Hospital based cancer services: the relevance of specialised care. Kirjassa: Policy Framework for Commissioning. Guidance for Purchasers and Providers of Cancer Services. Department of Health, Schrag D ym. J Natl Cancer Inst 2006;98: Hipkins J ym. Br J Health Psychol 2004;9: Raymond E ym. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;72: Geurts SM ym. Int J Gynecol Cancer 2011;21: Rustin GJ ym. Lancet 2010;376: Rubin SC ym. Gynecol Oncol 1991;42: Markman M. Gynecol Oncol 1994;55:S