Ovatko hedelmällisyyden tutkimukset ja hoidot näyttöön perustuvia? Hormonikokeet Terhi Piltonen, LT, el Synnytys- ja naistentautien klinikka, OYS
Munasarjakapasiteetin/toiminnan arvioiminen Donnez et Dolmas, Nature Rev Endo 2013
Munasarjareservin arvioiminen + BMI + muu status +anamneesi Van Rooj et al., FS 2005
Mitä hormonaalisia määrityksiä tarvitaan? Tarvitaanko?
Peruste tutkimukselle 1. Edesauttaa fenotyypin määritystä Mikäli ei auta päämäärän tavoittamisessa, onko syytä tutkia? 2. Mikä on tavoiteltu outcome? Optimoi lääkitystä (vähemmän sivuvaikutuksia/haittavaikutuksia) Lisätä syntyvien lasten määrää (LBR) Parantaa syntyvän lapsen terveyttä Vähentää raskausajan komplikaatioita
Peruste tutkimukselle 1. Edesauttaa fenotyypin määritystä Mikäli ei auta päämäärän tavoittamisessa, onko syytä tutkia? 2. Mikä on tavoiteltu outcome? Optimoi lääkitystä (vähemmän sivuvaikutuksia/haittavaikutuksia) Lisätä syntyvien lasten määrää (LBR) Parantaa syntyvän lapsen terveyttä Vähentää raskausajan komplikaatioita Vähentää stressiä? Parantaa hoitomyöntyvyyttä?
Prolaktiini (4.5 ) HYPO- HYPO
Hyperprolaktinemia Nykykäytäntö: à Läheskaikki tutkitaan ennen lähettämistä? % Prevalenssi infertiliteettipotilailla? Thirunavakkarasu et al. 2013 13.8% (kertamittaus) Souter et al. FS 2010 1705 infertiliteettipotilasta PRL (2 mittausta) Korkea 1. mittauskerralla 12% Korkea myös 2. mittauskerralla 5.2% Ei eroa vuotoprofiilissa Ei eroa lapsettomuuden syyssä Heikko yhteys korkeaan TSH- pitoisuuteen p=0.002 à kaikki hyper-tapaukset hoidettiin à ei eroja raskausparametreissa Souter et al.. 2010
Hyperprolaktinemia Abnormal finding 39.1% 20-30ng/mL 424-636 IU/ml (Conversion factor 21.2) Löydökset pääasiassa mild potilailla Souter et al.. 2010
Kannattaako seuloa? à ei Puoltaa seulontaa: Esiintyvyys >5% infertiliteettipopulaatiosta (hankala erotella riskiryhmiä) 10X normaalipopulaatioon verrattuna Halpa määritys Voidaan mahdollisesti välttyä turhilta lapsettomuushoidoilta Raskauksissa ja lapsissa ei eroja hoidettujen ja kontr välillä (Berinder 2007) Muista samanaikainen hypotyreoosinmahdollisuus Ongelmat määrityksessä: Näytteenottotekniikka ja ajankohta oleellista Uusintamittaus mikäli poikkeava arvo! Voi johtaa turhiin kuvantamisiin Näytönaste heikohko oireettomien hoidosta (C) Kannattaa määrittää oireisista
TSH (2.34 )
Kilpirauhasen vajaatoiminta ja raskaus Hoitamaton hypotyreoosi vaikuttaa negatiivisesti lapsen hermostolliseen kehitykseen
American Endocrine Society Recommendations 2007 Mikäli hypotyreoosi todettu ennen raskautta à Pyritään TSH <2.5 U/ml ennen raskautta (Recommendation level I; evidence is poor) Mikäli hypotyreoosi todetaan raskauden aikana, pyritään TSH hoitamaan mahdollismman nopeasti < 2.5 U/ml (1. trimesteri) <3.0 U/ml (2. ja 3. trimesteri) (Recommendation level is A; evidence is good) (GRADE 1)
Targeted thyroid screening in pregnancy by the Endocrine Society Practice Guidelines (de Groot JCEM 2012) all women >30 years old patients with clinical symptoms suggestive of thyroid hypofunction patients with a family history of thyroid disease or autoimmune disorders personal history of infertility previous miscarriage preterm delivery type 1 diabetes mellitus an autoimmune disorder goiter thyroid nodule à Subkliininen hypothyreoidismi à Raskausajan ongelmia, eikuitenkaan todisteita hoitojenhyödyistä (Casey AJOG, 2014)
Tulisiko TSH mitata rutiinisti infertiliteettipotilailta?
Krassas et al., Endoc Review 2010
Krassas et al., Endoc Review 2010
TSH ja infertiliteetti <2.5 U/ml Suositus siirtynyt myös IVF-klinikoihin à Heikosti näyttöä <2.5U/ml vs 2.5-4.0 (ASRM GL 2015) à Tulisi kuitenkin olla <4.0 à Koskee hypotyreoosia sairastavia tai uusia hypotyreoositapauksia
TSH ja infertiliteetti à Pitäisikö TSH:a seuloa kaikilta infertiliteettipotilailta? 1. Hypertyreoosi à voimakasoireinen ja harvinainen (n. 1%) à ei suositella seulottavaksi oireettomilta (Krassas, Endocrine Review 2010) 2. Hypotyreoosi Seulomalla subkliinisen hypotyreoosidiagnoosit lisääntyvät Ajaudutaan myös vasta-ainemittauksiin Onko näyttöä, että pitäisi hoitaa?
Subkliininen hypotyreoosi infertiliteettipopulaatiossa Ovulatorisissa häiriöissä prevalenssi korkeampi (Arojoki et al 2000, Poppe 2002, Lincoln 1999)
TSH ja kilpirauhasvasta- aine positiivisuus Toisaalta 18%:lla infertiliteettipotilasta joilla normaali TSH ja T4v esiintyi vasta- aineita (Poppeet al. 2002) à Erityisesti PCOS ja endometrioosipotilailla? (Petta et al., 2007 and Jansen et al., 2007)
Tulisiko subkliinistä hypotyreoosia hoitaa? Kim FS 2011 64 women going though IVF/ICSI TSH >4.5, T4V normal Randomointi levothyroxiini vs ei mitään Abel Endocr Pract 2010 70 women going through TSH >4.2, T4V normal Randomointi levothyroxiini vs plasebo Kim et al 2011 Levothx vs. none p I and II Embryos 0.007 Implantation rate 26.9 vs. 14.0 0.044 Miscarriage rate 0 vs. 33.3% 0.021 LBR 53% vs. 25% 0.03 Abdel et al 2010 Levothx vs. none p I and II Embryos NS Miscarriage rate 9 vs. 13% <0.05 CPR 35 vs. 10% <0.05 LBR 26% vs. 3% <0.05
TSH à kannattaako seuloa ei? Nykykäytäntö: Yleensä seulottu jo alustavasti infertiliteettipotilailta Halpa mittaus Halpa hoito Voidaan välttyä jopa turhilta lapsettomuushoidoilta? AACE, ACOG Suositukset +(ASRM) Ei seulontaa terveille naisille(art potilaatseulotaan) Seulontariskiryhmille, mukaanlukien naiset, joillaovulaatiohäiriöitä Ei eroa raskauksissa tai lapsissa mikäli TSH <2.5 vs. 2.5-4 (SCH, jossa TSH >4 tulisi hoitaa) (SCH, jossa TSH>2.5, sekä TPO-Ab, hoitoa tulisi harkita/monitoroida) à Suosituksetristiriitaisia, ei selkeää Eurooppalaista suositusta à Hoitosuosituksetperustuvatmelko vaatimattomaan näyttöön (B-/C)
FSH (3,69 )
Munasarjareservi FSH Kuvaa follikkeleiden vähenemistä à estrogeenisynteesi vähenee à negatiivinen feedback vähenee à ovarion piiskaus Nousee suhteellisen myöhään <10IU/L (91%) <10IU/L pidetty rajana Ei ennusta raja-arvossa hyvin ovarioreserviä n=44 Piltonen et al. JCEM 2003
Munasarjareservi FSH Kuvaa follikkeleiden vähenemistä à estrogeenisynteesi vähenee à negatiivinen feedback vähenee à ovarion piiskaus Nousee suhteellisen myöhään <10IU/L (91%) <10IU/L pidetty rajana Ei ennusta raja-arvossa hyvin ovarioreserviä Korkeat arvot (>15IU/L) ennustavat huonoa vastetta n=44 Piltonen et al. JCEM 2003
AMH vs. FSH AMH FSH Van Rooj et al., FS 2005
Kannattaako FSH:ta seuloa à Ei Ikä parhain indikaattori/ennustaja Mikäli halutaan mitata ovarion vastetta Pidättäydytään AFC:ssa Määritetään mielummin AMH
AMH (41,50 ) - munasarjareservi
AMH vs. AFC AMH AFC Van Rooj et al., FS 2005
Poikkeava reservi -PCOS ficients (r) were calculated to testosterone, androstenedione, serum AMH levels. Multiple s of variance (ANOVA) were aired samples t-test (normally st (variables with skewed dishanges in serum AMH levels, me before and after 6 months statistical significance was set fold higher in women with ll age groups (Tables I and creased with age in control as also observed in women ous studies on control and 25, 30 and 35 years are ds the changes in female tion (Piltonen et al., 2003). re also analysed according H concentrations were sigsubjects when the age divin control women the same n. 25-30pmol/l Downloaded from http://hu Piltonen et al. 2005
AMH- threshold in PCOS * *Access 2 analyzer (Beckman Coulter, Inc., Brea, USA) Dewailly et al., Hum Repro 2014
AMH and PCOS phenotypes Ctrl PCO PCO+OA HA+OA PCO+HA+OA n=521 n=100 n=110 n=67 n=95 Dewailly et al., Hum Repro 2014
Yhdistelmäehkäisyn vaikutus AMH-eritykseen -50% -50% -50% Piltonen et al. 2005 Downloaded from http:// Serum antim ullerian hormone (AMH) levels at baseline and after 5 and 9 weeks of administration of combined contraceptives by three different routes (oral [Pill], transdermal [Patch], and vaginal [Ring]). *P¼.001 vs. baseline. Kallio. AMH in combined contraceptive users. Fertil Steril 2013. Kallio et al. Fertility and Sterility 2010 1307
Predicting ovarian stimulation response Broer et al., 2011, HR Update Both AMH and AFC are accurate predictors of hyperstimulation
AMH and predicting LBR p<0.001 FSH: 9.3 (8.8 9.8) 7.1 (6.9 7.3) 6.0 (5.8 6.2) p<0.001 Brodin et al., JCEM 2013
AMH: Kannattaako mitata?à Tarvittaessa Ikä on parhain ennustava tekijä hoidon onnistumiselle Isossa osassa tapauksia AMH:ta ei tarvita AFC:n lisäksi Epäselvissä tapauksissa voi helpottaa protokollan valintaa Potilaiden konsultaatio Missä AMH-mittaus paikallaan UÄ à herää epäily alentuneesta reservistä? PCO? à Ikääntyminen à PCOS à POI à hoitojen jälkeisen fertiliteetin arvioiminen Muista yhdistelmäehkäisyn käytön vaikutus AMH-pitoisuuteen
Testo (23 ) SHBG (13,64 )
Hyperandrogenismi Miksi mitata? PCOS? OHSS- riski? (Gustafsson 1992 HR) Mitä mitata? Testo >2.3 nmol/l (LC- mass spec) SHBG kuvaa lihavuutta ja tuo luotettavammin esiin hyperandrogenismin T/SHBG x100 = FAI (parempimitätestopelkästään) cft paras
Testosteroni ja ikääntyminen Testo Testo + SHBG + ALB N(Ctrl)=230 n (PCOS)= 681 Pinola et al., JCEM 2015
Testosteroni ja raskauskomplikaatiot Eivät ole yhteydessä toisiinsa (Lathi et al. 2014) PCOS-naisten raskauskomplikaatiot liittyvät ennemminkin 2- tyypin diabetekseen/hyperinsulinemiaan ja ovarioiden hyperstimulaatioon (Frène et al., HR 2014, Sunkara et al., HR 2015) Diagnoosin pääseminen tärkeää PCOS:aan itseensä liittyvien riskien vuoksi (obesiteetti vs. PCOS).
Testosteroni- kannattaako mitata?à ei, jos diagnoosiin pääsee muutenkin Rutiininomaista T-määrityksestä ei kliinistähyötyä PCOS-naisten protokollat määräytynevät muiden muuttujien (UÄ, BMI, ikä, AMH)
OGTT (? )
OGTT Kenelle? Miksi? à Etsitään tyypi 2 diabetestä tai heikentynyttä sokerinsietoa 2-tyypin diabeteskeenliittyy suurentunut raskauskomplikaatioriski > 50% PCOS-naisista sairastuu diabetekseen jossain vaiheessa (Palomba et al, HRUpdate 2015) GDM (PCOS) OR 2.94 (1.70-5.08) (Boomsma et al., Semin Reprod Med 2008) DMT2 Diagnoosi: plasman glukoosipitoisuuden ( 7 mmol/l) kahden tunnin arvoon glukoosirasituskokeessa (yli 11 mmol/l) HbA 1c -mittaukseen ( 48 mmol/mol, 6,5 %). à OGTT ei siis ainoa vaihtoehto
Onko testaamisesta hyötyä? Diabeteksen hoitotasapainosta huolehtiminen ennen raskautta Naderpoor 2015 HR Update 12 RTC, 608 PCOS naista Lifestyle+Metformin vs. Metfromin vs. Lifestyle + placebo 6kk hoito Elintapamuutosten ja metformiinin laskivat painoa, vähensivät rasvakudoksen määrää ja normalisoivat kuukautiskiertoa Morin-Papunen et al. JCEM 2012 (poikkeava OGTT ei edellytys sisäänotolle) Metformiini vs. Plasebo 3kk prehoito ad H12 LBR: metformin vs. placebo 41.9% vs. 28.6%, paremmat tulokset etenkin lihavilla! Metformiinin on osoitettu pienentävän hyperstimulaatioriskiä PCOS-naisilla (Tso et al. Cochrane Review, 2014)
Sokerinsietokyky tulisiko mitataà kyllä, etenkin riskiryhmiltä
Yhteenveto 1/2 Hedelmöityshoitoja ajatellen yksikäänmerkkiaine ei voitakliinistä kokemusta ja taitoa à Olemassaolevien tutkimusten perusteella mitään hormonaalisia parametrejä ei suositella seulottavaksi infertiliteettipotilailta Käytännössä isolta joukolta silti määritetään AMH, PRL ja TSH PRL ja TSH tulisi määrittää oireisilta muistaa näiden esiintyminen myös yhdessä Subkliinisestä hypotyreoosista tulisi tehdä selvät ohjeet kliiniseen käytäntöön (SCH: TSH >4, T4V normaali). à Lisää tutkimuksia tarvitaan.
Yhteenveto 2/2 AMH ja AFC ovat yhtä hyviä markkereita munasarjareservin arvioimiseen, joskin rajatapauksissa voidaan tarvita AFC+AMHmääritystä Useita spesifisiä indikaatioita määrittää AMH fertiliteettiä arvioitaessa Testosteroni ei tuo lisäarvoapcos-naisten hoitoon mikäli diagnoosi saadaan tehtyä muutoin epäily herää hormonaalisesta kasvaimesta 2-tyypin diabetesta tulisi seuloa aktiivisesti erityisesti ylipainoisilta PCOS-naisilta.
Kiitos.
Miehet ja TSH
Hypertyreoosi Ennen hoitoja Hoitojen jälkeen Hypotyreoosi
Spermaparametrit Ei eroa sperman laadussa subkliininen hypotyreoosi Trummer et al., FS 2001 N=305, 59% poikkeava sperma T4V ei eroa normospermia-populaation kanssa Tpo-AB lisääntyneet: + 7% vs. 1.6% Poppe 2006, samanlainen tulos
TSH miehet: Seulotaankoà ei Oireisilta kannattaa mitata
PRL- miehet
Hyperprolaktinemia 11% miehillä, joilla oligospermia (Masud 2007) Miehilläkin hypo-hypo ja oireet sen mukaiset Hoito kannattaa (De Rosa 2003, Laufer 1981) Seulotaanko? à Ei Oireisilta kannattaa määrittää