Yhden alkion siirto vähentää raskausriskejä. Sirpa Vilska ja Hannu Martikainen

Transkriptio

1 Lapsettomuus Sirpa Vilska ja Hannu Martikainen Suomessa vuosittain syntyvistä lapsista 2,5 % on saanut alkunsa hedelmöityshoitojen (koeputkihedelmöitys, mikrohedelmöitys ja pakastetun alkion siirto) ansiosta. Näihin raskauksiin liittyy tavallista enemmän ongelmia, ennenaikaisia synnytyksiä ja raskauden kestoon nähden pienipainoisia lapsia. Syynä ovat monisikiöraskaudet, joiden osuus hedelmöityshoidon jälkeisissä raskauksissa on huomattavasti suurempi kuin spontaaneissa. Monisikiöraskauden riskiin hedelmöityshoidoissa vaikuttaa siirrettävien alkioiden lukumäärä. Suomessa on siirretty yleensä kaksi alkiota kerrallaan vuodesta 1993 alkaen, minkä jälkeen kolmosraskauksien määrä on vähentynyt merkittävästi, mutta kaksossynnytysten osuus on vieläkin noin neljännes. Raskauteen ja syntyvän lapsen terveyteen liittyviä riskejä voidaan tehokkaimmin ehkäistä vähentämällä kaksosraskauksien määrää. On tullut ajankohtaiseksi arvioida hoitokäytäntöjä uudelleen. Yhden alkion siirtoja tulee lisätä nykyisestä. Oikein kohdennettuna suunnitellulla yhden alkion siirrolla saavutetaan paras mahdollinen tulos. Koeputkihedelmöitys on nykyään tärkein hedelmättömyyden hoitomuoto. Vuonna 1999 Suomessa syntyi hedelmöityshoitojen (koeputkihedelmöitys, mikrohedelmöitys ja pakastetun alkion siirto) tuloksena lasta, joiden osuus kaikista vastasyntyneistä oli 2,5 % (Stakes 1999). Hedelmöityshoitojen laatumittareina on käytetty raskaus- ja synnytysmäärää aloitettua hoitokiertoa tai alkionsiirtoa kohti. Kumulatiivinen raskausluku ilmaisee, kuinka moni nainen on tullut raskaaksi yhden munasolujen keräyksen avulla saaduista tuoreista tai pakastetuista alkioista. Näillä mittareilla arvioituna hoidon taso on Suomessa kuten muissakin Pohjoismaissa Euroopan ja maailman kärkeä. Koeputkihedelmöityksen avulla alkaneisiin raskauksiin liittyy ongelmia (Gissler ym. 1995, Seppälä ym. 1996), jotka voivat vaikuttaa syntyvän lapsen terveyteen. Tärkeimmäksi komplikaatioita lisääväksi tekijäksi on todettu monisikiöraskaudet, joiden osuus kaikista raskauksista on koeputkihedelmöityshoitojen seurauksena merkittävästi lisääntynyt (Addor ym. 1998, Bergh ym. 1999). Vuonna 1993 Suomessa päädyttiin siirtämään yleensä kaksi alkiota, minkä seurauksena kolmosraskauksien osuus koeputkihedelmöityksellä alkaneista raskauksista pieneni merkitsevästi. Sen sijaan kaksosraskauksien määrä ei ole muuttunut. Vuosina koeputkihedelmöitystä seuraavista synnytyksistä keskimäärin 23 % oli kaksossynnytyksiä. Vuonna 1999 Suomessa syntyi koeputkihedelmöityshoidon seurauksena 242 kaksosparia ja kahdeksat kolmoset (Stakes 1999). Myös kaksosraskauksia on viime aikoina pyritty määrätietoisesti vähentämään niihin liittyvien riskien vuoksi. Harkiten tehty yhden alkion siirto vähentää kaksosraskauksien määrää koeputkihedelmöityshoidon jälkeen huonontamatta merkittävästi raskauden alkamisen mahdollisuutta (Martikainen ym. 2001, Tiitinen ym. 2001, Vilska ym. 2001). 522 Duodecim 2002;118:522 6 S. Vilska ja H. Martikainen

2 Hedelmöityshoidon jälkeinen raskaus Lukuisissa tutkimuksissa on todettu, että hedelmöityshoitojen jälkeisiin raskauksiin liittyy normaalia enemmän komplikaatioita. Gissler ym. (1995) ovat analysoineet koeputkihedelmöityksen vaikutusta perinataaliterveyteen syntymärekisteritietojen perusteella. Koeputkihedelmöityksen jälkeen sekä yksi- että monisikiöisistä raskauksista syntyneiden lasten ennuste todettiin huonommaksi kuin muiden vastasyntyneiden. Muihin äiteihin verrattuna hedelmöityshoitoa tarvinneet olivat iäkkäämpiä ja heistä suurempi osa oli ensisynnyttäjiä. Tämä voi osaltaan selittää riskien lisääntymistä. Merkittävimmäksi komplikaatioita lisääväksi tekijäksi osoittautui kuitenkin monisikiöisyys. Ruotsalaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa verrattiin Ruotsissa vuosina koeputkihedelmöityksen jälkeen syntyneitä muihin vastaavana aikana syntyneisiin. Tässäkin tutkimuksessa todettiin koeputkihedelmöityksen jälkeen merkitsevästi enemmän ennenaikaisia synnytyksiä ja pienipainoisuutta kuin muissa raskauksissa. Koeputkihedelmöityksellä alkaneista raskauksista 27 % oli monisikiöisiä. Näistä suurin osa oli kaksosraskauksia. Raskaus- ja sikiökomplikaatiot liittyivät yleensä monisikiöisiin raskauksiin (Bergh ym. 1999). Hollantilaisessa monikeskustutkimuksessa verrattiin koeputkihedelmöityksellä ja ilman hoitoa alkaneita yksisikiöisiä raskauksia. Ryhmät oli kaltaistettu äidin iän, synnyttäneisyyden, etnisen alkuperän, pituuden, painon, tupakoinnin, raskaus- ja sairaushistorian, synnytyspäivämäärän ja hoitavan sairaalan suhteen. Koeputkihedelmöityksellä alkaneet raskaudet olivat kestoltaan lyhyempiä, niihin liittyi enemmän keskossynnytyksiä, ja niistä syntyi raskauden kestoon nähden pienipainoisia lapsia (Koudstaal ym. 2000a). Vastaavalla tavalla tutkittiin 96 koeputkihedelmöityksellä alkanutta kaksosraskautta. Tulokset olivat samansuuntaiset kuin yksisikiöisissä raskauksissa, mutta hedelmöityshoidolla alkaneissa kaksosraskauksissa ei esiintynyt merkitsevästi enempää komplikaatioita kuin spontaaneissa kaksosraskauksissa (Koudstaal ym. 2000b). Myös muissa tutkimuksissa on todettu, että koeputkihedelmöityksellä alkaneiden kaksosraskauksien ennuste ei ole huonompi kuin ilman hoitoa tai ovulaation induktiolla alkaneiden kaksosraskauksien (Olivennes ym. 1996). Hedelmöityshoito itsessään ei siis näytä lisäävän kaksosraskauteen liittyviä riskejä. Monisikiöisyys sinänsä lisää raskausriskejä Kaksossynnytysten osuus kaikista synnytyksistä on kasvanut hedelmöityshoitojen lisääntyessä. Vuonna 1992 kaksosten osuus kaikista synnytyksistä oli Suomessa 1,2 % ja vuonna 1998 osuus oli 1,7 % (Tilastokeskuksen syntymätilastot ). Ilman hedelmöityshoitoa alkaneista kaksosraskauksista noin kolme neljäsosaa on erimunaisia. Erimunaisten kaksosraskauksien esiintyvyyteen vaikuttavat perintötekijät sekä äidin rotu, ikä, synnyttäneisyys ja endogeeninen gonadotropiinineritys. Yksimunaisten kaksosraskauksien esiintyvyys on maailmanlaajuisesti arvioituna vakio. Munasolun irtoamista edistävät lääkkeet lisäävät erimunaisten kaksosraskauksien määrää. Belgialaisessa aineistossa 92,5 % koeputkihedelmöityksen jälkeisistä kaksosraskauksista oli erimunaisia (Loos ym. 1998). Erimunaisten kaksosraskauksien ennuste on parempi kuin yksimunaisten. Kaksosilla on noin 50 %:n riski syntyä ennen 37. raskausviikkoa, mutta yksisikiöisistä raskauksista vain noin 5 % päättyy ennenaikaisesti. Perinataalikuolemista noin 10 % liittyy kaksosraskauksiin ja johtuu ennenaikaisuudesta, sikiön kasvuhäiriöstä, sikiöiden transfuusio-oireyhtymästä tai synnytyskomplikaatioista. Yksisikiöisiin raskauksiin verrattuna perinataalikuolleisuus on kaksosraskauksissa 5 6-kertainen (Smith-Levitin ym. 1999). Suomessa koeputkihedelmöityksellä alkaneista kaksosraskauksista noin 50 % on päättynyt synnytykseen ennen 37. raskausviikkoa, yksisikiöisistä raskauksista 5 13 %. Pienipainoisten (syntymäpaino alle g) osuus on kaksosraskauksissa % ja yksisikiöisissä 5 10 % (Stakes 1999). Myös äidin sairastavuus lisääntyy kaksosraskauden ja kaksossynnytyksen yhteydessä. Ras- 523

3 kausmyrkytyksen, raskaudenaikaisen anemian, synnytyksenjälkeisen verenvuodon ja endometriitin riski on yksisikiöiseen raskauteen verrattuna noin kaksinkertainen (Conde-Agudelo ja Belizan 1999). Monisikiöisyys vaikuttaa myös lasten myöhäisempään terveyteen. Vähintään yhden lapsen kehitysvammaisuuden riskiksi on arvioitu kaksosraskaudessa 1 5 %, kolmosraskaudessa 8 % ja nelosraskaudessa melkein 50 % (Yokohama ym. 1995). A B Kuva. A) Hyvälaatuinen nelisoluinen alkio, jossa fragmentaatiota on alle 10 %. Solut ovat hyvässä kontaktissa keskenään. B) Huonolaatuinen alkio, jossa solujen lukumäärä ei ole laskettavissa ja fragmentaatiota on yli 50 %. Monisikiöisyyteen vaikuttavat tekijät koeputkihedelmöityshoidossa Monisikiöraskauden riskiin vaikuttavat eniten äidin ikä sekä siirrettävien alkioiden määrä ja laatu (Strandell ym. 2000). Raskauden todennäköisyys kasvaa, mutta monisikiöisyyden vaara suurenee siirrettyjen alkioiden lukumäärään lisääntyessä. Yhdysvaltalaisessa aineistossa raskausosuus alkionsiirtoa kohti oli 28,4 % siirrettäessä kaksi alkiota kerrallaan ja 37,3 50 % siirrettäessä 3 6 alkiota. Monisikiöisten raskauksien osuus lisääntyi samassa suhteessa. Kahden alkion siirroista 15 %, kolmen alkion siirroista 34 % ja kuuden alkion siirroista 50 % johti monisikiöiseen raskauteen (Elsner ym. 1997). Myös naisen ikä vaikuttaa monisikiöisyyteen hedelmöityshoidoissa. Raskauden todennäköisyys on parhaimmillaan ennen 36 vuoden ikää, mutta samalla monisikiöisyyden vaara on suurin. Oululaisessa hoitokierron aineistossa, jossa oli siirretty kaksi alkiota, kaksosten osuus oli 39 % alle 30-vuotiailla, 27 % vuotiailla ja ainoastaan 15 % yli 35-vuotiailla (Martikainen ym., julkaisematon havainto). Muita ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä koeputkihedelmöityshoidossa ovat mm. siirtokelpoisten alkioiden määrä ja laatu (kuva) sekä aikaisempien hoitokertojen määrä (Coetsier ym. 1998, Templeton ja Morris 1998). Kun kohtuun siirrettiin kaksi hyvälaatuista alkiota, kaksosten osuus oli Oulun aineistossa 33 %, ja kun molemmat siirrettävät alkiot olivat heikompilaatuisia, osuus oli 21 % (Martikainen ym., julkaisematon havainto). Yhden alkion siirto Suomi on ollut edelläkävijä yhden alkion siirtoihin liittyvässä tutkimustyössä. Suunniteltuja yhden alkion siirtoja alettiin tehdä vuonna 1997 tapauksissa, joissa kaksosraskauteen katsottiin liittyvän erityisen suuria riskejä tai joissa pari itse halusi välttää kaksosraskautta. Erityisen suurena riskinä kaksosraskautta pidettiin tapauksissa, joissa naisella oli krooninen sairaus, esimerkiksi diabetes, kohdun epämuodostuma, hysterotomian jälkitila, aiemmin todettu kohdunkaulan heikkous, jokin aihe sikiödiagnostiikkaan tai munasarjojen vaikean hyperstimulaatio-oireyhtymän vaara. Vuoden 1997 aikana HYKS:n naistenklinikassa ja Väestöliiton lapsettomuusklinikassa Helsingissä tehtiin 74 suunniteltua yhden alkion siirtoa, joista 29,7 %:ssa alkoi raskaus. Vastaavana aikana tehdyistä kahden alkion siirroista raskauksia alkoi yhtä usein, 29,4 %:ssa alkionsiirroista. Vain 20,2 % siirroista johti raskauteen, kun käytettävissä oli ainoastaan yksi alkio. Kumulatiivinen raskausosuus suunnitellun yhden alkion siirron ja pakastettujen alkioiden siirtojen jälkeen oli 47,3 % tilanteessa, jossa pakastettuja alkioita oli käyttämättä vielä kolmanneksella potilaista (Vilska ym. 1999). Tiitisen ym. (2001) retrospektiivisessa kohorttitutkimuksessa analysoitiin 127 suunniteltua yhden alkion siirtoa, joista 38,6 % johti kliiniseen raskauteen. Kumulatiivinen synnytysten määrä yhtä munasolujen keräystä kohti oli 52,8 % tilanteessa, jossa noin puolella potilaista oli vielä käyttämättä pakastettuja alkioita. 524 S. Vilska ja H. Martikainen

4 Suomalaisessa prospektiivissa satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa verrattiin vuosina tehtyjä yhden ja kahden alkion siirtoa potilailla, joilla oli kehittynyt vähintään neljä hyvää alkiota (Martikainen ym. 2001). Implantaation ja alkaneiden raskauksien suhteen ryhmät eivät eronneet merkitsevästi toisistaan, mutta kahden alkion siirtoa seuranneista synnytyksistä 36 % oli kaksossynnytyksiä. Kumulatiivinen raskauksien määrä munasolujen keräystä kohti oli 49 %. Kahden alkion siirron jälkeen 20 % synnytyksistä tapahtui ennen 37. raskausviikkoa, yhden alkion siirron jälkeen 5 %. Pienipainoisina (syntymäpaino alle g) syntyi kahden alkion siirron jälkeisistä raskauksista 9 % lapsista, yhden alkion siirron jälkeisistä 2 % (Martikainen ym. 2001). Samansuuntaisia tuloksia on julkaissut belgialainen tutkimusryhmä (Gerris ym. 1999). Yhden alkion siirtoja tulee lisätä Kaksossynnytysten määrää koeputkihedelmöityshoitojen jälkeen voidaan vähentää yksilöidyn alkionsiirto-ohjelman avulla. Yhden alkion siirrosta on tullut käypä hoito Oulun ja Helsingin yliopistollisissa sairaaloissa sekä Väestöliiton Oulun ja Helsingin lapsettomuusklinikoissa. Esimerkiksi Väestöliiton Helsingin lapsettomuusklinikassa suunniteltujen yhden alkion siirtojen osuus oli vuonna 2000 kasvanut 39,8 %:iin tuoreiden alkioiden siirroista. Tällöin kaksossynnytysten osuus koeputkihedelmöityshoitoja seuranneista synnytyksistä oli enää vain 12 % ja raskauksien määrä oli entisellä tasolla (Vilska ym. 2001). Lahjamunasoluilla tehdyistä hoidoista 68 % oli suunniteltuja yhden alkion siirtoja. Näistä hoidoista 50 % johti kliiniseen raskauteen (Söderström-Anttila, julkaisematon havainto). Jotta yhden alkion siirrot yleistyisivät, on olennaista saada hoitavat lääkärit vakuuttuneeksi tämän menettelyn eduista. Tähän asti tulosmittarina käytetty raskausosuus alkionsiirtoa kohden tulee korvata muilla muuttujilla, esimerkiksi raskausosuudella siirrettyä alkiota kohden (Hazekamp ym. 2000) Eri hoitomuotoja ja eri hoitoyksiköiden tuloksia verrattaessa tulee monisikiöraskauksien lukumäärä ottaa aina huomioon. Oman kokemuksemme mukaan potilaat omaksuvat yksilöllisen alkionsiirtoperiaatteen helposti saatuaan riittävästi tietoa asiasta. Informaation kaksosraskauden todennäköisyydestä ja kaksosraskauteen liittyvistä komplikaatioista tulee sisältyä hoidon aloittamista edeltävään potilasohjaukseen. Potilaalle tulee kertoa odotettavissa oleva kumulatiivinen raskausosuus yhtä munasolujen keräystä kohti, koska se on helposti ymmärrettävissä. Englantilaisen kyselytutkimuksen mukaan 31 % koeputkihedelmöityshoitoon tulevista pareista arvioi hoidon ihanteelliseksi tulokseksi vain yhden lapsen, 24 % yhden tai kaksi lasta, 40 % kaksoset ja 5 % kolmoset (Murdoch 1997). Tuloksen perusteella jäätiin pohtimaan, miten hyvin pareille oli kerrottu monisikiöisyyteen liittyvistä riskeistä. Käytännön työssä kaksosraskauksien riskejä koskeva tieto on osoittautunut merkittäväksi. Esimerkiksi suomalaisen monikeskustutkimuksen yhteydessä huomattava osa potilaista kieltäytyi informoinnin jälkeen osallistumasta tutkimukseen, koska he halusivat yhden alkion siirron (Martikainen ym. 2001). Suunniteltu yhden alkion siirto on myös kaiketi kustannustehokkain hoitomuoto. Omien laskelmiemme mukaan yhden alkion siirroista aiheutuvat lisääntyneet hoitoyritykset tulevat halvemmaksi kuin kaksosraskauksien seurannasta ja hoidosta aiheutuvat kulut ovat jo ennen syntymää (Martikainen ym., julkaisematon havainto). Edellytykset suunnitellulle yhden alkion siirrolle Koeputkihedelmöityshoidon tavoite on terveen lapsen syntymä. Hedelmättömyyden hoitomenetelmiä tulee kehittää suuntaan, jolla voidaan minimoida raskauteen, perinataalikauteen ja myös lapsen myöhempään elämään liittyviä riskejä huonontamatta raskauden mahdollisuutta. Koeputkihedelmöityshoidossa kaksosraskaudet ovat merkittävin äidin ja lapsen riskejä lisäävä tekijä. Lääketieteellisten riskien lisäksi kaksosraskaudet aiheuttavat usein myös huomattavia in- 525

5 himillisiä, sosiaalisia ja taloudellisia ongelmia perheelle. Koeputkihedelmöityshoitojen hyvät tulokset ja toimiva alkioidenpakastusohjelma luovat pohjan suunnitellulle yhden alkion siirrolle. Päätettäessä siirrettävien alkioiden lukumäärästä pitää aina punnita, mikä on raskauden mahdollisuus ja mikä on toisaalta kaksosraskauden riski. Siirrettävien alkioiden lukumäärän päättää hoitava lääkäri. Perusteena on ennen kaikkea käytettävissä olevien alkioiden laatu. Jos nainen on enintään 36-vuotias, kyseessä on ensimmäinen tai toinen koeputkihedelmöityshoito ja käytettävissä on vähintään kaksi hyvää alkiota, on yhden alkion siirto mielestämme ensisijainen vaihtoehto. Hoitoja suunniteltaessa on tärkeää kertoa parille myös kaksosuuteen liittyvistä äidin ja lapsen riskeistä. Vastuu hoidon lopputuloksesta on aina hoitavalla lääkärillä. Kirjallisuutta Addor V, Santos-Eggiman B, Fawer C-L, ym. Impact of fertility treatments on the health of newborns. Fertil Steril 1998;69: Bergh T, Ericson A, Hillensjö T, ym. Deliveries and children born after IVF treatment in Sweden a retrospective cohort study. Lancet 1999;354: Coetsier T, Dhont M. Avoiding multiple pregnancies in in vitro fertilization: who is afraid of single embryo transfer. Hum Reprod 1998; 13: Conde-Agudelo A, Belizan J. Maternal mortality and morbidity associated with multiple pregnancy. Twin Res 1999;2:3. Elsner C, Tucker M, Switzer C, ym. Multiple pregnancy rate and embryo number transferred during in vitro fertilization. Am J Obstet Gynecol 1997;177: Gerris J, Neubourg D, Mangelschots K, ym. Prevention of twin pregnancy after in-vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection based on strict embryo criteria: a prospective randomized clinical trial. Hum Reprod 1999;14: Gissler M, Malin-Silverio M, Hemminki E. In-vitro fertilization pregnancies and perinatal health in Finland Hum Reprod 1995; 10: Hazecamp J, Bergh C, Wennerholm U-B, ym. Avoiding multiple pregnancies in ART. Consideration of new strategies. Hum Reprod 2000;15: Koudstaal J, Braat D, Bruinse H, ym. Obstetric outcome of singleton pregnancies after IVF: a matched control study in four Dutch university hospitals. Hum Reprod 2000(a);15: Koudstaal J, Bruinse H, Helmerhorst F, ym. Obstetric outcome of twin pregnancies after in-vitro fertilization: a matched control study in four Dutch University hospitals. Hum Reprod 2000(b);15: Loos R, Derom C, Vlietinck R. The East Flanders Prospective Twin Survey (Belgium): a population based register. Twin Res 1998;1: Martikainen H, Tiitinen A, Tomás C, ym. One versus two embryo transfer after IVF and ICSI:a randomized study. Hum Reprod 2001;16: Murdoch A. Triplets and embryo transfer policy. Hum Reprod 1997; 12: Olivennes F, Kadhel P, Rufat P, ym. Perinatal outcome of twin pregnancies obtained after in vitro fertilization: comparison with twin pregnancies obtained spontaneously or after ovarian stimulation. Fertil Steril 1996;66: Seppälä M, Tiitinen A, Teramo K, ym. Superovulaatiohoidon salakarit. Duodecim 1996;112: Smith-Levitin M, Skupski D, Chervanak F. Multifetal pregnancies: epidemiology, clinical characteristics and management. Kirjassa: Reece A, Hobbins C, toim. Medicine of fetus and mother. 2. painos. Philadelphia: Lippincott-Raven Stakes: IVF-tilastot Strandell A, Bergh C, K Lundin K, ym. Factors for predicting multiple pregnancies in fresh IVF cycles can be used for selection of patients suitable for one-embryo transfer. Hum Reprod 2000; 15: Templeton A, Morris J. Reducing the risk of multiple births by transfer of two embryos after in vitro fertilization. N Engl J Med 1998; 339: Tiitinen A, Halttunen M, Härkki P, ym. Elective single embryo transfer: the value of cryopreservation. Hum Reprod 2001;16: Tilastokeskus syntymätilastot Vilska S, Tiitinen A, Hydén-Granskog C, ym. Elective transfer of one embryo results in an acceptable pregnancy rate and eliminates the risk of multiple birth. Hum Reprod 1999;14: Vilska S, Mäkinen S, Hovatta O, ym. Reduction in twin pregnancy rate following the increasing use of elective single embryo transfer. Abstrakti. Understanding female infertility: minimal invasive techniques in exploration and treatment. Cortina d Ampezzo, Italia Yokohama Y, Shimizu T, Hayakawa K. Prevalence of cerebral palsy in twins, triplets and quadruplets. Int J Epidemiol 1995;24: SIRPA VILSKA, LL, erikoislääkäri Väestöliiton lapsettomuusklinikka Kalevankatu 16 A Helsinki HANNU MARTIKAINEN, dosentti, osastonylilääkäri OYS:n naistenklinikka Oulu 526