Mahalaukun ja ruokatorven syöpien muuttuva epidemiologia

Katsaus MARKKU VOUTILAINEN Mahalaukun ja ruokatorven syöpien muuttuva epidemiologia Mahasyöpiä todetaan maassamme nykyisin vuosittain noin 750 ja ruokatorven syöpiä noin 230. Viimeisten 50 vuoden aikana mahasyöpien ilmaantuvuus on vähentynyt alle puoleen, sillä 1950-luvun alussa uusien mahasyöpien määrä oli yli 2 000 vuodessa. Mahasyöpä on ikääntyvien sairaus: yli 90 % potilaista on yli 50-vuotiaita. Viimeisen puolen vuosisadan aikana myös ruokatorven syöpien ilmaantuvuus on pienentynyt, mutta tämä suotuisa kehitys pysähtyi 1970-luvulla. Ruokatorven adenokarsinoomien ilmaantuvuus on lisääntynyt etenkin miehillä, mutta silti Suomessa todetaan nykyisinkin vain 50 60 uutta ruokatorven adenokarsinoomaa vuodessa, näistä 80 % miehillä. Mahalaukun syöpien ja ruokatorven levyepiteelikarsinooman harvinaistuminen johtuu väestön sosioekonomisten olojen kohentumisesta, jonka ansiosta ravinnon laatu on parantunut. Myös helikobakteeri-infektioiden väheneminen selittää mahasyövän ilmaantuvuuden pienentymistä. Ruokatorven adenokarsinooman tärkein riskitekijä on Barrettin ruokatorvi. Artikkelissa esitetään Suomen oloihin sovellettu suositus Barrett-potilaiden seurannasta. Muiden ruoansulatuskanavan yläosan syöpien seulontaan ei ole perusteita Suomessa. T ietoa syöpien ilmaantuvuudesta tarvitaan suunniteltaessa tutkimus- ja hoitosuosituksia sekä arvioitaessa kasvainsairauksien vaa timia hoitoresursseja. Epidemiologinen tieto on ratkaisevan tärkeä päätettäessä syöpien seulonnasta ja ehkäisystä. Viime vuosikymmenien aikana ruoansulatuskanavan yläosan syöpien ilmaantuvuudessa on länsimaissa tapahtunut merkittäviä muutoksia, jotka johtuvat helikobakteeri-infektion harvinaistumisesta ja muutoksista väestön ravinnon laadussa ja määrässä. Tutkimus- ja hoitomenetelmien kehityksestä huolimatta ruokatorven ja mahalaukun syöpien ennuste on edelleen huono. Suomessa mahasyöpäpotilaiden viiden vuoden elossaolo-osuus on miehillä 27 % ja naisilla 31 %. Ruokatorvisyöpää sairastavista miehistä on viiden vuoden kuluttua elossa 7 % ja naisista 13 % (www. cancerregistry.fi). Suomessa ruokatorven ja mahalaukun syöpään sairastuneet menettävät noin kymmenen elinvuotta (Pukkala ym. 2003). Duodecim 2005;121:2433 41 Epidemiologista tarkastelua varten ruokatorven syövät jaetaan kahteen histologiseen päätyyppiin: levyepiteeli- ja adenokarsinoomaan. Mahalaukun syövät jaetaan kasvaimen sijainnin perusteella mahansuun syöpiin ja distaalisiin mahalaukun syöpiin. Valtaosa mahalaukun syövistä on adenokarsinoomia. Ruoansulatuskanavan yläosan syöpien ilmaantuvuudessa on suuria eroja eri maiden välillä, ja myös maiden sisällä ilmaantuvuus vaihtelee alueittain. Ruokatorven syöpä Ilmaantuvuus. Maailmanlaajuisesti ruokatorven syöpä kuuluu kymmenen yleisimmän syövän joukkoon. Suurin osa tapauksista on levyepiteelikarsinoomia (Crew ja Neugut 2004). Suomessa ruokatorvisyöpien ilmaantuvuus on vähentynyt merkittävästi viiden viime vuosikymmenen aikana (kuva 1). 1950-luvun alussa miehillä todettiin 90 ja naisilla 60 uutta tapausta miljoo- 2433

Tapauksia / 1 000 000 asukasta 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kaikki ruokatorvisyövät Miehet Naiset Adenokarsinoomat Miehet Naiset 1953 56 1957 61 1962 66 1967 71 1972 76 1977 81 1982 86 1987 91 1992 96 1997 2001 KUVA 1. Ruokatorven syöpien ikävakioitu ilmaantuvuus Suomessa 1953 2001: miesten kaikki ruokatorvisyövät (vihreät pylväät) ja adenokarsinoomat (siniset pylväät) ja naisten kaikki ruokatorvisyövät (keltaiset pylväät) ja adenokarsinoomat (punaiset pylväät). naa henkilöä kohti. Vuosituhannen vaihteessa vastaavat luvut olivat miehillä 32 ja naisilla 12. Vuonna 2002 Suomessa todettiin yhteensä 234 ruokatorven syöpää. Miehillä ruokatorvisyöpien kokonaisilmaantuvuus ei ole pienentynyt enää 1970-luvun jälkeen, koska ruokatorven adenokarsinoomien ilmaantuvuus on yleistynyt. Monissa länsimaissa ruokatorven adenokarsinooma on lisääntynyt nopeasti (Wei ja Shaheen 2003). Suomessa todettiin 1960- ja 1970-lukujen vaihteessa miehillä keskimäärin kolme uutta ruokatorven adenokarsinoomaa vuodessa (ilmaantuvuus 1,4/1 000 000) ja naisilla kaksi (ilmaantuvuus 0,6/1 000 000). Vuosituhannen vaihteessa näitä syöpiä todettiin maassamme miehillä vuosittain 38 (ilmaantuvuus 9,8/1 000 000) ja naisilla 11 (ilmaantuvuus 1,6/1 000 000). 1990-luvulla ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpiä todettiin Suomessa yhteensä keskimäärin 140 vuodessa (Sihvo ja Salo 2000). Monissa länsimaissa ruokatorven adenokarsinooman ilmaantuvuus on Suomeen verrattuna huomattavasti suurempi: kuluvan vuosituhannen alussa uusia tapauksia todettiin vuosittain miljoonaa asukasta kohti Britanniassa 50 87, Alankomaissa 44 ja Yhdysvalloissa 37 (Wei ja Shaheen 2003). Riskitekijät. Tupakointi ja alkoholinkäyttö lisäävät ruokatorven levyepiteelisyövän riskiä (Pukkala ym. 2003). Tupakointi suurentaa levy epiteelisyövän riskin 5 10-kertaiseksi mutta adenokarsinooman riskin ainoastaan kaksinkertaiseksi (Wei ja Shaheen 2003). Toisaalta tupakoinnin lopettamisen jälkeen levyepiteelisyövän riski normaalistuu mutta adenokarsinooman riski ei (Wei ja Shaheen 2003). Alkoholinkäyttö lisää levy epi teeli syövän riskiä. Runsas tupakointi ja alkoholinkäyttö lisäävät levyepiteelisyöpäriskin jopa 100-kertaiseksi. Riski korreloi etanoliannokseen, eri alkoholijuomien välillä ei ole eroa (Pukkala ym. 2003). Epidemiologisissa tutkimuksissa kuumien juomien sekä sienten tai homeiden saastuttaman ja karkean ruokatorvea vaurioittavan ruoan on todettu lisäävän levyepiteelisyövän riskiä (Wei ja Shaheen 2003). Savustaminen lisää lihan ja kalan nitraattipitoisuutta, ja se samoin kuin juomaveden runsas nitraattipitoisuus suurentaa levyepiteelisyövän riskiä. Myös tyloosiin, akalasiaan ja Plummer Vinsonin oireyhtymiin liittyy lisääntynyt ruokatorven syövän riski. Ruokatorven adenokarsinooma. Epidemiologisten tutkimusten mukaan ruokatorven adenokarsinooman riskitekijöitä ovat ikä, miessukupuoli, refluksioireet, valkoinen rotu, lihavuus, ruokatorven alasulkijan tonusta vähentävien lääkkeiden käyttö, tupakointi ja mahdollisesti sappirefluksi (Lagergren ym. 1999a, Wei ja Shaheen 2003). Syöpäriskiä taas näyttävät pienentävän tuoreiden hedelmien ja vihannesten syöminen, helikobakteeri-infektio ja tulehduskipulääkkeiden käyttö. 2434 M. Voutilainen

Mahalaukun ja ruokatorven syöpien muuttuva epidemiologia Iän myötä ruokatorven adenokarsinooman riski siis lisääntyy. Adenokarsinooman yleistyminen ei kuitenkaan selity pelkästään vanhusten määrän lisääntymisellä, vaan ikävakioitu ilmaantuvuus on suurentunut kaikissa viisivuotisikäryhmissä. Lihavuus lisää ruokatorven adenokarsinooman riskiä (El-Serag 2002). Hiatushernia ja erosiivinen refluksiesofagiitti ovat yleisempiä ylipainoisilla (Wei ja Shaheen 2003), mutta lihavuus on myös näistä tekijöistä riippumaton adenokarsinooman riskitekijä (Crew ja Neugut 2004). Helikobakteerin esiintyvyys on muuhun väestöön verrattuna pienempi henkilöillä, joilla on refluksitauti, Barrettin ruokatorvi tai ruokatorven adenokarsinooma (Vicari ym. 1998, Ye ym. 2004, de Martel ym. 2005, Lagergren 2005). Toisaalta ruokatorven levyepiteelisyövän ilmaantuvuus on suurentunut sytotoksiini A -positiivista (CagA+) helikobakteeri-infektiota sairastavilla (Ye ym. 2004). Joissakin tutkimuksissa on havaittu refluksitaudin oireiden lisääntyvän helikobakteerin häädön jälkeen, mutta tätä ei ole voitu varmistaa kaikissa tutkimuksissa. Juuri julkaistussa tutkimuksessa todettiin, ettei helikobakteerin häätö toiminnallisen dyspepsian hoidoksi lisännyt refluksitaudin ilmaantuvuutta (Ott ym. 2005). Tämä tutkimus oli toisin kuin aikaisemmat aiheesta julkaistut satunnaistettu lumekontrolloitu sokkotutkimus. Julkaistujen tutkimusten perusteella ei voida pitää todistettuna, että helikobakteeri-infektio suojaa ruokatorven adenokarsinoomalta. Barrettin ruokatorvi adenokarsinooman esiaste. Refluksitaudin oireet ja Barrettin ruokatorvi ovat ruokatorven adenokarsinooman riskitekijöitä (Lagergren ym. 1999b, Crew ja Neugut 2004). Barrettin ruokatorvi on refluksitaudin merkittävin komplikaatio ja tärkein ruokatorven adenokarsinooman riskitekijä. Länsimaissa Barrett-potilaan vuosittainen adenokarsinoomariski on noin 0,5 % (Shaheen ym. 2000). Ruokatorven adenokarsinooman ilmaantuvuus on kaikkein suurin Brittein saarilla (El-Serag 2002). Kuitenkin Pohjois-Irlannissa tehdyn tutkimuksen mukaan Barrett-potilaiden riski sairastua adenokarsinoomaan on keskimäärin vain 0,4 % vuodessa. Yli 70-vuotiaiden miespuolisten Barrett-potilaiden riskiksi todettiin 1,0 % ja yli 80-vuotiaiden miesten 1,5 % (Murray ym. 2003). Suomessa ruokatorven adenokarsinoomien ikävakioitu ilmaantuvuus on huomattavasti pienempi kuin Brittein saarilla (El-Serag 2002). Muutamissa tutkimuksissa on todettu, että Barrett-potilaiden tähystyseurannan ansiosta osa adenokarsinoomista havaitaan aikaisemmassa vaiheessa ja ennuste on parempi kuin niillä potilailla, joilla syöpädiagnoosi tehdään vasta oireiden ilmaannuttua (van Sandick ym. 1998, Fountoulakis ym. 2004). Näihin tutkimuksiin voi kuitenkin liittyä virhelähteitä. Seurannassa olleiden potilaiden parempi ennuste saattaa olla näennäistä: seurannan ansiosta syöpä todetaan aikaisemmin mutta potilas kuolee samaan aikaan kuin henkilö, jonka kasvain todetaan vasta oireiden perusteella. Seurannassa todettua syöpää sairastavat saattavat vain siis elää pidempään diagnoosin jälkeen (lead time bias). Seurantaan voi myös valikoitua kasvaimia, joiden kasvunopeus on hitaampi ja ennuste näyttää siksi paremmalta (lenght bias). Todennäköisesti seurantoihin myös valikoituu parempikuntoisia henkilöitä (selection bias). Alle 5 %:lla ruokatorven adenokarsinoomaa potevista Barrettin ruokatorvi todetaan ennen syöpädiagnoosia (Corley ym. 2002), joten seurannalla ei voi olla merkitsevää vaikutusta syöpäkuolleisuuteen. Nykyisin käytössä oleviin tähystys- ja dysplasiantoteamistekniikoihin liittyy monia puutteita, joiden vuoksi Barrett-seurannat ovat tehottomia ja kalliita (Gross ym. 1999, Falk 2002, Goldblum ja Lauwers 2002). Iäkkäät Barrett-potilaat kuolevat useimmiten muihin sairauksiin kuin ruokatorven adenokarsinoomaan (Ekkardt ym. 2001, Conio ym. 2003). Suomessa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että ruokatorven adenokarsinooma oli kuolinsyynä vain 0,05 %:lla eikä Barrett-potilaiden tähystysseurannalla ollut osuutta adenokarsinoomien toteamisessa (Voutilainen ja Juhola 2005). Vaikka refluksipotilaiden tähystysseulonnalle pelkästään Barrettin ruokatorven löytämiseksi ei ole perusteita, on refluksitautia sairastavat tähystettävä kertaalleen refluksi taudin luokittelemiseksi ja mahdollisen refluksi esofagiitin vaikeusasteen arvioimiseksi. 2435

TAULUKKO 1. Suositus Barrettin ruokatorven seurannasta. Löydös Suositus Barrettin ruokatorvi, jossa epävarma dysplasia Barrettin ruokatorvi, johon liittyy lievä dysplasia Barrettin ruokatorvi, johon liittyy vaikea dysplasia 1 1 Kahden patologin on aina arvioitava dysplasian vaikeusaste Mahdollisen refluksiesofagiitin hoito protonipumpun estäjällä kolmen kuukauden ajan (normaali hoitoannos kahdesti vuorokaudessa), sen jälkeen seurantatähystys ja näytteenotto. Tähystys puolen vuoden välein kahdesti, sen jälkeen vuosittain. Kun kahdessa peräkkäisessä tähystyksessä ei ole todettu dysplasiaa, tehdään tähystys kolmen vuoden välein. Ohjattava leikkausharkintaan keskukseen, jossa on riittävästi kokemusta leikkaushoidosta. Vaihto ehtona on tähystyksen uusiminen viimeistään kolmen kuukauden kuluttua. Jos potilaan leikkausriski suuri ja todetaan fokaalinen dysplasia, on vaihtoehtona seurantatähystys kolmen kuukauden välein. Näytteitä on otettava Barrett-segmentistä jokaisesta neljänneksestä 1 cm:n välein; lisäksi otetaan näytteet kaikista Barrettin limakalvossa havaittavista muutoksista (striktuurat, kasvaimet, haavaumat, granulainen limakalvo). Nykytiedon perustella tähystysseuranta on hyödyllistä niille Barrett-potilaille, joilla todetaan dysplasia. Tutkimustieto vaikean dysplasian luonnollisesta kulusta on kuitenkin ristiriitaista (Weston ym. 2000, Schnell ym. 2001, Kara ym. 2003). Joidenkin tutkimusten mukaan Barrettin ruokatorvessa todettuun vaikeaan dysplasiaan liittyy jopa 30 40 %:lla vasta leikkauksessa todettava karsinooma, jota ei ole havaittu tähystyksessä otetuissa näytteissä (Goldblum ja Lauwers 2002). Toisten tutkimusten mukaan taas adenokarsinooma voidaan todeta varhaisvaiheessa vaikean dysplasian tehostetulla seurannalla (Schnell ym. 2001). Ruokatorven syöpäkirurgiaan liittyy huomattavia komplikaatioita ja leikkauskuolleisuutta. Keskuksissa, joissa tehdään vain vähän ruokatorvenpoistoleikkauksia (alle 30 vuodessa), toimenpiteeseen liittyy jopa 17 %:n kuolleisuus (Al-kasspooles ym. 2002). Sihvon ja Salon (2000) suomalaisessa aineistossa leikkauskuolleisuus oli 8 %. Kun otetaan huomioon tutkimustieto Barrett-seurannan vaikuttavuudesta, Barrett-potilaiden syöpäriskistä ja ruokatorven adenokarsinooman ilmaantuvuudesta Suomessa, voidaan seurantaa suositella maassamme niille Barrett-potilaille, joilla on todettu dysplasia Barrettin limakalvossa. Seurantasuositus on esitetty taulukossa 1. Siinä on sovellettu Yhdysvaltojen olosuhteisiin tarkoitettua suositusta (Sampliner ym. 2002). Vaikean dysplasian leikkaushoitoa suositellaan, koska nykyisillä seurantamenetelmillä ei voida luotettavasti todeta adenokarsinoomaa sen varhaisvaiheessa (Al-kasspooles ym. 2002). Jos potilaan leikkausriski on suuri, saattaa kuitenkin olla järkevämpää tyytyä tehostettuun seurantaan (taulukko 1), etenkin jos todetaan vain fokaalinen dysplasia. Fokaalinen dysplasia tarkoittaa dysplasian esiintymistä enintään viidessä kryptassa yhdessä kudosnäytteessä (Lee ja Kahrilas 2003). Muutoin kyseessä on diffuusi dysplasia. Jos potilaan leikkausriski on suuri, voidaan paikallinen vaikea dysplasia tai karsinooma poistaa tähystyksessä eri tekniikoilla (fotodynaaminen hoito, termoablaatio, limakalvoresektio), mutta näiden hoitojen vaikutusta pitkäaikaisennusteeseen ei vielä tunneta (Fitzgerald 2003, Giovanni ym. 2004). Jos potilaalla on Barrettin ruokatorvi ilman dysplasiaa, voidaan seurantaa harkita silloin, kun todetaan vähintään kaksi taulukossa 2 luetelluista seurantaa puoltavista tekijöistä (Macdonald ym. 2000, Weston ym. 2004). Seurantaa puoltaa luonnollisesti myös se seikka, että leikkaushoidon tulos ja potilaan ennuste on parempi, jos syöpä löytyy varhaisvaiheessa. Jos näille potilaille aloitetaan seuranta, tulee potilaalle kertoa seurantaa puoltavan tutkimusnäytön vähäisyydestä ennen seurannan aloittamista. Jos seurantaan päädytään, suositeltava seurantaväli on kolme vuotta. Seurannan edellytys on, että potilas on leikkauskelpoinen (esofagektomia) mahdollisen syövän ilmaannuttua. Levyepiteelisyövän seulonta. Ruokatorven levyepiteelisyövän kehittyminen oireiseksi kasvaimeksi voi kestää jopa kaksi vuosikymmentä. Tämä kasvain on kuitenkin useimmissa länsimaissa niin harvinainen, ettei sen seulonta esi- 2436 M. Voutilainen

Tapauksia / 1 000 000 asukasta 60 50 Miehet Naiset 40 30 20 10 0 1956 60 1961 65 1966 70 1971 75 1976 80 1981 85 1986 90 1991 95 1996 2000 2001 2002 KUVA 2. Mahasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus Suomessa miehillä (siniset pylväät) ja naisilla (punaiset pylväät) 1956 2002. merkiksi endoskopialla ole järkevää (Brown ja Shaheen 2004). Poikkeuksena ovat pienet erityisryhmät. Ruokatorven lipeävamman jälkeen suositellaan tähystysseurantaa 1 3 vuoden välein, kun ruokatorvivauriosta on kulunut 15 20 vuotta (Brown ja Shaheen 2004). Myös tylosis palmarista poteville suositellaan tähystysseurantaa 1 3 vuoden välein 30 vuoden iästä lähtien, koska heillä on lisääntynyt ruokatorven levyepiteelisyövän riski. Ruokatorven syöpien ehkäisy. Asetyylisalisyylihapon ja pienemmässä määrin myös muiden tulehduskipulääkkeiden käyttö vähentää Corleyn ym. (2003) meta-analyysin perusteella ruokatorven adenokarsinooman ja levyepiteelisyövän riskiä. Tarvitaan kuitenkin kontrolloituja hoitotutkimuksia, ennen kuin näitä lääkkeitä voidaan suositella ruokatorven syöpien ehkäisyyn. (Terry ym. 2002). Suomessa mahasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus on nykyisin miehillä 10/100 000 ja naisilla 5/100 000. Suomessa mahasyövän ilmaantuvuus on pienentynyt merkittävästi viime vuosikymmenien aikana (kuva 2). 1950-luvun alussa todettiin vuosittain miehillä yli 1 100 ja naisilla noin 950 uutta mahasyöpää. Vuosituhannen vaihteessa määrä oli miehillä 425 ja naisilla 356. Vuosina 1999 2003 Suomessa todetuista mahasyövistä 8 % (60 tapausta) löytyi alle 50-vuotiailta. Kuolleisuus mahasyöpään on vähentynyt merkittävästi kaikkialla Euroopassa viime vuosikymmenen aikana (Levi ym. 2004). Maailmanlaajuisesti mahasyövistä 95 % on adenokarsinoomia (Terry ym. 2002). Loput ovat lymfoomia ja leiomyosarkoomia. Suomessakin valtaosa (80 %) mahalaukun pahanlaatuisista kasvaimista on adenokarsinoomia. Esiintymis- Mahalaukun syöpä Mahasyöpä on keuhkosyövän jälkeen toiseksi yleisin syöpäkuoleman syy (Terry ym. 2002). Sen ilmaantuvuus eri maissa vaihtelee huomattavasti. Suuren ilmaantuvuuden alueilla (Japani, Kiina, Kolumbia, Viro, Latvia) ilmaantuvuus on miehillä 30 85 ja naisilla 15 40 tapausta sataa tuhatta asukasta kohti. Pienen riskin alueilla (Yhdysvallat, Kuwait, Israel) ilmaantuvuus on miehillä 4 8/100 000 ja naisilla 2 4/100 000 Mahalaukun ja ruokatorven syöpien muuttuva epidemiologia TAULUKKO 2. Barrett-potilaan tähystys- ja kudosnäyteseurantaa puoltavia tekijöitä silloin, kun Barrett-muutokseen ei liity dysplasiaa. Seurantaa harkittava, jos potilas täyttää vähintään kaksi taulukossa luetelluista kriteereistä. Miessukupuoli Ikä yli 50 vuotta Barrett-segmentin pituus yli 8 10 cm Ruokatorven haava tai striktuura Pitkäaikaiset refluksitaudin oireet Lihavuus Iso hiatushernia Tupakointi 2437

Tapauksia / 1 000 000 asukasta 40 35 Miehet Naiset 30 25 20 15 10 5 0 1957 61 1962 66 1967 71 1972 76 1977 81 1982 86 1987 91 1992 96 1997 2001 KUVA 3. Mahansuun syöpien ilmaantuvuus Suomessa miehillä (siniset pylväät) ja naisilla (punaiset pylväät) 1957 2001 (ikävakioitu maailman standardiväestöön). paikan perustella mahasyövät jaetaan mahansuukarsinoomiin ja distaalisiin mahasyöpiin. Aikaisemmin 5 10 % mahasyövistä oli mahansuukarsinoomia, mutta Yhdysvaltojen valkoihoisilla miehillä näiden kasvainten osuus on suurentunut 50 %:iin kaikista mahasyövistä. Suomessa sen sijaan mahansuun syöpien ilmaantuvuus on 1970-luvun alusta lähtien pienentynyt hiukan sekä miehillä että naisilla (kuva 3). Riskitekijät. Mahasyövän ilmaantuvuus lisääntyy iän myötä (Terry ym. 2002). Miehillä mahasyövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus maha syöpään ovat suurempia kuin naisilla. Mahdollisesti estrogeeni suojaa mahasyövältä (Lindblad ym. 2004). Helikobakteerin on monissa epidemiologisissa tutkimuksissa havaittu olevan mahasyövän riskitekijä. Suomessa tehdyssä tutkimuksessa todettiin suuren IgA-helikobakteerivasta-ainepitoisuuden lisäävän mahasyöpäriskin 2,5-kertaiseksi (Aromaa ym. 1996). Useista epidemiologisista tutkimuksista tehdyt meta-analyysit ovat osoittaneet helikobakteeri-infektion kaksinkertaistavan mahasyöpäriskin (Terry ym. 2002). Riski näyttää liittyvän varsinkin sytotoksiinia erittäviin CagA-positiivisiin helikobakteerikantoihin (Parsonnet ym. 1997). Kuitenkin vain pieni osa helikobakteerin kantajista sairastuu mahasyöpään. Nykykäsityksen mukaan helikobakteeri vaikuttaa aivan mahasyövän karsinogeneesin alkuvaiheessa ennen intestinaalisen metaplasian ja dysplasian kehittymistä. Bakteeri-infektion lisäksi mahasyövän kehittyminen edellyttää muitakin myötävaikuttavia tekijöitä (Terry ym. 2002). Helikobakteerin aiheuttamaan krooniseen gastriittiin liittyy ikäkohortti-ilmiö: infektio on yleisempi viime vuosisadan alkupuolella syntyneillä kuin myöhemmin syntyneillä (Sipponen ym. 1996). Osalle helikobakteerin infektoimista potilaista kehittyy atrofinen gastriitti, johon liittyy lisääntynyt mahasyöpäriski. Muita riskiä lisääviä tekijöitä ovat mahalaukun polyypit, mahalaukun resektion jälkitila ja immuuni puutostilat (Brown ja Shaheen 2004). Tupakoivien henkilöiden mahasyöpäriski on 1,5 3,0-kertainen tupakoimattomiin verrattuna (Fuchs ja Mayer 1995). Alkoholinkäyttö ei lisää mahasyövän riskiä. Ruokavalio ja mahasyöpä. Ruokavaliolla on merkittävä vaikutus mahasyöpäriskiin. Tuoreiden hedelmien ja kasvisten käyttö vähentää mahasyöpäriskiä 30 50 %. On saatu melko vahva epidemiologinen näyttö siitä, että seerumin suureen C-vitamiinipitoisuuteen liittyy pienentynyt mahasyövän riski (Terry ym. 2002). Tapaus-verrokkitutkimusten tulosten mukaan beetakaroteeni ja E-vitamiini suojaisivat mahasyövältä, mutta kohorttitutkimusten tulokset ei- 2438 M. Voutilainen

vät tue näitä havaintoja. Vain yhdessä neljästä inverventiotutkimuksesta, jotka on tehty suuren mahasyöpäriskin väestöllä Kiinassa, mahasyövän ilmaantuvuus on saatu vähenemään antioksidanteilla (beetakaroteeni, E-vitamiini, seleeni). Antioksidanttilisien mahasyövältä suojaavasta vaikutuksesta ei ole tutkimusnäyttöä länsimaista (Key ym. 2002). Suurten E-vitamiiniannosten käyttö näyttää sitä paitsi lisäävän kuolleisuutta (Miller ym. 2005). Länsimaihin muuttavilla japanilaisilla mahasyöpäriski pienenee vähitellen samaksi kuin kohdemaan väestön, jos muuttaja omaksuu kantaväestön ruokailutottumukset. Japanissa tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin vahva riippuvuus mahasyöpäkuolleisuuden ja virtsan suolapitoisuuden välillä (Tsugane 2005). Useimmat tapaus-verrokkitutkimukset ovat osoittaneet mahasyövän ilmaantuvuuden korreloivan positiivisesti suolatun kalan, savustetun tai suolatun lihan, suolavedessä säilöttyjen kasvisten ja ruokasuolan käyttöön. Epidemiologisten tutkimusten mukaan suolan käyttö lisää mahasyövän riskiä 50 100 %. Mahasyövän ilmaantuvuuden väheneminen kehittyneissä maissa on osin selitettävissä siirtymisellä ruoan suolaamisesta jääkaapin käyttöön säilömiskeinona (Tsugane 2005). Usein suolan runsaaseen käyttöön liittyy myös ravinnon suuri nitraattipitoisuus (Terry ym. 2002). Toisaalta tutkimustulokset nitraattien ja mahasyövän välisestä yh teydestä ovat ristiriitaisia. Vihreä tee sisältää polyfenoleita, joilla kokeellisten tutkimusten perusteella on syövältä suojaava vaikutus. Epidemiologisissa tutkimuksissa ei kuitenkaan ole saatu varmaa näyttöä siitä, että vihreän teen käyttö vähentäisi mahasyövän riskiä. Helikobakteeri-infektion esiintyvyys korreloi positiivisesti suolan käytön määrään, ja nämä kaksi tekijää saattavat vaikuttaa synergistisesti mahasyövän kehittymiseen (Tsugane 2005). Äskettäin julkaistun tutkimuksen mukaan helikobakteeri on mahasyövän riskitekijä niillä henkilöillä, joiden C-vitamiinin saanti on vähäistä, mutta ei niillä, jotka saavat runsaasti tätä vitamiinia (Kim ym. 2005). Ruokavalio selittää nykykäsityksen mukaan noin 30 % kaikista syövistä kehittyneissä maissa. Syöpäriskin pienentämiseksi suositellaan monipuolista ruokavaliota, johon kuuluu runsaasti hedelmiä, vihanneksia ja juureksia. Tärkeää on myös ehkäistä lihomista ja välttää runsasta alkoholinkäyttöä (Key ym. 2002). Mahasyövän seulonta. Japanissa mahasyövän ilmaantuvuus on huomattavasti suurempi kuin länsimaissa, ja siellä on suositeltu vuosittaista mahasyöpäseulontaa tähystämällä tai varjoainekuvauksella (Fuchs ja Mayer 1995). Länsimaissa mahasyövän seulontaa ei pidetä aiheellisena (Fuchs ja Mayer 1995, Brown ja Shaheen 2004). Vaikka lapsuusiän sosioekonominen ympäristö ja helikobakteeri-infektion yleisyys korreloivat vahvasti mahasyöpäkuolleisuuteen, ei aikuisiällä tehtävän helikobakteeri-infektion seulonnan ja häätöhoidon vaikuttavuudesta mahasyövän aiheuttamaan kuolleisuuteen ole tutkimusnäyttöä (Forman ja Goodman 2000, Brown ja Shaheen 2004). Seulonnoista pidättäytymistä Y D I N A S I A T Ruokatorven ja mahalaukun syöpien ilmaantuvuus on pienentynyt merkittävästi viime vuosikymmenien aikana Suomessa. Muutokset näiden syöpien ilmaantuvuudessa johtuvat ravinnon laadun parantumisesta ja helikobakteeri-infektion harvinaistumisesta (mahasyöpä). Miehillä ruokatorven adenokarsinooma on yleistynyt 1970-luvun alusta lähtien. Barrettin ruokatorven tähystysseurannan vaikutuksesta ruokatorven adenokarsinooman aiheuttamaan kuolleisuuteen ei ole vakuuttavaa tieteellistä näyttöä, ja tähystysseurantaa suositellaan vain suuren riskin potilaille. Maha- tai ruokatorven levyepiteelisyövän seulonnalle ei ole perusteita maassamme. Mahalaukun ja ruokatorven syöpien muuttuva epidemiologia 2439

puoltaa myös se, että helikobakteeri-infektion esiintyvyys vähenee länsimaissa ja samalla noninvasiivisten helikobakteeritestien diagnostinen tarkkuus heikkenee (Moayyedi ja Axon 1999). Mahasyövän ilmaantuvuuden ennustetaan vähenevän edelleen Suomessa (Pukkala ym. 2003). Mahasyövän seulonta saattaa olla tarpeen henkilöille, jotka kuuluvat periytyvää ei-polypoottista paksusuolen syöpää sairastavien sukuun tai joilla on familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (Brown ja Shaheen 2004). Väestön tai ylävatsavaivaisten seulonnalle gastroskopialla tai noninvasiivisilla tutkimuksilla mahasyövän löytämiseksi ei ole perusteita Suomessa. Koska mahasyöpä on harvinainen alle 50-vuotiailla maassamme, ei endoskopia ole ensisijainen tutkimus tähän ikäryhmään kuuluvien ylävatsavaivaisten potilaiden diagnostiikassa. Lopuksi Ruoansulatuskanavan yläosan syöpien ilmaantuvuus on pienentynyt merkittävästi viime vuosikymmenien aikana Suomessa. Poikkeuksena on ruokatorven adenokarsinooma, joka on yleistynyt etenkin miehillä. Suotuisa kehitys johtuu taloudellisten ja sosiaalisten olojen parantumisesta, jonka ansiosta väestön ravinnon laatu on merkittävästi parantunut. Mahasyövän ilmaantuvuutta on vähentänyt myös helikobakteeri-infektion harvinaistuminen. Ruokatorven ja mahalaukun syöpien ennuste on synkkä, koska oireisessa vaiheessa kasvaimet ovat yleensä jo lähettäneet etäpesäkkeitä. Länsimaisen kehityksen mukaisesti ruokatorven adenokarsinooman ilmaantuvuus saattaa myös Suomessa lisääntyä edelleen tulevaisuudessa. Muutokset väestön ravinnon laadussa ja määrässä sekä tupakointitavat ja alkoholinkäyttö vaikuttavat näiden syöpien ilmaantuvuuteen muutaman vuosikymmenen viiveellä. Tiettyjä Barrett-potilasryhmiä lukuun ottamatta ruoansulatuskanavan yläosan syöpien seulontaan ei ole perusteita Suomessa. * * * Kiitän professori Risto Sankilaa (Suomen Syöpärekisteri) hänen luovuttamistaan epidemiologisista tiedoista. Kirjallisuutta Al-kasspooles MF, Hill HC, Nava HR, Smith JL, Douglass HO, Gibbs JF. High-grade dysplasia within Barrett s esophagus: controversies regarding clinical options and approaches. Ann Surg Oncol 2002;9:222 7. Aromaa A, Kosunen TU, Knekt P, ym. Circulating anti-helicobacter pylori imunoglobulin A antibodies and low serum pepsinogen I level are associated with increased risk of gastric cancer. Am J Epidemiol 1996;144:142 9. Brown A, Shaheen NJ. Screening for upper gastrointestinal tract malignancies. Semin Oncol 2004;31:487 97. Conio M, Blanchi S, Lapertosa G, ym. Long-term endoscopic surveillance of patients with Barrett s esophagus. Incidence of dysplasia and adenocarcinoma: a prospective study. Am J Gastroenterol 2003;98:1931 9. Corley D, Levin TR, Habel LA, Weiss NS, Buffler PA. Surveillance and survival in Barrett s adenocarcinomas: a population-based study. Gastroenterology 2002;122:633 40. Corley D, Kerlikowske K, Verma R, Buffler P. Protective association of aspirin/nsaids and esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2003;124:47 56. Crew K, Neugut AI. Epidemiology of upper gastrointestinal malignancies. Semin Oncol 2004;31:450 64. De Martel C, Llosa AE, Farr SM, ym. Helicobacter pylori infection and the risk of development of esophageal adenocarcinoma. J Infect Dis 2005;191:761 7 Ekkardt VF, Kanzler G, Bernhard G. Life expectancy and cancer risk in patients with Barrett s esophagus: a prospective controlled investigation. Am J Med 2001;111:33 7. El-Serag HB. The epidemic of esophageal adenocarcinoma. Gastroenterol Clin North Am 2002;31:421 40. Falk G. Barrett s esophagus. Gastroenterology 2002;122:1569 91. Fitzgerald RC. Ablative mucosectomy is the procedure of choice to prevent Barrett s cancer. Gut 2003;52:16 7. Forman D, Goodman KJ. The epidemiology of stomach cancer: correlating the past with the present. BMJ 2000;320:1682 3. Fountoulakis A, Zafirellis KD, Dolan K, Dexter SPL, Martin IG, Sue-Ling HM. Effect of surveillance of Barrett s oesophagus on the clinical outcome of oesophageal cancer. Br J Surg 2004;91:997 1003. Fuchs CS, Mayer R. Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995;333:32 41. Giovanni M, Bories E, Pesenti C, ym. Circumferential endoscopic mucosal resection in Barrett s esophagus with high-grade intraepithelial neoplasia or mucosal cancer. Preliminary results in 21 patients. Endoscopy 2004;36:782 7. Goldblum J, Lauwers GY. Dysplasia arising in Barrett s esophagus: diagnostic pitfalls and natural history. Semin Diagn Pathol 2002;19:12 9. Gross CP, Canto MI, Hixson J, Powe NR. Management of Barrett s esophagus: a national study of practice patterns and their cost implications. Am J Gastroenterol 1999;94:3440 7. Kara MS, Bergman JJGHM, Tytgat GNJ. Follow-up for high-grade dysplasia in Barrett s esophagus. Gastrointest Endosc Clin North Am 2003;13:513 33. Key TJ, Allen NE, Spencer EA, Travis RC. The effect of diet on risk of cancer. Lancet 2002;360:861 8. Kim DS, Lee MS, Kim YS, ym. Effect modification by vitamin C on the relation between gastric cancer and Helicobacter pylori. Eur J Epidemiol 2005;20:67 71. Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyrén O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999(a);340:825 31. Lagergren J, Bergström R, Nyrén O. Association between body mass and adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Ann Intern Med 1999(b);130:883 90. Lagergren J. Adenocarcinoma of esophagus: what exactly is the size of the problem and who is at risk? Gut 2005;54 Suppl I:i1 i5. Lee MS, Kahrilas PJ. Medical management of Barrett s esophagus. Gastrointest Endosc Clin North Am 2003;13:405 18. Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. Trends in mortality from major cancers in the European Union, including acceding countries, in 2004. Cancer 2004;101:2843 50. Lindblad M, Ye W, Rubio C, Lagergren J. Estrogen and risk of gastric cancer: a protective effect in a nationwide cohort study of patients with prostate cancer in Sweden. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:2203 7. Macdonald CE, Wicks AC, Playford RJ. Final results from 10 year cohort 2440 M. Voutilainen

of patients undergoing surveillance for Barrett s oesophagus: observational study. BMJ 2000;321:1252 5. Miller 3rd ER, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med 2005;142:37 46. Moayyedi P, Axon A. The usefulness of the likelihood ratio in the diagnosis of dyspepsia and gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1999;94:3122 5. Murray LJ, Watson P, Johnston B, Sloan J, Lal Mainie IM, Gavin A. Risk of adenocarcinoma in Barrett s oesophagus: population based study. BMJ 2003;327:534 5. Ott EA, Mazzoleni LE, Edelweiss MI, ym. Helicobacter pylori eradication does not cause reflux esophagitis in functional dyspeptic patients: a randomized, investigator-blinded, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1231 9. Parsonnet J, Friedman GD, Orentreich N, Vogelman H. Risk for gastric cancer in people with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection. Gut 1997;40:297 301. Pukkala E, Sankila R, Rautalahti M. Syöpä Suomessa 2003. Suomen Syöpäyhdistyksen julkaisuja nro 64. Helsinki: 2003. Sampliner R, The Practice Parameters Committee of the Americn College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett s esophagus. Am J Gastroenterol 2002;97:1888 95. Schnell TG, Sontag SJ, Chejfec G, ym. Long-term nonsurgical management of Barrett s esophagus with high-grade dysplasia. Gastroenterology 2001;120:1607 19. Shaheen NJ, Crosby MA, Bozymski EM, Sandler RS. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett s esophagus. Gastroenterology 2000;119:333 8. Sihvo E, Salo J. Gastroesofageaalisen refluksitaudin pahanlaatuinen komplikaatio: ruokatorven ja mahansuun rauhassyöpä. Duodecim 2000;116:1907 11. Sipponen P, Kekki M, Seppälä K, Siurala M. The relationships between chronic gastritis and gastric acid secretion. Aliment Pharmacol Ther 1996;10 Suppl 1:103 18. Terry MB, Gaudet MM, Gammon MD. The epidemiology of gastric cancer. Semin Radiat Oncol 2002;12:111 27. Tsugane S. Salt, salted food intake, and risk of gastric cancer: epidemiologic evidence. Cancer Sci 2005;96:1 6. van Sandick JW, Lanschot JJB, Kuiken BW, Tytgat GNJ, Offerhaus GJA, Obertop H. Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett s oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett s carcinoma. Gut 1998;43:216 22. Wei J, Shaheen NJ. The changing epidemiology of esophageal adenocarcinoma. Semin Gastrointest Dis 2003;14:112 27. Weston AP, Sharma P, Mathur S, ym. Risk stratification of Barrett s esophagus: updated prospective multivariate analysis. Am J Gastroenterol 2004;99:1657 66. Weston AP, Sharma P, Topalovski M, Richards R, Cherian R, Dixon A. Long-term follow-up of Barrett s high-grade dysplasia. Am J Gastro enterol 2000;95:1888 93. Vicari JJ, Peek RM, Falk GW, ym. The seroprevalence of caga-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal eflux disease. Gastroenterology 1998;115:50 7. Voutilainen M, Juhola M. The changing epidemiology of esophageal cancer in Finland and the impact of the surveillance of Barrett s esophagus in detecting esophageal adenocarcinoma. Dis Eso phagus 2005;18:221 5. Ye W, Held M, Lagergren J, ym. Helicobacter pylori infection and gastric atrophy: risk of adenocarcinoma and squamous-cell carcinoma of the esophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia. J Natl Cancer Inst 2004;96:388 96. MARKKU VOUTILAINEN, dosentti, osastonylilääkäri, toimialuejohtaja markku.voutilainen@ksshp.fi Keski-Suomen keskussairaala, sisätautien klinikka Keskussairaalantie 19 40620 Jyväskylä 2441