Johanna Arola, Ivana Kholová, Tuomo Timonen ja Leena Krogerus KILPIRAUHANEN Kilpirauhasen ohutneulatutkimusten vastaustapa muuttuu Suomessa Bethesda-järjestelmä kilpirauhasen sytologiassa Yhdysvaltain kansallisen syöpäinstituutin (NCI) järjestämän asiantuntijakokouksen konsensuksena muodostettiin suositus kilpirauhasen sytologisten näytteiden vastaamisesta. Tämä Bethesda-järjestelmä korvaa vanhat Papa-luokat nyt myös kilpirauhasen sytologiassa, kuten jo lähes 20 vuotta sitten tapahtui kohdunkaulan Papa-näytteissä. Uusi Bethesda-luokitus ottaa kantaa kilpirauhasnäytteen edustavuuteen, ja luokituksen perustana on taustalla olevan histologisen muutoksen korrelaatio sytologiseen vastaukseen. Erityisesti follikulaariset kasvaimet ja epäily niistä on erotettu muista kasvaimista omaksi ryhmäkseen. Uusi järjestelmä tuo merkittävän parannuksen kilpirauhasen sytologisten näytteiden vastauksiin. Suomen sytologiyhdistys suo sittelee uuden Bethesda-järjestelmän käyttämistä kilpirauhasen ohutneulabiopsioiden vastauksissa. Palpoituva kilpirauhaskyhmy on yleinen löydös. Sen taustalta löytyy syöpä vain noin 5 %:ssa tapauksista (Pelttari ym. 2007). Uusia kilpirauhassyöpätapauksia löydetään Suomessa vuosittain noin 350 ja ilmaantuvuus on edelleen ollut kasvussa. Valtaosa kilpirauhasen kasvaimista on hyvin erilaistuneita ja lähtöisin follikkeliepiteelisoluista. Yleisin syöpä on kilpirauhasen papillaarinen karsinooma. Sen diagnostiset kriteerit perustuvat edelleen kasvainsolujen sytologisiin piirteisiin (hypokromaattiset soikeat tumat, joista löytyy tumauurteita ja -vakuoleja). Yleisin kilpirauhaskasvain on hyvänlaatuinen follikulaarinen adenooma. Sen erottaminen sytologisesti follikulaarisesta karsinoomasta ei ole mahdollista. Sytologisten ohutneulanäytteiden käyttö diagnostiikassa on vähentynyt viime vuosina huomattavasti. Parantunut näytteenottotekniikka on mahdollistanut histologisten paksuneulabiopsianäytteiden oton monista eri elimistä. Tämä suuntaus ei kuitenkaan koske kilpirauhasen diagnostiikkaa, koska verekkäästä rauhasesta ei toistaiseksi pystytä ottamaan turvallisesti histologisia näytteitä. Poikkeuksena ovat kiinteät kookkaat tuumorit, joista joskus on mahdollista ottaa myös histologinen näyte. Kilpirauhasen sytologia puolustaa toisaalta paikkaansa preoperatiivisessa diagnostiikassa, koska yleisin syöpä papillaarinen karsinooma pystytään usein diagnosoimaan varmasti ohutneulabiopsianäytteestä. Sytologisten näytteiden raportoinnissa ovat pitkään olleet vallalla ns. Papa-luokat. Viime vuosina niistä on luovuttu monissa laboratorioissa ja niiden rinnalle on tullut muita vastausjärjestelmiä ja histopatologista vastinetta kuvaavia diagnooseja. Gynekologisen kohdunkaulasytologian vastausjärjestelmä on Suomessa muuttunut vähitellen 1990-luvulta lähtien (Nieminen ja Timonen 1994). Uusi ns. Bethesda-järjestelmä herätti aluksi voimakkaita tunteita ja keskustelua näytteiden tutkijoiden ja vastauksia tulkitsevien kliinikoiden keskuudessa. Nyt Bethesda-järjestelmä on vakiinnuttanut paikkansa ja kuuluu Käypä hoito -suositukseen ja joukkotarkastustoimintaan (Nieminen ym. 2007). Kilpirauhasen sytologian osalta tarkentuneelle raportointijärjestelmälle on tarvetta. Jo vuonna 1992 Välimäki ym. raportoivat tässä lehdessä väärien negatiivisten sytologisten näytteiden määrästä omassa tutkimusaineistossaan. Yhdysvaltain kansallinen syöpäinstituutti (NCI) järjesti v. 2007 asiantuntijako- 2449 Duodecim 2010;126:2449 53
KILPIRAUHANEN kouksen Bethesdassa Marylandissa kilpirauhasen sytologian raportoinnista (Baloch ym. 2008, Layfield ym. 2010). Kokouksen konsensuslausumana julkaistiin suositus kilpirauhasen sytologian raportoinnista (The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, Ali ym. 2010). Raportoinnin tavoitteena on ollut luoda järjestelmällinen vastausjärjestelmä, joka hyödyttää niin näytteen tulkitsijaa kuin vastauksen saavaa kliinikkoa. Suomen sytologiyhdistys ry. on päätynyt suosittelemaan tämän raportointijärjestelmän käyttöä. Uuden Bethesda-järjestelmän tavoitteet kilpirauhasen sytologiassa Uuden Bethesda-järjestelmän perusteet ovat tiivistettynä taulukossa. Tavoitteena on ensisijaisesti antaa näytteelle diagnostinen kategoria, jolla on histopatologinen korrelaatio taustalla olevaan leesioon. Järjestelmä ottaa kantaa myös näytteen diagnostiseen riittävyyteen. Käytettävillä diagnostisilla kategorioilla arvioidaan syöpäriski. Vastausjärjestelmään voidaan sisällyttää myös toimenpidesuositukset, joista on esimerkkejä taulukossa. Tämä raportointijärjestelmä ei korvaa sanallista lausuntoa näytteestä. Bethesda-järjestelmän rinnalla voidaan käyttää haluttaessa vanhoja Papa-luokkia, joskin niistä on jo laajalti Suomessa luovuttu. Rinnakkainen käyttö saattaa lisätä väärinkäsityksiä. Kilpirauhasen Bethesda-järjestelmä Ei diagnostinen tai riittämätön näyte. Näyte on riittämätön, jos siitä ei löydy vähintään kuutta yli kymmenen solun epiteeliryhmää. Tyypillisiä ovat kystanesteet, jotka sisältävät vain solutonta nestettä ja veriset tai muuten otettaessa tai prosessoinnissa pilaantuneet näytteet. Poikkeuksena tästä kuuden kasan epiteelisolurajasta ovat yksittäisistä pesäkemuutoksista otetut näytteet, joissa solumäärä on niukempi mutta nähtävään epiteeliin liittyy Taulukko. Kilpirauhasen sytologiassa käytettävän Bethesda-järjestelmän piirteitä. Diagnoosiryhmäsuositukset Kuvaus Syöpäriski (%) Jääleike Toimenpide Ei-diagnostinen tai riittämätön näyte Hyvänlaatuinen löydös Merkitykseltään määrittämätön atypia tai follikulaarinen leesio Follikulaarinen kasvain Vain kystanestettä Ei epiteelisoluja / 6 soluryhmää / 10 solua Muu (pilaantunut näyte) Struuma Tulehdus Todennäköisesti proliferatiivinen struumakyhmy, mutta follikulaarista neoplasiaa ei voida sulkea varmuudella pois Follikulaarinen adenooma tai karsinooma (maininta oksyfiilisista soluista) Uusi ohutneulanäyte 0 3 Kliininen seuranta 5 15 Uusi ohutneulanäyte 15 30 Ei hyötyä Kirurginen lohkon poisto Epäily syövästä Epäily papillaarisesta karsinoomasta medullaarisesta karsinoomasta huonosti erilaistuneesta karsinoomasta anaplastisesta karsinoomasta lymfoomasta etäpesäkkeestä 60 75 Kannattaa tehdä Lohkon poisto / täydellinen tyreoidektomia Pahanlaatuinen löydös 2450 Papillaarinen karsinooma Medullaarinen karsinooma Huonosti erilaistunut karsinooma Anaplastinen karsinooma Lymfooma Etäpesäke 97 99 Ei tarpeen Täydellinen tyreoidektomia J. Arola ym.
selvää atypiaa. Toinen poikkeus on tyreoidiitti, jossa epiteelisoluja saattaa olla runsaan tulehdussolumäärän vuoksi niukaltikin. Näytettä ei pidä tällöin luokitella riittämättömäksi. Kolloidikystasta irtoava kolloidimateriaali makrofageineen ei myöskään ole riittämätön näyte vaan kuuluu hyvänlaatuisten löydösten ryhmään. Hyvänlaatuinen löydös on tyypillinen struumakyhmy tai tulehduksellinen löydös. Struuman taustalta löydetään aina kolloidia ja usein makrofageja. Follikkeliepiteelin määrä vaihtelee ja epiteeli on kohesiivista (kuva 1). Siihen liittyy usein tumakoon vaihtelua ja oksyfiilista (onkosytaarista) metaplasiaa. Tyreoidiiteissa puolestaan nähdään runsas tulehdustausta ja vähemmän kolloidia. Tulehdus aiheuttaa myös muutoksia follikkeliepiteeliin, esimerkiksi oksyfiilista metaplasiaa. Haasteellisinta diagnostiikkaa tässä kategoriassa edustavat hypertyreoosipotilaiden näytteet. Niissä kolloidin määrä voi olla niukka ja epiteelissä todetaan hyperplasian aiheuttamia muutoksia kuten sytoplasman vakuolisoitumista ja tumakoon kasvua. Anamnestinen tieto hypertyreoosista on näytteen tutkijalle välttämätön. Näytteenoton ajoitus eutyreoosivaiheeseen poistaa tämän diagnostisen ongelman. Merkitykseltään määrittämätön atypia tai follikulaarinen leesio. Tämän sytologisen löydöksen takana on useimmiten proliferatiivinen struumakyhmy tai mahdollisesti hyperplasia ja joskus myös todennäköisesti tyreoidiittiin liittyvä runsas monotoninen lymfaattinen solukko. Muutoksen runsas epiteelimäärä ja niukka kolloidi aiheuttavat diagnostisia ongelmia muutoksen erottamisessa follikulaarisesta kasvaimesta. Erotusdiagnoosi proliferatiivisen struuman ja follikulaarisen kasvaimen välillä voi olla histologisestikin joskus vaikeaa. Tämän tyyppisissä tilanteissa muutoksen kontrollointi kaikukuvausohjauksessa otettavalla ohutneulanäytteellä jonkin ajan kuluttua olisi suositeltavaa. Raja seuraavaan ryhmään eli follikulaariseen kasvaimeen on luonnollisesti häilyvä. Follikulaarinen kasvain. Tyypillinen sytologinen löydös follikulaarisista kasvaimista on runsas monotoninen follikkeliepiteelisaalis, josta kolloidi puuttuu tai sen määrä on vähäinen. Solut esiintyvät usein pieninä kohesiivisina kasoina. Tumissa ei nähdä papillaarisen karsinooman piirteitä (kuva 2). Tärkeintä sekä tutkijalle että näytevastauksen saajalle on ymmärtää, ettei kasvaimen pahanlaatuisuuteen voida ottaa sytologisesti kantaa. Adenooman ja hyvin erilaistuneen follikulaarisen karsinooman sytologiset löydökset ovat identtiset. Vaikka valtaosa follikulaarisista kasvaimista on hyvänlaatuisia adenoomia, on tärkeä raportoida erikseen, mikäli löydös viittaa oksyfiiliseen tuumoriin (kuva 2). Suomalaisessa aineistossa KUVA 1. Struumakyhmy. Erikokoisia follikkeleita, joissa on vaihtelevasti kolloidia. Epiteelilevyissä soluilla on ohut solulima ja tumat ovat pyöreitä ja niissä on karkea kokkareinen kromatiini. Nukleolia ei yleensä näy. KUVA 2. Oksyfiilinen follikulaarinen kasvain. Pieniä follikkeleita ja juosteita, joissa ei ole kolloidia. Suuret sentraaliset nukleolit pyöreissä melko suurissa tumissa. Tiivis, tarkkarajainen solulima. 2451 Bethesda-järjestelmä kilpirauhasen sytologiassa
KILPIRAUHANEN 2452 on juuri osoitettu, että oksyfiiliset kasvaimet ovat useammin pahanlaatuisia kuin tavalliset follikulaariset kasvaimet (Heikkilä ym. 2010). Vastaus follikulaarinen kasvain kilpirauhasnäytteestä johtaa kyseisen lohkon poistoon. Jääleikettä follikulaarisista kasvaimista ei kuitenkaan kannata ottaa, koska invaasion osoittaminen tai varsinkin pois sulkeminen on jääleikkeenkin perusteella epävarmaa. Epäily syövästä. Tämän ryhmän taustalla on varsin todennäköisesti syöpä. Löydöksen epävarmuus perustuu joko näytteen niukkuuteen tai muihin tekijöihin, jotka johtavat sytologin epävarmuuteen. Taustalla oleva leesio on papillaarinen, medullaarinen, huonosti erilaistunut tai anaplastinen karsinooma. Myös lymfooma tai epäily etäpesäkkeestä saattavat tulla kyseeseen. Jääleike leikkauksen yhteydessä voi näissä tilanteissa varmistaa diagnoosin. Mikäli sytologi epäilee medullaarista karsinoomaa, seerumin kalsitoniinipitoisuus kannattaa mitata ennen leikkausta, jotta riittävä leikkauslaajuus voidaan suunnitella valmiiksi. Pahanlaatuinen löydös. Runsas edustava näytesaalis papillaarisesta, medullarisesta, huonosti erilaistuneesta tai anaplastisesta karsinoomasta oikeuttaa varmaan ja spesifiseen syöpädiagnoosiin sytologisen näytteen perusteella. Tyypillisin esimerkki on papillaarisen karsinooman sytologia (kuva 3). Mikäli tämä diagnoosi on sytologisesti tehty, ei jääleiketutkimusta tarvita, vaan kilpirauhasen täydellinen poisto on mahdollista. Väärät vastaukset pahanlaatuisuudesta ovat kilpirauhasen sytologiassa harvinaisia. Uuden järjestelmän ongelmat ja tulevaisuus Uusi kilpirauhasen sytologian Bethesda-järjestelmä mahdollistaa paremman kommunikaation näytteen tutkijan ja vastauksen perusteella päätöksiä tekevän kliinikon välillä. Hyöty koituu potilaan parhaaksi. Uusi järjestelmä vaatii kuitenkin uuden vastausjärjestelmän sisäistämistä. Muutosvastarintaankin kannattaa varautua. Bethesda-järjestelmän etu on siinä, että se erottaa selkeästi ongelmallisen follikulaaristen kasvainten ryhmän muista kasvaimista ja KUVA 3. Papillaarinen karsinooma. Vaaleita, maitomaisen kromatiinin omaavia tumia, joissa pieni, usein tumakelmuun liittyvä tumajyvänen. Tumakelmussa suuria poimuja ja usein nähdään tumavakuoleja (nuoli), mikä ei kuitenkaan ole spesifinen piirre. löydöksistä ja toisaalta tunnustaa epäselvän rajan proliferatiivisen struuman kanssa. Merkitykseltään määrittämättömän follikulaarisen leesion ja follikulaarisen kasvaimen diagnoositaajuus riippuu myös sytologin kokemuksesta ja mieltymyksistä. Toistettavuus ja tutkijoiden välinen yhtenevyys tuskin on kovin hyvä. Toinen haaste uudelle järjestelmälle Suomessa on julkisen terveydenhuollon ja yksityissektorin rajalla. Kilpirauhasen sytologiset näytteet otetaan usein yksityisillä lääkäriasemilla ja terveyskeskuksissa ja tutkitaan usein yksityisissä patologian laboratorioissa, mutta kirurgian vaativat jatkotoimenpiteet tehdään yleensä kunnallisessa järjestelmässä. Näiden eri järjestelmien välinen kommunikaatio on hankalampaa kuin samassa yksikössä toimivien kollegojen moniammatillinen yhteistyö. Preoperatiivinen kokoustoiminta on yksi ratkaisu epäselvissä tilanteissa. Kertaalleen tutkitut ohutneulanäytteet voidaan tutkia ja luokitella uudelleen tarvittaessa. Suomen sytologiyhdistys kannattaa kilpirauhasen Bethesda-järjestelmän käyttämistä kilpirauhasnäytteiden sytologian raportoinnissa ja odottaa palautetta ja kommentteja käyttäjiltä. HUSLABin patologian vastuualue ottaa Bethesda-järjestelmän käyttöön tämän vuoden aikana. J. Arola ym.
Kirjallisuutta Ali CZ, Cibas ES. The bethesda system for reporting thyroid cytopathology: definitions, criteria and explanatory notes. New York: Springer, 2010, s. 1 166. Baloch ZW, LiVolsi VA, Asa SL, ym. Diagnostic terminology and morphologic criteria for cytologic diagnosis of thyroid lesions: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 2008;36:425 37. Heikkilä A, Siironen P, Hagström J, ym. Follicular thyroid neoplasm: clinicopathological features suggesting malignancy. APMIS, julkaistu verkossa 2.9.2010. Layfield LJ, Cibas ES, Baloch Z. Thyroid fine needle aspiration cytology: a review of the National Cancer Institute state of the science symposium. Cytopathology 2010;21:75 85. Nieminen P, Timonen T. Bethesda-järjes telmä gynekologisessa sytologiassa. Suom Lääkäril 1994;30:3047 50. Nieminen P, Anttila A, Butzow R, ym. Kohdunkaulan, emättimen ja ulkosynnytinten solumuutosten diagnostiikka, hoito ja seuranta. Duodecim 2007;123:929 31. Pelttari H, Mäenpää H, Välimäki M. Papillaarinen ja follikulaarinen kilpirauhassyöpä. Duodecim 2007;123:2093 101. Välimäki M, Vuorialho E, Bondestam S, ym. Suomalainen kilpirauhaskyhmy ja sen tutkiminen. Duodecim 1992;108:663 9. Johanna Arola, dosentti, kliininen opettaja Helsingin yliopisto, Haartman-instituutti, patologian osasto ja HUSLAB Ivana KholovÁ, dosentti, erikoislääkäri Pirkanmaan sairaanhoitopiiri, Laborotoriokeskus, patologian osasto Tuomo Timonen, dosentti, osastonylilääkäri Leena Krogerus, dosentti, apulaisylilääkäri Huslab Sidonnaisuudet JOHANNA AROLA, IVANA KHOLOVÁ, TUOMO TIMONEN, LEENA KROGERUS: Ei sidonnaisuuksia. Summary Reporting of thyroid fine needle samples is changing in Finland the Bethesda system in thyroid cytology A recommendation for the reporting of thyroid cytological specimens was made as the consensus of the expert meeting arranged by the U.S. National Cancer Institute (NCI). This Bethesda system will replace the former Papa classes also in thyroid cytology. The new Bethesda classification considers the representativeness of the thyroid specimen, and the classification is based on the correlation of the underlying histological change with the cytological report. In particular, follicular tumors and suspicion of them are separated from other tumors into their own group. The new system will bring about a significant improvement to the reports of thyroid cytological specimens. 2453 Bethesda-järjestelmä kilpirauhasen sytologiassa