Aikuisten diabetes Markku Laakso ja Matti Uusitupa Tyypin 2 diabeteksen ehkäisy Diabeteksen esiintyvyyden huomattava lisääntyminen aiheutuu ennen muuta ympäristömme ja elintapojemme muutoksista, jotka yhdessä tyypin 2 diabeteksen altistegeenien kanssa saavat aikaan taudin puhkeamisen. Tärkeimmät tyypin 2 diabeteksen vaaratekijät ovat ylipaino ja liikunnan vähäisyys. Ehkäisytutkimukset ovat kiistatta osoittaneet, että elintapamuutokset (painon lasku, liikunnan lisääminen, ruokavalion muutokset) ovat tehokkain tapa ehkäistä diabetesta tai siirtää sen puhkeamista tuonnemmaksi. Lääkehoidon (metformiini, akarboosi, orlistaatti) teho diabeteksen ehkäisyssä on noin puolet elintapamuutoksen tehosta. Tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä tarvitaan sekä koko väestöön että suuren riskin henkilöihin kohdistuvia toimenpiteitä. Tavoitteena on liikunnan ja terveyttä edistävien ruokailutottumusten yleistyminen, jotta ylipainoisten ja lihavien osuus väestöstä saataisiin vähentymään. D iabetes lisääntyy nopeasti melkein kaikissa maissa, ja se on vuosisatamme merkittävimpiä terveysuhkia (Zimmet ym. 2001). Tyypin 2 diabeteksen osuus kaikista diabetestapauksista on noin 80 90 %.»Diabetesepidemiaan» ovat johtaneet ennen muuta ympäristömme ja elintapojemme muutokset, jotka geneettisesti altistuneilla saavat aikaan diabeteksen puhkeamisen. Tyypin 2 diabeteksen yleistyminen johtaa myöhäiskomplikaatioiden erityisesti sydänsairauksien lisääntymiseen. Tämän vuoksi diabeteksen ehkäisy on tärkeä haaste koko terveydenhuoltojärjestelmälle. Tyypin 2 diabetesta edeltää vuosia jatkunut oireeton veren glukoosipitoisuuden suurentuminen, johon liittyy monien sydänsairauksien vaaratekijöiden kasaantuminen. Tätä vaihetta voidaan kutsua prediabetekseksi, jolle tyypillisiä piirteitä ovat aterianjälkeisten glukoosiarvojen lievä suureneminen, heikentynyt glukoosinsieto (IGT) ja 70 80 %:lla myös metabolinen oireyhtymä. Duodecim 2007;123:1439 47 Diabeteksen ehkäisytutkimukset voidaan jakaa isojen väestöotosten avulla tehtyihin epidemiologisiin tutkimuksiin, joissa on selvitetty diabetesriskiin liittyviä vaaratekijöitä, ja interventiotutkimuksiin, joista on selvitetty elintapamuutosten tai lääkehoidon tehoa. Jälkimmäisiin on yleensä valittu potilaita, joilla on erityisen isoon sairastumisriskiin liittyvä tekijä, kuten heikentynyt glukoosinsieto. Tyypin 2 diabeteksen vaaratekijät Useimpiin tyypin 2 diabeteksen vaaratekijöistä voidaan vaikuttaa elämäntapamuutoksilla. Näitä tekijöitä ovat ylipaino, vyötärölihavuus, vähäinen liikunta ja epäterveellinen ruokavalio. Vaaratekijöitä, joita ei voi muuttaa, ovat ikä, rotu, geneettiset tekijät sekä pieni syntymäpaino. Elämäntapamuutos voi vaikuttaa joko insuliinin eritykseen tai insuliinin heikentyneeseen vaikutukseen eli insuliiniresistenssiin. Haiman 1439
insuliininerityksen lisääntyminen kompensoi insuliiniresistenssiä ja pitää glukoosipitoisuuden pitkään normaalialueella, mutta niillä henkilöillä, joilla on epäedullisia perintötekijöitä, haiman insuliinineritys ei riitä, jolloin veren glukoosipitoisuus kasvaa ja kehittyy diabetes. Vain pienellä osalla diabeteksen syynä on haiman insuliinin erityksen primaarinen häiriö. Henkilöistä, joilla on IGT, 2 14 %:lle (keskimäärin noin 5 %:lle), kehittyy vuosittain tyypin 2 diabetes (Haffner 1998) ja kymmenen vuoden aikana diabetes kehittyy jopa puolelle (Valsania ym. 1994). Ylipaino on tärkein tyypin 2 diabeteksen vaaratekijä. Kahdessa isossa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa (Chan ym. 1994, aineistossa 51 529 miestä, Hu ym. 2001, aineistossa 84 941 naista) todettiin, että henkilöillä, joiden painoindeksi oli vähintään 35 kg/m 2, oli 40 42-kertainen riski sairastua diabetekseen verrattuna niihin, joiden painoindeksi oli alle 23 kg/m 2. Myös painon jakautuminen on tärkeää, sillä etenkin vyötärölihavuus lisää tyypin 2 diabeteksen vaaraa. Liikunta. Nurses Health Study osoitti, että vähintään seitsemän tuntia liikuntaa viikossa vähensi tyypin 2 diabeteksen vaaraa 39 % verrattuna henkilöihin, jotka liikkuivat alle puoli tuntia viikossa (Hu ym. 1999). Säännöllinen liikunta vähensi olennaisesti diabeteksen vaaraa myös 7 735 englantilaismiehen aineistossa iästä ja painoindeksistä riippumatta (Perry ym. 1995). Liikunta lisää glukoosinkäyttöä lihaksissa, parantaa insuliiniherkkyyttä ja vähentää vyötärölihavuutta. Ravinnon rasvat ja kuitu. Runsasrasvainen ja runsaasti tyydyttyneitä rasvahappoja sisältävä ruokavalio lisää diabetesriskiä mahdollisesti heikentämällä insuliiniherkkyyttä (Vessby ym. 2001). Toisaalta runsaasti kuituja ja hitaasti imeytyviä hiilihydraatteja (Schulze ja Hu 2005) sekä runsaasti tyydyttymättömiä rasvoja ja vähän tyydyttyneitä ja transrasvoja sisältävä ruokavalio vähensi diabeteksen vaaraa (Hu ym. 2001, Meyer ym. 2001). Muut elintavat. Nurses Heath Studyn tulosten mukaan tupakointi (yli 14 savuketta vuorokaudessa) lisäsi diabeteksen riskiä 39 % mutta alkoholinkäyttö (yli 10 g/vrk) vähensi sitä 41 % (Hu ym. 2001). Tyypin 2 diabeteksen ehkäisy elintapamuutoksilla Malmö-tutkimukseen osallistui 181 henkilöä, joilla oli IGT. Tämä kontrolloimaton tutkimus alkoi kuuden kuukauden satunnaistetulla pilottitutkimuksella, jonka tarkoituksena oli selvittää, vaikuttavatko ruokavalion muutos ja liikunnan lisääminen edullisesti tyypin 2 diabeteksen riskiin. Kuuden vuoden seurannan aikana painonlasku oli 3,3 kg ja tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuus väheni 67 % (Eriksson ja Lindgräde 1991). Panin ym. (1997) kiinalaisessa satunnaistetussa tutkimuksessa oli mukana 577 henkilöä, joilla oli IGT (keski-ikä 45 v, painoindeksin keskiarvo 25,6 kg/m 2 ). Koska satunnaistaminen kohdistui keskuksiin eikä yksittäisiin henkilöihin, tutkimuksen tuloksia on vaikea verrata muissa tutkimuksissa saatuihin. Ruokavalion muutokset vähensivät tyypin 2 diabeteksen ilmaantuvuutta kuuden vuoden seurannan aikana 31 %, liikunta 46 % ja niiden yhdistelmä 42 %. Suomalaisessa diabeteksen ehkäisytutkimuksessa (Tuomilehto ym. 2001) satunnaistettiin 522 ylipainoista henkilöä (keski-ikä 55 v, keskimääräinen painoindeksi 31 kg/m 2 ), joilla oli IGT, interventio- ja verrokkiryhmään. Interventioryhmään kuuluvat saivat yksilökohtaista neuvontaa, jonka tarkoituksena oli saavuttaa seuraavat tavoitteet: painon lasku 5 % tai enemmän, rasvojen osuus kokonaisenergiasta alle 30 %, tyydyttyneiden rasvojen osuus kokonaisenergiasta alle 10 %, kuitujen osuus vähintään 15 g/1 000 kcal ja liikuntaa vähintään neljä tuntia viikossa. Verrokeille annettiin yleistä kirjallista ja suullista informaatiota ruokavaliosta ja liikunnasta. Ensimmäisen vuoden aikana paino laski interventioryhmässä 4,7 ± 5,4 % ja verrokeilla 0,9 ± 4,2 %. Diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus oli yhden ja neljän vuoden kuluttua puolet pienempi interventioryhmässä (1 vuosi 3 % vs 6 %, neljä vuotta 11 % vs 23 %, ero 58 %) eikä sukupuolieroa ollut. Interventioryhmään osallistuneista niillä, joiden paino oli ensimmäisen vuoden aikana laskenut yli 5 % alkuperäisestä, 1440 M. Laakso ja M. Uusitupa
oli 70 % pienempi riski sairastua kuin niillä, joiden paino oli laskenut vähemmän (RR 0,3, 95 %:n luottamusväli 0,1 0,7). Kukaan vähintään neljä tavoitetta saavuttanut ei sairastunut diabetekseen, kun taas noin kolmasosa niistä sairastui, jotka eivät saavuttaneet yhtään tavoitetta. Insuliiniherkkyys parani olennaisesti elämäntapamuutosten seurauksena (Uusitupa ym. 2003). Seitsemän vuoden kuluttua tutkimuksen alusta (kuva 1) eli vielä kolme vuotta intervention päättymisen jälkeen diabeteksen ilmaantuvuus oli interventioryhmässä 43 % pienempi (Lindström ym. 2006). Diabetesriskin pieneneminen liittyi vahvasti elintapaintervention tavoitteiden saavuttamiseen. Elintapainterventioryhmässä elämäntapamuutokset säilyivät tutkimuksen päättymisen jälkeen ja diabeteksen suhteellinen riski oli 39 % pienempi (kuva 2). Tämä johtuu joko elämäntapamuutoksien pysyvyydestä tai intervention aiheuttamista pitkäaikaisesta vaikutuksista glukoosiaineenvaihduntaan. Yhdysvaltalaisessa diabeteksen ehkäisytutkimuksessa (Diabetes Prevention Program, DPP) satunnaistettiin 3 234 henkilöä (keski-ikä 51 v, keskimääräinen painoindeksi 34 kg/m 2 ), joilla oli hieman suurentunut paastoglukoosiarvo ja IGT, kolmeen ryhmään: lumelääkeryhmään, metformiiniryhmään ja elintaparyhmään (Knowler ym. 2002). Alkuperäinen neljäs ryhmä, troglitatsoniryhmä, lopetettiin v. 1998 lääkkeen maksatoksisuuden vuoksi. Elintaparyhmän tavoitteena oli saavuttaa vähintään 7 %:n painonlasku vähän energiaa sisältävällä ruokavaliolla ja liikkumalla esimerkiksi reippaasti kävellen vähintään 150 minuuttia viikossa. Puolet elämäntaparyhmään kuuluvista saavutti painotavoitteen puolessa vuodessa, ja 38 %:lla paino oli lähtötilanteeseen verrattuna vähintään 7 % pienempi viimeisellä seurantakäynnillä. Tutkittavista 74 % liikkui vähintään 150 minuuttia viikossa puolen vuoden seurannan kuluttua ja 58 % viimeisen seurantakäynnin aikana (Knowler ym. 2002). Diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus oli kolmen vuoden kuluttua 14 % interventioryhmässä ja 29 % verrokkiryhmässä. Ilmaantuvuus oli 58 % pienempi (95 %:n luottamusväli 48 66 %) elämäntaparyhmässä kuin verrokeilla. Tulokset olivat samanlaiset miehillä ja naisilla, nuorilla ja vanhoilla sekä kaikissa etnisissä ryhmissä. Japanilaistutkimuksessa 456 miestä, joilla oli IGT, satunnaistettiin interventio- tai verrokkiryhmään (Kosaka ym. 2005). Tavoitteena oli pitää painoindeksi pienempänä kuin 24,0 kg/m 2 Diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus (%) 40 Verrokit Diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus (%) 30 Verrokit 30 20 20 Interventioryhmä 10 Interventioryhmä 10 0 Interventio lopetettu 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Seuranta-aika (v) 0 0 1 2 3 4 Seuranta-aika (v) Kuva 1. Diabeteksen ilmaantuvuus suomalaisessa diabeteksen ehkäisytutkimuksessa koko seurantajakson aikana (Lindström ym. 2006). HR = 0,57 (95 %:n luottamusväli 0,43 0,76) Kuva 2. Diabeteksen ilmaantuvuus suomalaisessa diabeteksen ehkäisytutkimuksessa elämäntapaintervention jälkeisenä aikana (Lindströn ym. 2006). HR = 0,61 (95 %:n luottamusväli 0,38 0,98) Tyypin 2 diabeteksen ehkäisy 1441
ruokavalion ja liikunnan avulla. Interventioryhmään kuuluvat saivat yksityiskohtaisia neuvoja elämäntavoista 3 4 kuukauden välein seurantakäyntien aikana. Diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus neljän vuoden aikana oli verrokeilla 9,3 % ja interventioryhmässä 3,0 %. Diabetesriski väheni 67,4 % (p < 0,001). Paino laski verrokeilla 0,4 kg ja 2,2 kg interventioryhmässä (p < 0,001). Intialaisessa Ramachandranin ym. (2006) tutkimuksessa satunnaistettiin 531 henkilöä, joilla oli IGT, neljään ryhmään: 1) verrokit, 2) elämäntapainterventio, 3) metformiini (250 mg x 2) ja 4) elämäntapainterventio ja metformiini. Tutkittavien ikä oli keskimäärin 46 vuotta ja keskimääräinen painoindeksi 25,8 kg/m 2. Elämäntapainterventio sisälsi terveellisen ruokavalion ja säännöllistä liikuntaa vähintään 30 minuuttia päivässä (esim. reipasta kävelyä tai pyöräilyä). Ruokavalion muutos sisälsi kokonaisenergiamäärän sekä rasvan ja sokerin vähentämisen ja kuitumäärän käytön lisäämisen. Kolmen vuoden diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus oli verrokeilla 55 % ja interventioryhmissä (ryhmät 2 4) 39,3 40,5 %. Verrokkiryhmään nähden diabeteksen vaara väheni elämäntapamuutoksilla 28,5 % (95 %:n LV 20,5 37,3), metformiinilla 26,4 % (19,1 35,1) ja elintapamuutoksilla ja metformiinilla 28,2 % (20,3 37,0). Diabeteksen ehkäisy lääkehoidolla Metformiini on biguanidi, jota käytetään yksinään tai toisten lääkkeiden kanssa diabeteksen hoidossa. Se vähentää maksan glukoosintuotantoa ja lisää mahdollisesti insuliiniherkkyyttä, joskin jälkimmäinen mekanismi on kyseenalainen. Edellä kuvattu DPP-tutkimus sisälsi myös metformiiniryhmän (Knowler ym. 2002). Alkuannos 850 mg/vrk kaksinkertaistettiin kuukauden hoidon jälkeen. Metformiiniryhmässä paino laski enemmän kuin verrokeilla (2,1 vs 0,1 kg, p < 0,001) ja diabeteksen ilmaantuvuus oli 31 % pienempi (95 %:n LV 17 43 %). Metformiinin vaikutus oli vähäisempi niillä, joiden painoindeksi tai glukoosipitoisuuden paastoarvo oli lähtötilanteessa pieni. Elämäntapainterventio oli metformiinihoitoa tehokkaampi vanhemmilla henkilöillä ( 60 v). Se myös laski painoa (5,6 kg) ja korjasi kahden tunnin glukoosiarvoa tehokkaammin, mutta hoidot palauttivat yhtä tehokkaasti normaalin paastoglukoosinarvoon. Gastrointestinaaliset sivuvaikutukset olivat odotetusti tavallisempia metformiiniryhmässä. Jo 1 2 viikkoa lääkityksen lopettamisen jälkeen tehdyssä seurantatutkimuksessa (The Diabetes Prevention Program Research Group 2003) metformiinin ehkäisyvaikutus väheni 31 %:sta 25 %:iin. Akarboosi on alfaglukosidaasin estäjä. Sen vaikutuksesta hiilihydraattien imeytyminen ja hajoaminen suolistossa hidastuvat, mikä vähentää aterianjälkeistä glukoosipitoisuuden kasvua. Study to Prevent Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) oli kansainvälinen kaksoissokkotutkimus, jossa 1 439 henkilöä satunnaistettiin joko akarboosi- tai lumeryhmään (Chiasson ym. 2002). Tutkituilla oli IGT, ja heidän ikänsä oli 40 70 v ja painoindeksi 25 40 kg/m 2. Aloitusannos oli vain 50 mg/vrk, jotta gastrointestinaaliset haittavaikutukset olisi vältetty. Annosta suurennettiin vähitellen maksimiannokseen 100 mg x 3. Akarboosiryhmässä 31 % ja lumeryhmässä 19 % lopetti hoidon haittavaikutusten vuoksi. Tutkittavien paino pysyi varsin vakaana; keskimääräinen paino laski puoli kiloa akarboosiryhmässä ja nousi 0,3 kg lumeryhmässä. Akarboosihoito vähensi diabetekseen sairastumista 25 % (95 %:n LV 10 37 %) verrokkeihin nähden kolmen vuoden aikana. Tämän lisäksi akarboosia käyttäneiden glukoosinsieto muuttui useammin normaaliksi (p < 0,0001). Akarboosin vaikutus oli riippumaton iästä, sukupuolesta ja painoindeksistä. Tutkimuksenjälkeisen kolmen kuukauden»washout»-jakson aikana 15 % tutkittavista akarboosiryhmässä ja 10 % lumeryhmässä sairastui diabetekseen. Näin ollen akarboosihoidon hyöty väheni lääkityksen lopettamisen jälkeen. Akarboosi vähensi tässä tutkimuksessa myös sydänsairauksien määrää 49 % (95 %:n LV 5 72 %), mutta tapauksien määrä oli kaikkiaan 1442 M. Laakso ja M. Uusitupa
Taulukko. Tiivistelmä tyypin 2 diabeteksen interventiotutkimuksista. Tutkimus Interventio Tutkittujen määrä Ehkäisyteho (%) Tutkimuksen kesto (v) Eriksson ym. 1991 (Malmö) Elintavat 181 63 6 Pan ym. 1997 (Da Qing) Elintavat 577 42 6 Tuomilehto ym. 2001 (DPS) Elintavat 522 58 3 Knowler ym. 2002 (DPP) Elintavat 3 234 58 3 Metformiini 3 234 31 3 Kosaka ym. 2005 Elintavat 458 67 4 Ramachandran ym. 2006 Elintavat 531 28 3 Metformiini 531 26 3 Metformiini 531 28 3 + elintavat Buchanan ym. 2002 (TRIPOD) Troglitatsoni 266 55 2,5 Chiasson ym. 2002 (STOP-NIDDM) Akarboosi 1 429 25 3 Torgeson ym. 2004 (XENDOS) Orlistaatti 3 305 37 4 Knowler ym. 2005 (DPP) Troglitatsoni 3 234 75 3 Gerstein ym. 2006 (DREAM) Rosiglitatsoni 5 269 62 3 pieni. Huomattavin vähenemä sydänsairauksissa koski sydäninfarkteja. Akarboosi ehkäisi myös verenpainetaudin kehittymistä (Chiasson ym. 2003). Glitatsonit lisäävät insuliiniherkkyyttä aktivoimalla ns. PPARγ-reseptorin (peroxisome proliferator-activated receptor) aktiivisuutta, joka puolestaan muuttaa useiden glukoosimetaboliaa säätelevien geenien aktiivisuutta. Ne parantavat myös glukoosinsietoa. Troglitatsoni ei ole enää markkinoilla maksatoksisuutensa vuoksi. Ensimmäinen kliininen koe, jossa käytettiin glitatsoneja diabeteksen ehkäisyyn, oli Troglitazone in Prevention of Diabetes Study (TRIPOD). Siinä 266 suuressa diabeteksen vaarassa olevaa naista satunnaistettiin saamaan troglitatsonia (400 mg/vrk) tai lumelääkettä. Seurannan mediaani oli 30 kuukautta. Diabeteksen vuosittainen ilmaantuvuus oli lume- ja troglitatsoniryhmissä 12,1 % ja 5,4 % (p < 0,01). Keskimäärin 30 kuukauden aikana troglitatsoni vähensi diabeteksen vaaraa koko ryhmässä yli puolella ja IGT-ryhmässä 49 % (95 %:n luottamusväli 5 72 %). Troglitatsonin diabetekselta suojaava vaikutus kesti kahdeksan kuukautta lääkityksen lopettamisen jälkeen. Suojavaikutuksen ajateltiin liittyvän haiman beetasolujen toiminnan Tyypin 2 diabeteksen ehkäisy säilymiseen, mutta insuliinin eritystä ei yksityiskohtaisesti mitattu. Troglitatsoniryhmä (585 henkilöä) sisältyi alun perin myös DPP-tutkimukseen (Knowler ym. 2002), mutta tutkimus keskeytettiin trogalitsonin osalta v. 1998 lääkkeen maksatoksisuuden vuoksi. Keskimäärin 0,9 vuoden (0,5 1,5 v) seurannan aikana diabeteksen ilmaantuvuus sataa henkilövuotta kohden oli troglitatsoniryhmässä merkitsevästi pienempi (3,0) kuin lumelääke- (12,0, p < 0,001) ja metformiiniryhmässä (6,7, p = 0,012), mutta ero elämäntapainterventioryhmään ei ollut merkitsevä (Knowler ym. 2005). Rosiglitatsoni on nykyään toinen markkinoilla olevista glitatsoneista. Sillä ei ole todettu haitallisia maksavaikutuksia. DREAM-tutkimukseen (Diabetes Reduction assessment with ramipril and rosiglitazone medication) osallistui 5 269 vähintään 30-vuotiasta henkilöä, joilla oli IGT, suurentunut paastoglukoosiarvo tai molemmat ja joilla ei ollut aikaisempaa sydän- ja verisuonitautia (Gerstein ym. 2006). Nämä henkilöt satunnaistettiin saamaan rosiglitatsonia (8 mg/vrk) tai lumelääkettä keskimäärin kolmen vuoden ajan. Rosiglitatsoniryhmässä 12 %:lle ja lumeryhmässä 26 %:lle kehittyi primaarinen 1443
päätetapahtuma (kuolema tai uusi diabetes) (suhteellinen riski 0,40, 95 %:n LV 0,35 0,46). Diabetesta ehkäisevä vaikutus oli rosiglitatsonilla 62 % (56 67 %), ja rosiglitatsoniryhmässä 51 %, ja lumeryhmässä 30 % saavutti normoglykemian (1,71, 1,57 1,87). Sydänsairauksien ilmaantuvuudet eri ryhmissä eivät poikenneet merkitsevästi toisistaan lukuun ottamatta sydämen vajaatoimintaa, joka kehittyi 14 henkilölle (0,5 %) rosiglitatsoniryhmässä ja kahdelle (0,1 %) lumelääkeryhmässä. Orlistaatti on mahalaukun ja haiman lipaasien inhibiittori. Lääke estää rasvojen imeytymistä, ja sitä voidaan käyttää ylipainon hoidossa elämäntapamuutoksen lisäksi. Ruotsalaisen Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) tutkimuksen tarkoituksena oli alun perin tutkia orlistaatin pitkäaikaisvaikutuksia elämäntapamuutosten kanssa diabeteksen ja ylipainon ehkäisyssä neljän vuoden aikana. Aineistoon otettiin ylipainoisia henkilöitä, joilla oli joko normaali glukoosinsieto (79 %) tai IGT (21 %) (Torgeson ym. 2004). Tutkittavat olivat 30 60-vuotiaita, heidän painoindeksinsä piti olla vähintään 30 kg/m 2, eikä heillä saanut olla diabetesta. Heidät satunnaistettiin saamaan orlistaattia tai 120 mg lumelääkettä kolme kertaa päivässä aterioiden yhteydessä. Vain 52 % orlistaattia saaneista ja 34 % verrokeista pysyi mukana tutkimuksen loppuun saakka. Neljän vuoden hoidon jälkeen orlistaattihoito yhdistettynä elintapamuutoksiin oli vähentänyt sairastumista diabetekseen 37,3 %:lla lumeryhmään verrattuna (p = 0,0032). Diabeteksen kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 6,2 % vs 9,0 %. Orlistaatin ehkäisevä vaikutus johtui hoitovasteesta IGT-ryhmässä. Siinä orlistaatti vähensi diabetesriskiä 45 % (p = 0,0032). Painon lasku oli orlistaattiryhmässä suurempi (5,8 kg vs 3,0 kg, p < 0,001). Muu lääkehoito. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) tutkimus osoitti ramipriilin vähentävän diabetesta lumelääkkeeseen verrattuna (3,6 vs 5,4 %, suhteellinen riski 0,66) (Yusuf ym. 2001). Captopril Prevention Project tutkimuksessa, joka tehtiin verenpainetautia sairastavilla potilailla, 6,5 % sai diabeteksen kaptopriiliryhmässä ja 7,2 % verrokkiryhmässä (Hansson ym. 1999). Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) tutkimuksessa diabeteksen riski todettiin losartaanihoitoa saavilla hypertensiopotilailla pienemmäksi kuin atenololihoitoa saavilla (13,0 vs 17,5/1 000 henkilövuotta) (Lindholm ym. 2002). Edellä mainituissa tutkimuksissa diabeteksen ehkäisy ei ollut kuitenkaan primaarinen päätetapahtuma. ACE:n estäjien tehosta diabeteksen ehkäisyssä on tehty yksi satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, jonka päätetapahtumana oli uuden diabeteksen ilmaantuminen varmistettuna oraalisella glukoosirasitustestillä. DREAMtutkimuksessa satunnaistettiin 5 269 henkilöä saamaan joko ramipriilia (15 mg/vrk) tai lumelääkettä kolmen vuoden ajan (Bosch ym. 2006). Primaarinen päätetapahtuma (kuolema tai diabetes) ilmaantui yhtä usein ramipriili- ja lumeryhmässä (18,1 % vs 19,5 %, p = 0,15). Sen sijaan ramipriili vaikutti edullisesti glukoosinsiedon normaalistumiseen. Kaksi muuta tyypin 2 diabeteksen ehkäisytutkimusta on edelleen meneillään. Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) -tutkimuksessa satunnaistettiin 9 524 henkilöä, joilla oli IGT, neljään ryhmään: neteglinidiä, valsartaania, molempia ja lumelääkettä saaviin (Prisant 2004). Tutkimuksen tulokset raportoidaan todennäköisesti v. 2009. Primaarinen päätetapahtuma on sydänsairauksien ehkäisy ja sekundaarinen diabeteksen ehkäisy. ORIGIN-tutkimuksessa selvitetään varhaisen insuliinihoidon merkitystä tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä. Diabeteksen ehkäisy on tässä tutkimuksessa primaarinen päätetapahtuma. Tutkimus päättynee v. 2009. Mitä diabeteksen ehkäisytutkimukset ovat opettaneet? Diabeteksen ehkäisyn tärkein kysymys on se, kuinka pitkäkestoinen teho ehkäisyssä saavutetaan. Diabeteksen todellinen ehkäisy merkitsee sitä, että veren glukoosipitoisuuden kasvu voidaan pysyvästi estää. Jos interventio ei muuta diabeteksen luonnollista kulkua, taudin puhkeaminen ainoastaan siirtyy. Tässäkin tapauksessa 1444 M. Laakso ja M. Uusitupa
diagnoosin siirtymisestä joillakin vuosilla on hyötyä diabeteksen komplikaatioiden ehkäisyn kannalta. Tähän mennessä julkaistut tutkimukset osoittavat, että diabeteksen ehkäisy (tai diagnoosiin siirtyminen tuonnemmaksi) on mahdollista. Tutkimusten heikkous on se, että niissä on ollut mukana ainoastaan henkilöitä, joilla on ollut IGT tai suurentunut paastoglukoosiarvo (impaired fasting glucose, IFG), vaikka myös metabolinen oireyhtymä on tyypin 2 diabeteksen vaaratekijä. Julkaistujen tutkimusten perusteella ei ole varmaa, voidaanko tyypin 2 diabetes pysyvästi ehkäistä millään hoitomuodolla. Paras näyttö diabeteksen ehkäisystä koskee elämäntapamuutoksia, joiden tehon suomalainen pitkäaikaisseuranta on vakuuttavasti osoittanut (Lindström ym. 2006). Sen sijaan akarboosin vaikutus STOP-NIDDM-tutkimuksessa (Chiasson ym. 2002), metformiinin vaikutus DPP-tutkimuksesessa (Knowler ym. 2002) ja rosiglitatsonin vaikutus DREAM-tutkimuksessa (Gerstein ym. 2006) vähenivät nopeasti muutamassa viikossa lääkityksen lopettamisen jälkeen. Mikäli näitä lääkkeitä käytettäisiin diabeteksen ehkäisyyn, pitäisi hoidon olla todennäköisesti pysyvä, sillä näyttö lääkkeiden pitkäaikaisvaikutuksesta diabeteksen ehkäisyssä rajoittuu 3 4 vuoteen. Elintapamuutokset ovat siis ensisijainen diabeteksen ehkäisykeino, sillä lääkehoidon tulokset ovat olleet keskimäärin selvästi huonommat. Metformiini- tai akarboosihoito vähensivät diabeteksen riskiä ainoastaan puolet siitä, mitä elintapamuutoksella saavutettiin (31 %, 25 % ja 58 %). Rosiglitatsoni ehkäisi tyypin 2 diabetesta 62 %, mutta lääkkeen vaikutus meni nopeasti ohi ja sen käyttöön liittyi haittavaikutuksia. Myös orlistaatin teho diabeteksen ehkäisyssä (37 %) oli selvästi huonompi, kuin elintapamuutoksilla on parhaimmillaan saatu aikaan. Riittävätkö resurssit tyypin 2 diabeteksen ehkäisyyn? DPS ja DPP ovat selkeästi osoittaneet elintapamuutosten tehon tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä, mutta molemmissa tutkimuksissa tarvittiin varsin paljon resursseja ruokavaliohoidon ja liikuntaintervention toteuttamiseen. Suurista kustannuksista huolimatta elämäntapamuutokset ovat olleet kustannusvaikuttavia. Ei ole realistista olettaa, että tyypin 2 diabeteksen yleistymistä voitaisiin torjua soveltamalla suoraan ehkäisytutkimusten ohjelmia, sillä jopa kolmasosa aikuisväestöstä on vaarassa sairastua tyypin 2 diabetekseen, jos kriteerinä pidetään lievää glukoosiaineenvaihdunnan häiriötä. Silti elintapamuutosten toteuttamiseksi tarvitaan uusia ratkaisuja. Tällaisia testataan parhaillaan laajasssa suomalaisessa diabeteksenehkäisyhankkeessa (D2D-hanke). Perusterveydenhuoltoon tarvitaan uusia työkaluja (mm. ryhmäohjausta) paljon resursseja vievän yksilökohtaisen ohjauksen lisäksi. On todennäköistä, että elämäntapaintervention teho on huomattavasti heikompi tavallisessa kliinisessä työssä verrattuna ehkäisytutkimuksiin, joskin tästä ei ole vielä julkaistuja tutkimuksia. Toisaalta kaikki henkilöt eivät pysty tai eivät ole riittävän motivoituneita y d i n a s i a t Ylipaino ja vähäinen liikunta ovat tyypin 2 diabeteksen yleistymisen tärkeimmät syyt. Elintapamuutokset ovat tehokkain ja pysyvin tapa ehkäistä tyypin 2 diabetesta tai siirtää diagnoosia tuonnemmaksi suuren riskin henkilöillä. Tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä tarvitaan myös väestöstrategiaa, jotta liikunta ja terveyttä edistävät ruokailutottumukset yleistyisivät koko väestössä. Riskihenkilöiden seulonnassa pitäisi käyttää tähänastista laajemmin glukoosirasituskoetta. Tyypin 2 diabeteksen ehkäisy 1445
muuttamaan riittävästi elintapojaan, ja tämän vuoksi tarvitaan muita keinoja, mahdollisesti myös lääkehoitoa. Tähänastisen näytön perusteella metformiini soveltuu tutkituista lääkkeistä parhaiten diabeteksen ehkäisyyn erityistapauksissa suuressa diabetesvaarassa oleville, jos elämäntapamuutokset epäonnistuvat tai jos niitä ei ole mahdollista toteuttaa. Tyypin 2 diabetesta ei voida ehkäistä, jos suuressa vaarassa olevia ei löydetä perusterveydenhuollossa. Pitäisikö koko väestö seuloa riskihenkilöiden löytämiseksi? Kohdistamaton seulonta ei yleensä ole paras keino riskihenkilöiden löytämiseksi, kuten kokemukset useista muista sairauksista osoittavat. Miten sitten löytää suuressa diabetesvaarassa olevat? Raskaudenaikainen diabetes ja aikaisemmat lievät glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt (IGT, IFG) ennustavat selvästi diabetesta. Diabetes yleistyy myös huomattavasti iän mukana. Vaikka ylipaino ja vähäinen liikunta ennustavat väestötasolla diabetesta, ei niiden ennustearvo yksittäistapauksissa ole kovin suuri. Huomattava vyötärölihavuus etenkin yhdessä rasva-aineenvaihdunnan häiriöiden kanssa (suuri triglyseridipitoisuus, pieni HDL-kolesteroliarvo) viittaavat suureen diabetesriskiin. On huomattavaa, että glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt ovat sangen tavallisia henkilöillä, jotka ovat sairastaneet sydäninfarktin, kroonista sepelvaltimotautia tai aivovaltimotautitapahtuman. Myös tupakointi on kiistatta tyypin 2 diabeteksen vaaratekijä. Diabetesriskin arvioimiseksi on kehitetty erilaisia yksinkertaisia kyselylomakkeita, joista professori Jaakko Tuomilehdon ja FT Jaana Lindströmin kehittämä riskitesti on maassamme yleisimmin käytetty (www.diabetes.fi/testit/riskitesti/). Diagnoosin varmistamiseksi tarvitaan aina glukoosipitoisuuden mittaamista joko paaston jälkeen tai glukoosirasituskokeessa. Normaali paastoglukoosiarvo ei sulje pois diabetesta. Näin ollen glukoosirasituskoetta pitäisi käyttää tähänastista laajemmin etenkin tapauksissa, joissa esiintyy samanaikaisesti useita diabeteksen vaaratekijöitä. Glukoosirasituskoe on tärkeä myös iäkkäille, sillä heillä tyypin 2 diabetes diagnosoidaan usein kahden tunnin glukoosiarvon perusteella. Lopuksi Kaikki tähän mennessä julkaistut diabeteksen ehkäisytutkimukset ovat kohdistuneet suuren riskin henkilöihin, joilla on jo ollut lievä glukoosiaineenvaihdunnan häiriö. Tyypin 2 diabeteksen ehkäisyssä tämä ei riitä, vaan lisäksi tarvitaan väestötason strategiaa lihavuus-diabetesepidemian pysäyttämiseksi. Pelkkään terveydenhuoltoon panostamisella ei diabetesepidemiaa ratkaista, vaan tarvitaan laaja-alaisia koko yhteiskuntaa ja kaikkia ikäryhmiä koskevia ratkaisuja. Tavoitteena on liikunnan (vähintään 30 minuuttia päivässä) ja terveyttä edistävien ruokatottumusten yleistyminen, jotta ylipainoisten ja lihavien osuus väestöstä saataisiin vähentymään. Ilman koko väestön painonlaskua ei diabetesepidemiaa voida tulevaisuudessa hallita. Kun tarkastellaan diabeteksen epidemiologiaa, sen keskeisiä vaaratekijöitä ja taudin rajua yleistymistä ja toisaalta jo varsin pienten elämäntapamuutoksien vaikutuksia riskin vähenemiseen myös pitkällä aikavälillä, on hyvä syy olettaa, että tyypin 2 diabetes on paljolti ehkäistävissä pysyvin elämäntapamuutoksin. Kirjallisuutta Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, ym. for the DREAM trial investigators. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355:1608 10. Buchanan T, Xiang AH, Peters RK, ym. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002;51:2796 803. Chan JM, Rimm EB, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett WC. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994;17:961 9. Chiasson J-L, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M; STOP- NIDDM Trial Research Group. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomized trial. Lancet 2002;359:2072 7. Chiasson J-L, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003;290:486 94. Diabetes Prevention Program Research Group. Effect of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program. Diabetes Care 2003;26:977 80. Eriksson K-F, Lindgräde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise. The 6-year Malmö 1446 M. Laakso ja M. Uusitupa
feasibility study. Diabetologia 1991;34:891 8. Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J, ym. for the DREAM trial investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomized controlled trial. Lancet 2006;368:1096 105. Haffner SM. Epidemiology of type 2 diabetes: risk factors. Diabetes Care 1988;21 Suppl 3: C3 6. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, ym. Effect of angiotensinconverting-enzyme inhibition compared with conventional therapy and cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomized trial. Lancet 1999;35:611 6. Hu FB, Sigal RJ, Rich-Edwards JW, ym. Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in women: a prospective study. JAMA 1999;282:1433 9. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001;345:790 7. Kosaka K, Noda M, Kuzuya T. Prevention of type 2 diabetes by lifestyle intervention: a Japanese trial in IGT males. Diab Res Clin Pract 2005;67:152 62. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, ym. for the Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393 403. Knowler WC, Hamman RF, Edelstein SL, ym. Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005;54:1150 6. Lindholm LH, Ibsen H, Borch-Johnsen K, ym. for the LIFE study group. Risk of new-onset diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study. J Hypert 2002:1879 86. Lindström J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, ym. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes prevention Study. Lancet 2006;368:1673 9. Meyer K, Kushi LH, Jacobs DR, Folsom AR. Dietary fat and incidence of type 2 diabetes in older Iowa women. Diabetes Care 2001; 24:1528 35. Pan, XR, Li GW, Hu YH, ym. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537 44. Perry IJ, Wannamethee SG, Walker MK, ym. Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men. BMJ 1995;310;560 4. Prisant LM. Preventing type II diabetes mellitus. J Clin Pharmacol 2004; 44:406 13. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, ym. Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP). The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006;49:289 97. Schulze MB, Hu FB. Primary prevention of diabetes:what can be done and how much can be prevented? Annu Rev Public Health 2005; 26:445 67. Torgeson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjöström L. XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155 61. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, ym. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343 50. Uusitupa M, Lindi V, Louheranta A, Salopuro T, Lindström J, Tuomilehto J. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Long-term improvement in insulin sensitivity by changing lifestyles of people with impaired glucose tolerance: 4-year results from the Finnish Diabetes prevention Study. Diabetes 2003;52:2532 8. Valsania P, Micossi P. Genetic epidemiology of non-insulin-dependent diabetes. Diabetes/Metabolism Rev 1994;10:385 405. Vessby B, Uusitupa M, Hermansen K, ym. Substituting dietary saturated for monounsaturated fat impairs insulin sensitivity in healthy men and women: The KANWU Study. Diabetologia 2001;44:312 9. Yusuf S, Gerstein H, Hoogwerf B, ym. for the HOPE Study Investigators. Ramipril and the development of diabetes. JAMA 2001;286:1882 5. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001;414:782 7. MARKKU LAAKSO, akatemiaprofessori markku.laakso@kuh.fi KYS:n sisätautien klinikka ja Kuopion yliopisto 70210 Kuopio MATTI UUSITUPA, rehtori, professori Kuopion yliopisto, kansanterveystieteen ja kliinisen ravitsemustieteen laitos PL 1627, 70211 Kuopio