Tyypin 1 diabeteksen tulevaisuuden hoitomahdollisuudet Timo Otonkoski HYKS lastenklinikka Biomedicumin kantasolukeskus
Sisältö T1D hoidon kehittyminen Toiminnallinen beetasolumassa ja sen tutkiminen Toiminnallisen beetasolumassan palauttaminen T1D:ssa Autologiset kantasolusiirrot Beetasoluja kantasoluista? - pluripotentit kantasolut solujen uudelleenohjelmointi Beetasolujen regeneraatio mitä voimme oppia hiiristä? mitä tiedetään ihmisestä?
Miten T1D hoito kehittyy; oppia Saksasta Diabetes Care 2012;35:80-86 30708 potilasta 305 keskusta Ikä 0-20 v
Keskimääräinen HbA1c Niiden osuus, joiden HbA1c > 7.5% Niiden osuus, joiden HbA1c > 9.0%
Vakavat hypot (/100 potilasvuotta) Hypoglykeeminen kooma (/100 potilasvuotta) Ketoasidoosi (/100 potilasvuotta)
HbA1c vs. ikä ja sukupuoli
Miksi T1D hoitotasapainoa on vaikea parantaa? Teknologiat parantuvat, mutta tuleeko hoito potilaan kannalta helpommaksi? Mitä tarvittaisiin merkittävän edistyksen saavuttamiseen? totalitaarista yhteiskuntajärjestelmää? vallankumouksellista proteiinikemiaa (glukoositason petusteella mukautuva insuliinin aktiivisuus..)? automaattisesti reguloitua insuliinin annostelua
Tyypin 1 diabetes johtuu beetasolujen puutteesta Primary prevention Restoration of beta cells Secondary prevention beta cell mass Genetic! susceptibility Autoimmune! process Disease
Beetasolujen kuvantaminen Ahlgren U, Gotthardt M. Approaches for imaging islets: recent advances and future prospects. Adv Exp Med Biol 2010;654:39-57 Image by T. Alanentalo and U. Ahlgren
Mitä tyypin 1 diabeetikolla pitää korvata Insuliini Beetasolut
Mechanical closed-loop systems Hovorka R et al. BMJ 2011 Tulossa jokapäiväiseen käyttöön..?
Saarekesolujen siirto
Eristetyt saarekkeet
....ruiskutetaan maksaan
..mahdollistavat insuliinihoidon lopettamisen 40 35 INSULIN DOSE AFTER ISLET TX 30 25 20 15 10 5 0
Lihaksensisäinen autologinen saarekesiirre Pattou et al,, N Engl J Med 363; september 23, 2010
Hyviä ja huonoja uutisia.. Ryan et al. Diabetes 2005; 54:2060
Osittainenkin siirrännäisen toiminta on tärkeä! graft failure insulin treatment w. preserved graft function insulin independent Ryan et al. Diabetes 2005; 54:2060 Ryan et al. Diabetes 2005; 54:2060
Saarekesiirtojen ongelmat Elinluovuttajien solut riittävät vain harvoille Suuri osa siirretyistä soluista tuhoutuu varhain Solujen säilyminen edellyttää immunosuppressiota
Onko mahdollista tuottaa beetasoluja kantasoluista?
Pluripotentit (ips) kantasolut
ips solujen lääketieteelliset sovellutukset?
Omien solujen käyttö varaosina: Terve luuydin hännänpään soluista Hanna et al. Science 2007: Dec.21
Kehitysbiologiaa solumaljalla: kantasoluista saarekesoluja Balboa, Otonkoski, unpublished
Epäkypsiä saarekesoluja iho-ips soluista Ins Glu
Saarekkeiden kypsyminen toimiviksi 2-3 kk siirrosta (hiiriin) Kroon et al. Nat. Biotech. 2008
Verensokeri normalisoituu diabeettisilla hiirillä Kroon et al. Nat. Biotech. 2008 endogenous beta cells killed graft removed normal mouse b-glucose normal human b-glucose
ips solujen turvallisuus?
ips solujen turvallisuus? Krizhanovsky & Lowe, Nature 2009
ips solujen turvallisuus? Nature 2011; 471:58-62 More DNA copy number variants in ipsc
Ihmisen pluripotentit kantasolut saarekesolujen lähteenä Erilaistumismenetelmät kehittyvät kovaa vauhtia Tällä hetkellä on mahdollista tuottaa fetaalisen vaiheen soluja jotka kypsyvät siirron jälkeen toimiviksi saarekkeiksi ES solut ja ips solut yhtä hyviä Tuumoririski, jos erilaistuminen on epätäydellistä ips-teknologia tarjoaa mahdollisuuden autologisiin solusiirteisiin. Realiteetit? Mahdollinen ratkaisu: HLA-tyypitetyt kantasolupankit Peikot: Autoimmuniteetti ja immunorejektio Solusiirrot tehtävä immunoisolaatiossa
Yritykset keskeisessä roolissa Phase 1 clinical trial within 3 years?
Voisiko beetasolujen regeneraatiota käyttää diabeteksen hoitona? Weir & Bonner-Weir Nat Biotech 2005
Ihmisen beetasolumassa kehittyy pääosin imeväisiässä Meier et al. Diabetes 2008; 57:1584-94
Beetasolut pyrkivät kuitenkin uudistumaan läpi elämän (tässä 89-v. tuore tyypin 1 diabeetikko) beta-cell apoptosis and proliferation Meier et al. Diabetologia 49: 1838-44, 2006
Raskausaikana syntyy uusia saarekkeita Butler et al. Diabetologia 2010; 53:2167
Saarekkeet syntyvät haiman tiehyiden ympärillä sijaitsevista esiastesoluista Bonner-Weir et al. Diabetes. 2010;59(10):2340-8
Lääkkeitä saarekesolujen regeneroimiseksi
Ajatuksia lopuksi Beetasolujen regeneraatiokyky on arvaamattoman suuri, mutta sen terapeuttista potentiaalia ei päästä näkemään ennenkuin autoimmuniteetti saadaan kuriin Genetiikan, solu- ja molekyylibiologian vallankumous jatkuu edelleen eksponentiaalisella vauhdilla. Kehitys seuraavan 10 v kuluessa tulee olemaan paljon hämmästyttävämpi kuin edellisen 10 v aikana. Mutta missä vaiheessa ja millä tavoin tämä todella heijastuu käytännön lääketieteeseen?