Tyypin 1 diabeteksen syyt yhä hämärän peitossa

Transkriptio

1 Tyypin 1 diabeteksen syyt yhä hämärän peitossa Jorma Toppari Turun yliopisto ja Tyks Biolääketieteen laitos, fysiologia Lasten ja nuorten klinikka Riitta Veijola Oulun yliopisto ja Oys Lasten ja nuorten klinikka

2 Tyypin 1 diabeteksen luonnollinen kulku Devendra et al. BMJ 2004;328:

3 Haiman insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutuminen autoimmuunimekanismilla

4 Tyypin 1 diabeteksen etiologia on monitekijäinen ja heterogeeninen T-solujen välittämä selektiivinen haiman beetasolujen tuhoutuminen Luonnollisen toleranssin murtuminen ja kroonisen beeta-solupesifisen autoimmuniteetin kehittyminen Geneettiset tekijät Ympäristötekijät Epigeneettiset tekijät

5 Tyypin 1 diabeteksen patogeneettinen malli Santamaria 2010

6

7 Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus Suomessa <15-vuotiailla uutta tapausta 26 vuoden aikana 64.2/ /vuosi 31.4/ /vuosi Harjutsalo et al. 2008

8 T1D ilmaantuvuus Suomessa Ikäryhmät 0-4-vuotiaiden ryhmässä ilmaantuvuuden lisäys suurin: 4.7% vuodessa Harjutsalo et al. 2008

9 Tyypin 1 diabeteksen esiintyvyys Harjutsalo et al. 2013

10 Kuka tulee sairastumaan tyypin 1 diabetekseen?

11 Tyypin 1 diabetes esiintyy perheittäin T1D:n yleinen esiintyvyys <15v suomalaisilla on 0.9% 11-13%:lla tuoreista diabeetikoista on T1D perheenjäsenellä (äidillä, isällä tai sisaruksella) Perheenjäsenten T1D-riski: Sisaruksilla: 6% 30-v. ikään mennessä 9.6% 60-v. ikään mennessä 30-50% identtisillä kaksosilla Vanhemmilla: 4% Jälkeläisillä: T1D-isän lapsen riski 6% T1D-äidin lapsen riski 2-3%

12 IDDM12 * * IDDM2 * IDDM1 * Tyypin 1 diabeteksen tunnettuja geneettisiä riskitekijöitä IDDM1 tärkein alttiusgeenilokus HLA lokus kromosomissa 6p21.3 (human leukocyte antigen) IDDM2 INS VNTR lokus kromosomissa 11p15.5 insuliinigeenin promoottorialueella CTLA-4 lokus kromosomissa 2q33 T-solun aktivoitumista hillitsevä molekyyli LYP/PTPN22 lymphoid protein tyrosine phosphatase kromosomissa 1p13 T-solun aktivoitumista hillitsevä molekyyli Yhteensä >50 geenialueella merkitystä

13 Non-HLA geenien osuus tyypin 1 diabeteksessa (Todd 2010)

14 Tyypin 1 diabeteksen patogeneettinen malli - alttiusgeenit vaikuttavat useissa vaiheissa Todd 2010

15 Monitekijäinen tausta Herbert W. Virgin & John A. Todd, Cell 2011

16 Ympäristötekijät tyypin 1 diabeteksessa yhdenkään ympäristötekijän vaikutusta ei edelleenkään ole varmuudella osoitettu prospektiiviset seurantatutkimukset käynnissä ravinto, virukset, muut mikrobit, psykologiset tekijät, ympäristön haittaaineet

17 Keisarinleikkaus lisää T1D-riskiä Cardwell et al. 2008

18 Tyypin 1 diabeteksen ennustamiseen ja ennaltaehkäisyyn tähtäävät tutkimukset riskiyksilöiden tunnistaminen ja seuranta riskiyksilöitä ovat lapset, joiden perheenjäsenellä on T1D vastasyntyneet, joilla todetaan lisääntynyt perinnöllinen tautialttius napaveren geenitutkimuksessa tietyt rakenteet valkosolujen pinnalla esim. DQB1*0302/0201, 8% sairastumisriski seurantaan kuuluu mm. tietojen kerääminen, verinäytteet, ulostenäytteet autovasta-aineiden mittaaminen verinäytteestä säännöllisesti 4 erityyppistä vasta-ainetta mitataan sokeriaineenvaihdunnan seuranta, mikäli vasta-aineet ilmaantuvat

19 Suomalaisia diabetestutkimuksia DIPP Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study suomalainen monikeskustutkimus vuodesta 1994 alkaen TEDDY The Environmental Determinants of Diabetes in the Young kansainvälinen monikeskustutkimus USA:ssa, Suomessa, Ruotsissa ja Saksassa vuodesta 2004 TRIGR Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk kansainvälinen monikeskustutkimus, jossa selvitetään vähentääkö lehmänmaidon välttäminen ensimmäisen 8kk aikana diabetesta TrialNet Sukulaisten kansainvälinen seurantatutkimus

20 DIPP tutkimus Diabetes Prediction and Prevention Study Oulu, Tampere ja Turku Vuodesta 1994 alkaen vastasyntyneet on vanhempien suostumuksella seulottu HLA-DQB1-genotyyppiin kytkeytyvän T1D-riskin suhteen vauvaa seulotaan vuosittain jokaisessa keskuksessa yhteensä lasta vuodessa

21 DIPP-tutkimuksen kulku Seurantakäynnit lapsille, joiden geneettinen tautialttius lisääntynyt Kirje kotiin napaverestä määritetystä geneettisestä riskistä. Soitto ja info-aika, jos lisääntynyt riski (3% tai 8%). Seurantakäynnit hoitajalla, joka käynnillä verinäytteet autovastaaineiden tutkimiseksi 0 3 kk 6 kk 9 kk 1 v 1,5 v 2 v Seuranta 15-vuotiaaksi 1 vuoden välein DIPP-info ja suostumus seurantaan Näytteet lapsesta ja äidistä DIPP - The Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study, 1994 alkaen Suomessa

22 DIPP-tutkimuksen kulku Seurantakäynnit vasta-aineiden ilmaantuessa 1. kerran vasta-aine positiivinen Uusi näyte ja lääkärin vastaanotto 3 kk kuluttua. Perheelle kirjallinen esite vasta-aineista ja sokerirasituskokeista 2 tai useampia vasta-aineita 2 peräkkäisessä näytteessä OGTT diabeteksen poissulkemiseksi IVGTT ja kutsu hoitotutkimukseen OGTT IVGTT 0 3 kk Seuranta 3 kk välein, käynnit hoitajalla 0 3 kk 0 3 kk Seuranta jatkuu 3 kk välein. 6 kk välein sokerirasituskoe. Käynnit lääkärillä. Lääkäri keskustelee tuloksesta DIPP - The Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study

23 TEDDY-tutkimuksen kulku Soitto kotiin, jos napaverestä määritetty geneettinen tautialttius on lisääntynyt (8%) 1. käynti hoitajalla ja näytteet 4 kk ikään mennessä Seurantakäynnit hoitajalla: 3 kk välein 0 kk 4 v 6 kk välein 4-15 v Joka käynnillä verinäytteet Ikä kk/v v 4,5 5 5,5 6 TEDDY-info TEDDY The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, 2004 alkaen USA, Saksa, Ruotsi, Suomi

24 DIPP tutkimus newborns screened 14.8 % children with genetic risk 64.2 % started follow-up 61.3 % 7165 continued follow-up 81.6 % 13.3 % 5845 without antibodies 950 with one antibody 5.2 % 370 with multiple antibodies 4 developed diabetes ICA only (n=730) 0 developed diabetes Other (n=220) 0.07 % 0.3 % 48.9 % 3 developed diabetes 181 developed diabetes Parikka et al. Diabetologia 2012

25 DIPP-tutkimus: Keskimäärin 7.7 vuoden seurannassa 1320 lapselle kehittyi autovasta-aineita. Autovasta-aineet ilmaantuvat varhain (A), erityisesti niillä, jotka sairastuivat (B) % % Number of children % 13% 11% 10% Number of children % 17% 9% 5% Age (years) Age (years) A n=1320 B n=181 Parikka et al. Diabetologia 2012

26 Vasta-aineiden ennustavuus Ziegler et al. JAMA 2013

27 DIPP-tutkimus: Diabetekseen sairastuvilla lapsilla verinäytteestä voidaan osoittaa enterovirus useammin ennen autovasta-aineiden ilmaantumista. DIPP tutkimus 38 lasta, jotka sairastuivat diabetekseen 140 kontrollilasta seeruminäytteitä tutkittiin syntymästä lähtien 3-12kk välein sairastuneilla 5.1% näytteistä oli positiivisia enteroviruksen suhteen, kontrolleilla 1,9% (p<0.001) Proportion of EV+ samples (%) P=0.01 Birth-T1D Birth-before 6 month period prior Aab P= month period prior Aab Aab-T1D Oikarinen et al. Diabetes 2011

28 Tyypin 1 diabeteksen preventio Staeva-Vieira et al. 2007

29 Interventio diagnoosin jälkeen - tertiäärinen Syklosporiini vs. lume Useita tutkimuksia Oma insuliinituotanto voidaan säilyttää epäspesifisellä immunolamauksella, mutta teho lyhytaikainen ja haitat hyötyjä suuremmat nikotiiniamidi ei tehoa Bacille Calmette-Guerin ei tehoa diatsoksidi ei tehoa Reviewed by Staeva-Vieira et al. 2007

30 Non-antigenspecific treatment! Keymeulen et al. 2005

31

32 Antigen-specific treatment Ludvigsson et al. 2008

33 Effect of GAD treatment ( 2x20ug s.c.) on serum fasting and stimulated C-peptide Ludvigsson et al. 2008

34 Tyypin 1 diabeteksen ehkäisy Staeva-Vieira et al. 2007

35 DIPP-tutkimus: nenään annosteltu insuliini tehoton ehkäisyssä (Lancet 2008)

36 Tyypin 1 diabeteksen preventio Staeva-Vieira et al. 2007

37 Arch Dis Child 2008;93(6): five observational studies (four case-control studies and one cohort study met the inclusion criteria. No randomized controlled trials were found. Meta-analysis of case-control studies showed that the risk of T1D was significantly reduced in infants who were supplemented with vitamin D compared to those who were not supplemented (OR 0.71, 95% CI ). The result of the cohort study was in agreement with that of the meta-analysis. Vitamin D supplementation in early childhood may offer protection against the development of T1D. Adequately powered RCTs with long periods of follow-up are needed to establish causality and the best formulation, dose, duration and period of supplementation.

38 TRIGR-tutkimus suomalainen idea (Prof. Hans Åkerblom) kansainvälinen monikeskustutkimus 12 Euroopan maata, USA, Kanada, Australia vastasyntyneet, joiden perheenjäsenellä T1D ja lisäksi geneettinen tautialttius (n=2162) rintamaitoa suositellaan yksinomaisena maitovalmisteena ensimmäisen ikävuoden aikana mikäli lisämaitoa tarvitaan, lapset satunnaistetaan saamaan lehmänmaitopohjaista vastiketta tai pilkottua vastiketta 8kk ikään saakka autovasta-aineiden ja diabeteksen kehittymistä seurataan lapsia seurataan 10-vuotiaaksi (vuoteen 2017)

39 TRIGR-tutkimuksen esitutkimus, 230 lasta: autovasta-aineita näyttää kehittyvän harvemmin niille, jotka välttivät lehmänmaitoa ensimmäisen 8kk aikana. Varsinainen TRIGR-tutkimus, 2162 lasta, valmistuu vuonna Knip et al. NEJM

40 KIITOS Kiitokset mielenkiinnosta!