Milloin geenitestejä diabeetikoille? Tiinamaija Tuomi, Valtakunnallinen diabetespäivä. Tuomi

Transkriptio

1 Milloin geenitestejä diabeetikoille? Tiinamaija, Valtakunnallinen diabetespäivä

2 MODY-Maturity Onset Diabetes of the Young 39 Klassiset kriteerit: Autosomaalinen dominantti periytyminen (3 sukupolvessa) sairastunut<25-vuotiaana Usein jollakin insuliinihoito hypoja (insuliiniherkkiä) munuaiskynnys (U-gluk+)

3 Insuliininpuutteen syitä Beetasolujen tuhoutuminen Autoimmuniteetti, pankreatiitti, tulehdus, hemokromatoosi Beetasolujen väsyminen Hyperglykemia (glukoositoksisiteetti), rasvan kertyminen (lipotoksisiteetti)

4 Insuliininpuutteen syitä Beetasolut eivät reagoi glukoosipitoisuuden nousuun MODYt, mitokondriaalinen diabetes Beetasolujen määrä on alun perin vähäinen (haiman kehityksen häiriö) IPF1 (MODY4), HNF1β (MODY5, RCAD), NeuroD1 (MODY6) Beetasolujen apoptoosi on lisääntynyt suhteessa regeneraatioon mitokondriaalinen diabetes Acinussolujen dysfunktio CEL (haiman atrofia ja fibroosi)

5 MODY 20-60% Glukokinaasi 20-66% Transkriptiotekijät 1% CEL 1% Insuliini 11% MODY x 90% HNF1α 6% HNF4α 3% HNF1β <1% IFP1 <1% NeuroD1

6 Glukokinaasi-diabetes Paastoglukoosi koholla syntymästä lähtien Aterian / OGTT:n yhteydessä yleensä P-gluk < 3-4 mmol/l HbA1c 6-7(-7.5)% hoidosta riippumatta Hypoglykemiakynnys koholla, hypoja voi kokea jo < 4-5 tasolla Ei hoitoa hh tasaava ruokavaliohoito (ateriatabletit) Ei diabeteksen komplikaatioita (?)

7 Mitä MODY-geenit tekevät? t? Sikiönkehitys HNF-3a HNF-3b HNF-4a NeuroD1 IPF1 Geenien ilmentymisen säätely HNF-1a HNF-1b Courtesy of M. Lehto

8 Dieettihoitoisten MODY-diabeetikoiden OGTT-vaste 14 P-Glukoosi (mmol/l) *** * *** Aika (min) *** MODY3 MODY2 Stride 2002

9 HNF1α -MODY (MODY3), HNF4α-MODY (MODY1) - Valtaosa sairastuu v.,loput v. - Paastoglukoosi pitkään normaali, epäsuhta paastoglukoosin ja korkean HbA1c:n välillä - Hypoja, jos aterioiden välillä liikaa insuliinia (yleensä ei pitkävaikutteisia insuliineja/haimapiiskoja). Osalle pitkävaikutteinen insuliini yöksi - Jos pp arvot ja oireita tai HbA1c >7, ateriatbl / insuliini (juniorikynät, 1/2 ky annosteluväli) - Huom! Korkea paastoglukoositaso yleensä kiinni aterioiden hh-määristä ja jopa 15 paastosokeritaso voi laskea 6 pintaan ateriamuokkauksella. - Komplikaatioita kehittyy suhteessa HbA1c-tasoon. Osalla proliferatiivinen retinopatia jo dg-vaiheessa - Osalla lapsena hypoglykemioita - Osalla eksogeeninen insuffisienssi

10 HNF1β-diabetes (MODY5): Glomerulokystinen munuaistauti, myös muita munuaisten poikkeavuuksia Haima-atrofia (MRI:ssä haiman corpus ja cauda puuttuvat, diabetes puolella, eksogeeninen vajaatoiminta Maksa-arvojen nousu, sukupuolielinten poikkeavuuksia Huom! sukuhistoria puuttuu puolella (de novo mutaatiot)

11 MODY- milloin epäilen? Lähisuvussa runsaasti diabetesta, osalla alkanut alle 25-vuotiaana (de novo ) Etenkin, jos ovat normaalipainoisia (huom! MBO ei poissulje MODY:n mahdollisuutta) Usein jollain insuliinihoito 1/3: nopeat vs-nousut aterioiden yhteydessä, nopeat laskut liikunnan yhteydessä, hypoherkkyys Monipistoshoitoiset - jos illan perusinsuliini on jäänyt pistämättä, aamun vs ei kovin korkea GCK (MODY2) - kohonnut paastotaso ja hyvä HbA1c HNF1α (MODY3) - glukosuria HNF4α (MODY1) - matalat triglyseridit HNF1β (MODY5, RCAD) - kystinen munuaissairaus CEL eksogeeninen insuffisienssi

12 Miten diagnostisoin? Sukupuun piirto, tieto toteamisiästä, mahd. hoidosta, GDM, MIDD-komponentit OGTT, (90)-120 min, P-gluk, S-ins (jos FPG < 10 mmol/l), FS-C-peptidi ja FPG, GADva, S-krea, ALAT (MODY1&3, hoitokoe glimepiridi/glinidit tai ateriainsuliini + ruokavalioinfo) Geenitesti Potilaan informaatio Vaikka kliinisen kuvan perusteella tyyppi voi olla arvattavissa, kannattaa sekvenoida MODY1,2,3 suoraan. Päällekkäisyyttä fenotyypeissä! MODY5 (RCAD) kliinisesti erotettavissa (haiman ja genitaalien MRI, maksa-arvot) sukulaisten informoiminen ja seulonta

13 Mitokondriaaliset mutaatiot Periytyminen äidiltä pojat voivat periä mutteivät siirrä eteenpäin Vaihtelevanasteinen insuliinipuutos (ruokavaliohoito täysi monipistoshoito) Usein huonokuuloisuutta, usein neurologisia sairauksia Oksidatiivisen fosforylaation häiriö puutteellinen insuliinierityksen käynnistys Oksidatiivinen stressi apoptoosi beetasolumassan pieneneminen iän myötä Merkitys suurinta soluissa, joilla on pieni mitoottinen aktiivisuus (aivot, lihas, beetasolut) jotka ovat riippuvaisia suuresta ATP-tuotannosta Useita eri mutaatioita ja syndroomia yleisin trna Leu,UUR 3243 A G, vaihteleva fenotyyppi diabetes, yleensä keski-iässä 85%:lle