STONE STages Of NEphropathy STONE tutkimus ja tyypin 2 diabeetikon nefropatia Kaj Metsärinne TYKS nefrologia, ylilääkäri
Sidonnaisuudet (disclosures), viimeiset 3 vuotta Luentojen pitämisiä, kouluttautumistukea: Amgen Oy, Baxter Oy, Fresenius Oy, Novo Nordisk Oy, Roche Oy Tutkimusyhteistyötä: Abbvie Oy, Bayer Oy, Boehringer Ingelheim Oy, Pharmalink Ab Käypä hoito työryhmät: Kohonnut verenpaine Diabeettinen nefropatia
STONE STages Of NEphropathy
STONE Steering komitea Kaj Metsärinne, nefrologian ylilääkäri TYKS, TVH Ilkka Kantola, toimialajohtaja, TYKS Leo Niskanen, professori, KYS Aila Rissanen, professori, HYKS Antti Virkamäki, dosentti, Helsinki Anders Bröijersen, endokrinologi, Boehringer Ingelheim Sweden Tuija Poussa; biostatistikko Ari Takku, Dicode Oy Tina Kaitila; Susanna Flaherty, BI Hannele Koski-Leppämäki Nora Pöntynen Veikko Koivisto
STONE STages Of NEphropathy STONE tutkimuksen tausta ja tulokset
Ongelma 1
Ongelma 2
Diabetes on munuaistaudin suurin syy Dialyysipotilaiden perustauti United States Renal Data System. Annual data report. 2000, 2009. http://www.usrds.org/atlas.htm http://www.usrds.org/adr_2000.htm
Loppuvaiheen munuaisvaurio lisääntyy, koska diabetes lisääntyy Primary diagnosis Diabetes Hypertension Glomerulonephritis Cystic kidney Incidence per million population 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1980 1985 1990 1995 2000 Year US Renal Data System. USRDS 2005 Annual Data Report
Diabeteksen osuus dialyysin aloittavista potilaista Data 2007 United States Renal Data System. Annual data report 2009: http://www.usrds.org
Noin 33-45%:lla T2 diabeetikoista on munuaiskomplikaatioita (NHANES IV: vv 1999-2004) Tyypillinen eteneminen KMV vaihe egfr (ml/min) % T2DM pt CKD 1 Albuminuria 4 No CKD >90* n. 55% 1 >90** n. 10% 2 60 89 n. 12% 3 30 59 n. 20% 4 5 <29 n. 3% *Ei merkkiä munuaisvauriosta **Albuminuria munuaisvaurio Based on data from 1462 pa ents aged 20 years with T2DM who par cipated in the Fourth Na onal Health and Nutri on Examination Survey (NHANES IV) in the years 1999 through 2004. Koro CE et al., Clin Ther. 2009;31(11):2608 17.
Mikä on tilanne Suomessa? Diabetes on yleisin dialyysihoitoon johtava diagnoosi Perusterveydenhuoltoon on ohjeistettu KH-suosituksella seulonta ja hoito (2007), päivitys meneillään T2DM liittyvän munuaisvaurion esiintyvyyttä Suomen väestössä ei tiedetä STONE voisi vastata tähän Tavoitteena oli valikoimattomasti useassa perusterveydenhuollon yksikössä arvioida diabeetikoiden munuaisvaurion yleisyys poikkileikkausmaisesti
Mitä on diabeettinen nefropatia? Määritelmä: National Kidney Foundation The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) määrittelee diabeettisen munuaissairauden (DKD) munuaistautina (CKD tai KMV), jonka arvellaan johtuvan diabeteksesta. Diabeettinen nefropatia DNP termiä käytetään,kun biopsialöydös diabeetikolla viittaa nimenomaan diabeteksen aiheuttamaan munuaisvaurioon. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49 (Suppl 2):S42 S61.
Kimmelstiel-Wilson muutos
Diabeettinen nefropatia luonnollinen kulku Kliininen tyypin 2 diabetes Toiminnallisia muutoksia* Hypertensio Mikroalbuminuria Proteinuria Rakenteellisia muutoksia Laskeva GFR LV-KMV Sydän ja verisuonitautikuolema Diagnoosi 2 vuotta 5 v. 10 v. 20 v. 30 v. * Glomerulaarinen hyperfiltraatio Tyvikalvon paksuuntuminen, mesangiumin määrä, mikrovaskulaarimuutokset +/-
Mikroalbuminurian prevalenssi T2 Diabeteksessa 1. Thomas MC et al., Med J Aust. 2006;185(3):140 4. ; 2. Watanabe Y et al., Intern Med. 2009;48(6):411 4. 3. Dixon AN et al., Diab Vasc Dis Res. 2006;3(1):22 5.; 4. Meisinger C et al., BMC Health Serv Res. 2008;8: 226. 5. Rossi MC et al., Nephrol Dial Transplant. 2008;23(4):1278 84.; 6. Wasén E et al., Diabetes Care. 2004;27:2648 53.
Mikroalbuminuria: Sydän- ja verisuonitautitapahtumien riskitekijä Major CV events* in each decile of albumin/creatinine ratio (ACR) The relationship between albuminuria and CV disease extends well below currently accepted screening thresholds for a diagnosis of microalbuminuria *Myocardial infarction, stroke or cardiovascular death Gerstein HC et al., JAMA. 2001;286(4):421 6
Vuosittaiset siirtymät diabeettisen munuaissairauden eri vaiheissa ja kuolleisuus UKPDS 1998
Diabeettisen nefropatian luonnollinen kulku Proteinuria 500 mg/24 h ja keskimääräinen S-Krea 88 µmol/l lähtötilanteessa 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Tyyppi 1 Tyyppi 2 (n=16) (n=16) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Vuosi Biesenbach et al. Nephrol Dial Transplant. 1994; 9:1097-1102
Verenpaine vaikuttaa nefropatian etenemiseen; Meta-analyysi verenpaineen ja GFR 1 :n laskun välisestä yhteydestä 0 MAP 2 (mmhg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 GFR :n muutos (ml/min/vuosi) -2-4 -6-8 -10-12 -14 130/85 140/90 1 GFR=Glomerular filtration rate 2 Mean arterial pressure r = 0.69; P < 0.05 Hoitamaton hypertensio Bakris et al. Am J Kidney Dis 2000;36:646 661
STONE STages Of NEphropathy STONE tutkimuksen tausta ja tulokset
STONE päätetapahtumat Ensisijainen päätetapahtuma Selvittää munuaisvaurion (CKD 1-5) prevalenssi suomalaisten T2D potilaiden keskuudessa arvioimalla egfr Tärkeä toissijainen päätetapahtuma Selvittää T2DM potilaiden tämänhetkiset hoidot jokaisessa CKD luokassa, ja verrata niitä kansallisen Diabeteksen KH antamiin hoitosuosituksiin. Toissijaiset päätetapahtumat Selvittää lievän, keskivaikean, ja vaikean munuaisvaurion prevalenssi tutkimuksen potilasryhmässä. Selvittää albuminurian prevalenssi potilailla. Kuvata koko potilasryhmän ja munuaisvauriota sairastavien liitännäissairaudet ja metabolinen profiili. Selvittää hypertension hoidon laatu Selvittää munuaisvauriota sairastamattomien ja sairastavien potilaiden edellisen vuoden hypoglykeemiset episodit. Tutkia hemoglobiinitasojen variabiliteetti eri CKD luokissa.
STONE tutkimuksen suorittaminen 155 satunnaisesti valittuun perusterveydenhuollon yksikköön lähetettiin kutsu osallistua 27% (42 keskusta) vastasi myöntävästi 1 keskus 10-12 peräkkäistä T2DM potilasta (yli 18 v) normaali kontrollissa Rekrytointi-aika 3.2011 8.2012 Tiedot kerättiin tietokantaan; biostatistikkona toimii Tuija Poussa Käsikirjoitus julkaistiin 2014 (Primary Care Diabetes)
Tulokset STONE tutkimus
Potilasdemografia N (%) N Mean (95% CI) Male gender 334 (53.4) Smoking non-smokers 421 (67.4) smokers 66 (10.6) ex-smokers 138 (22.1) Retinopathy treated with laser therapy 81 (13.0) Age (years) 625 66.6 (65.7-67.4) Time since T2D diagnosis (years) 1 625 9.2 (4.4-15.3) BMI (kg/m 2 ) 624 32.8 (32.3-33.3) Blood pressure SBP (mmhg) 625 141.8 (140.4-143.1) DBP (mmhg) 624 80.3 (79.5-81.1) Hb (g/l) 619 140.3 (139.2-141.4) N Geometric Mean (95% CI) Total cholesterol (mmol/l) 582 4.27 (4.19-4.34) LDL cholesterol (mmol/l) 594 2.28 (2.22-2.35) HDL cholesterol (mmol/l) 572 1.18 (1.15-1.21) Triglycerides (mmol/l) 567 1.60 (1.54-1.67) Ikä 66,6 vuotta Miehiä 53 % Sairastaneet 9,2 vuotta RR 140/80 mmhg HbA1c 7.1 % HbA 1C (%) 625 7.1 (7.0-7.2) HbA 1C (mmol/mol) 625 53.8 (52.8-54.8) S/P Creatinine ( mol/l) 625 75.4 (73.7-77.1)
STONE päätetapahtumat Ensisijainen päätetapahtuma Selvittää munuaisvaurion (CKD 1-5) prevalenssi suomalaisten T2D potilaiden keskuudessa arvioimalla egfr Tärkeä toissijainen päätetapahtuma Selvittää T2DM potilaiden tämänhetkiset hoidot jokaisessa CKD luokassa, ja verrata niitä kansallisen Diabeteksen KH antamiin hoitosuosituksiin (Antti Virkamäki). Toissijaiset päätetapahtumat Selvittää lievän, keskivaikean, ja vaikean munuaisvaurion prevalenssi tutkimuksen potilasryhmässä. Selvittää albuminurian prevalenssi potilailla. Kuvata koko potilasryhmän ja munuaisvauriota sairastavien liitännäissairaudet ja metabolinen profiili. Selvittää munuaisvauriota sairastamattomien ja sairastavien potilaiden edellisen vuoden hypoglykeemiset episodit. Tutkia hemoglobiinitasojen variabiliteetti eri CKD luokissa.
Potilasmäärät ja albuminuria eri CKD-luokissa, kun egfr lasketaan CKD-EPI -kaavalla CKD aste Munuaisten toiminta Potilasmäärä eri CKD-luokissa Potilaita, joilla albuminuria N % N % CKD 0: GFR 90 Normaali 196 31,4 0 0 CKD 1: GFR 90 Mikro/makroalbuminuria 53 8,5 53 100 CKD 2: GFR 60-89 Lievä vajaatoiminta 275 44,0 63 22,9 CKD 3: GFR 30-59 Kohtalainen vajaatoiminta 93 14,9 32 34,4 CKD 4: GFR 15-29 Vaikea vajaatoiminta 7 1,1 4 57,1 CKD 5: GFR < 15 Loppuvaiheen munuaissairaus 1 0,2 0 0 Potilaita yhteensä 625 100 152 24,3 68,6 %:lla potilaista on jonkinasteinen munuaisvaurio (CKD 1-5) Albuminuriaa ilmeni 24,3 %:lla kaikista tutkittavista potilaista CKD, chronic kidney Metsärinne disease; et al. GFR, Primary glomerulusten Care Diabetes, July suodatusnopeus 2014. doi.org/10.1016/j.pcd.2014.06.001 [Epub ahead of print] STONE STages Of NEphropathy
Toissijainen päätetapahtuma: Albuminurian esiintyvyys CKD grade 1 Number (%) of patients with albuminuria CKD 0 (N=158) 0 (0.0) CKD 1 (N=43) 43 (100.0) Määritelmän mukaan CKD 2 (N=248) 58 (23.4) CKD 3 (N=168) 47 (28.0) CKD 4 (N=8) 4 (50.0) Total (N=625) 152 (24.3) 1 None of patients was in CKD 5
Albuminuria lisääntyy GFR:n laskiessa 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% normal micro macro 30,00% 20,00% 10,00% 0,00% 90 60-89 30-59 15-29 All N=201 N=248 N=168 N=8 N=625
STONE päätetapahtumat Ensisijainen päätetapahtuma Selvittää munuaisvaurion (CKD 1-5) prevalenssi suomalaisten T2D potilaiden keskuudessa arvioimalla egfr Tärkeä toissijainen päätetapahtuma Selvittää T2DM potilaiden tämänhetkiset hoidot jokaisessa CKD luokassa, ja verrata niitä kansallisen Diabeteksen KH antamiin hoitosuosituksiin (Antti Virkamäki). Toissijaiset päätetapahtumat Selvittää lievän, keskivaikean, ja vaikean munuaisvaurion prevalenssi tutkimuksen potilasryhmässä. Selvittää albuminurian prevalenssi potilailla. Kuvata koko potilasryhmän ja munuaisvauriota sairastavien liitännäissairaudet ja metabolinen profiili. Selvittää munuaisvauriota sairastamattomien ja sairastavien potilaiden edellisen vuoden hypoglykeemiset episodit. Tutkia hemoglobiinitasojen variabiliteetti eri CKD luokissa.
KMV:n esiintyvyys ryhmissä N No. (%) of patients with CKD OR 1 95% CI P Gender Female 291 235 (80.8) 1.00 Male 334 232 (69.5) 0.54 0.37 to 0.79 0.001 Age (years) < 60 147 57 (38.8) 1.00 60-69 242 185 (76.4) 5.12 3.28 to 8.00 <0.001 70 236 225 (95.3) 32.3 16.2 to 64.4 <0.001 Smoking Non-smokers 421 336 (79.8) 1.00 Smokers 66 38 (57.6) 0.34 0.20 to 0.59 <0.001 Ex-smokers 138 93 (67.4) 0.52 0.34 to 0.80 0.003 Cardiovascular disease No 451 309 (68.5) 1.00 Yes 174 158 (90.8) 4.54 2.61 to 7.88 <0.001 Time since T2D diagnosis (years) <10 340 227 (66.8) 1.00 10 285 240 (84.2) 2.65 1.80 to 3.92 <0.001 BMI (kg/m2) <30 229 176 (76.9) 1.00 30-39 317 238 (75.1) 0.91 0.61 to 1.35 0.632 40 78 52 (66.7) 0.60 0.34 to 1.06 0.077 Hypertension No 108 69 (63.9) 1.00 Yes 517 398 (77.0) 1.89 1.21 to 2.94 0.005 Dyslipidemia No 167 114 (68.3) 1.00 Yes 458 353 (77.1) 1.56 1.06 to 2.31 0.026 HbA 1C (%) 5.2-6.2 141 107 (75.9) 1.00 6.3-6.8 169 132 (78.1) 1.13 0.67 to 1.93 0.643 6.9-7.7 155 115 (74.2) 0.91 0.54 to 1.55 0.737 7.8-14.6 160 113 (70.6) 0.76 0.46 to 1.28 0.305
Tulosten pohdiskelua Albuminuria mitattiin U-alb/krea (303 potilasta), cu-alb (305 potilasta), tai U-prot (22 potilasta) Kertamittaukseen liittyy virhelähteitä, esim. rasitus, kuume, sydämen vajaatoiminta jne. Mikroalbuminuria diagnoosin varmistamiseksi tarvitaan kaksi positiivista näytettä kolmesta 6 kuukauden aikana egfr mitattiin CKD-Epi, MDRD tai Cockcroft-Gault menetelmällä MDRD on validoitu vain egfr < 60 ml/min. CKD-EPI ja MDRD antavat hyvin samanlaisen tuloksen GFR:n alittaessa 30-40 ml/min, mutta lähempänä 60 ml/min MDRD aliarvioi GFR:ää. Merkitsevän munuaisvaurion (egfr alle 60 ml/min ja/tai mikro-makroalbuminuria) osuus 34,5%, samaa luokkaa kuin USA:ssa, Saksassa, ja Ruotsissa. On huomionarvoista, että samanaikaisesti tiedossa oli munuaisvaurio (kutsuttiin diabeettiseksi nefropatiaksi) vain 24,3 %:lla potilaista. Koska alentunut egfr ja mikro-makroalbuminuria ovat voimakkaita itsenäisiä sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöitä, on hoidon tehostaminen ensiarvoisen tärkeää (nyt löytyi 125 uutta riskipotilasta). Seulonnan ja kokonaisvaltaisen hoidon järjestäminen KH suositusten mukaan ACEI/sartaani jos mikro-makroalbuminuria ilman hypertensiotakin Dyslipidemian, diabeteksen hoito Lääkkeettömät hoidot
STONE; johtopäätökset Munuaisvaurio on yleinen 34,5 % :lla GFR < 60 ml/min ja/tai albuminuria tyypin 2 diabeetikoilla Suomessa Tutkimukseen osallistuneista potilaista vain 24,3 %:lla oli tiedossa oleva munuaisvaurio. Vuosittainen kattava seulonta löytää riskipotilaat. Seulontaa ja hoitoa on tehostettava!
STONE Investigators