SEERUMIN 25-HYDROKSIVITAMIINI D3-PITOISUUDEN YHTEYS KOKONAIS-, ETURAUHAS-, KEUHKO- JA PAKSU- JA PERÄSUOLISYÖPIIN ITÄSUOMALAISESSA VÄESTÖAINEISTOSSA

SEERUMIN 25-HYDROKSIVITAMIINI D3-PITOISUUDEN YHTEYS KOKONAIS-, ETURAUHAS-, KEUHKO- JA PAKSU- JA PERÄSUOLISYÖPIIN ITÄSUOMALAISESSA VÄESTÖAINEISTOSSA Petra Kokko Pro gradu -tutkielma Kansanterveystiede Lääketieteen laitos Terveystieteiden tiedekunta Itä-Suomen yliopisto Huhtikuu 2016

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, terveystieteiden tiedekunta Kansanterveystiede KOKKO, PETRA: Seerumin 25-hydroksivitamiini D3-pitoisuuden yhteys kokonais-, eturauhas-, keuhko- ja paksu- ja peräsuolisyöpiin itäsuomalaisessa väestöaineistossa Pro gradu tutkielma, 62 s. ja 1 liite (23 s.) Ohjaajat: Professori, LT Tomi-Pekka Tuomainen Dosentti, FT Jaakko Mursu Huhtikuu 2016 Avainsanat: D-vitamiini, 25-hydroksivitamiini D, syöpä, eturauhassyöpä, keuhkosyöpä, paksu- ja peräsuolisyöpä SEERUMIN 25-HYDROKSIVITAMIINI D3-PITOISUUDEN YHTEYS KOKONAIS-, ETURAUHAS-, KEUHKO- JA PAKSU- JA PERÄSUOLISYÖPIIN ITÄ-SUOMALAISESSA VÄESTÖAINEISTOSSA Tausta ja tavoitteet: Tähän mennessä D-vitamiinin ja syöpäriskin yhteyttä selvittäneissä tutkimuksissa havainnot ovat olleet ristiriitaisia. Tämän tutkimuksen tarkoitus oli selvittää, onko matala seerumin 25-hydroksivitamiini D3-pitoisuus [25(OH)D3] yhteydessä kokonais-, eturauhas-, keuhko- ja paksu- ja peräsuolisyöpäriskiin. Aineisto ja menetelmät: Tutkimusaineisto koostuu väestöpohjaisen Sepelvaltimotaudin vaaratekijätutkimuksen (SVVT), vuosina 1926 1947 syntyneistä 42 60-vuotiasta 2552 miehistä. Syöpään sairastuneiden tiedot tutkimusta varten on saatu Suomen syöpärekisteristä. Tilastoanalyyseissä käytettiin Cox:in suhteellisen vaaran mallia. Tulokset: Tutkittavien keskimääräinen seerumin 25(OH)D3-pitoisuus oli 43,3 nmol/l (keskihajonta 18,9 nmol/l) ja keskimääräinen seuranta-aika oli 20,1 vuotta (keskihajonta 7,5 vuotta). Syöpätapauksia ilmaantui yhteensä 651, joista 231 oli eturauhas-, 87 keuhko- ja 82 paksu- ja peräsuolisyöpätapausta. Verrattaessa alinta seerumin 25(OH)D3-pitoisuutta (<32 nmol/l) ylimpään kolmannekseen (>49 nmol/), monivakioidut riskitiheyssuhteet (HR) olivat kokonais-, eturauhas-, keuhko- ja paksu- ja peräsuolisyöpäriskille 1,02 [95 % luottamusväli (CI) 0,82 1,26 P-trend 0,91], 0,70 (95 % CI 0,49 1,00 P-trend 0,05), 1,29 (95 % CI 0,73 2,26 P-trend 0,42) ja 0,77 (95 % CI 0,42 1,43 P-trend 0,50). Jakamalla seuranta-aika lyhyempiin liukuviin ajanjaksoihin havaitsimme, että ensimmäisen 12 vuoden aikana matala seerumin 25(OH)D3-pitoisuus oli yhteydessä kohonneeseen eturauhassyöpäriskiin (0-12 vuotta verinäytteen ottamisesta HR 1,52, 95 % CI 0,67 3,44) ja kääntyi sen jälkeen riskiä vähentäväksi (10 14 v HR 0,98, 95 % CI 0,40 2,39, 11 15 v HR 0,64, 95 % CI 0,27 1,53, 12 16 v HR 0,53, 95 % CI 0,21 1,33, 13 17 v HR 0,39, 95 % CI 0,17 0,90, 14 18 v HR 0,40, 95 % CI 0,19 0,86, 15 19 v HR 0,44, 95 % CI 0,21 0,91, 16 20 v HR 0,54, 95 % CI 0,27 1,06). Johtopäätökset: Tässä tutkimuksessa matala seerumin 25(OH)D3-pitoisuus ei ollut merkitsevästi yhteydessä kokonais-, keuhko-, paksu- ja peräsuolisyöpäriskiin. Eturauhassyöpäriskin osalta havainnot vaihtelivat siten, että yhteyden suunta muuttui seurannan aikana. Ensimmäisen 12 seurantavuoden aikana matala seerumin 25(OH)D3-pitoisuus oli yhteydessä kohonneeseen riskiin sairastua eturauhassyöpään ja kääntyi sen jälkeen riskiä vähentäväksi.

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences Public Health KOKKO, PETRA: Association between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentration and risk of total, prostate, lung, and colorectal cancer in Eastern Finnish population Master s thesis, 62 p. and 1 attachment (23 p.) Supervisors: Professor, Dr. Med. Sci Tomi-Pekka Tuomainen Docent, PhD Jaakko Mursu April 2016 Keywords: vitamin D, 25-hydroxyvitamin D, cancer, prostate cancer, lung cancer, colorectal cancer ASSOCIATION BETWEEN SERUM 25-HYDROXYVITAMIN D3 CONCENTRATION AND RISK OF TOTAL, PROSTATE, LUNG, AND COLORECTAL CANCER IN EASTERN FINNISH POPULATION Background and aims: In observational studies the associations between vitamin D status and the risk of cancer are inconsistent. This study investigated the association between vitamin D status, assessed by serum 25-hydroxyvitamin D3 concentration [25(OH)D3], and the risk of total, prostate, lung, and colorectal cancers. Methods: Study population consisted of 2,552 men aged 42 60 years from the prospective, population based Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Factor Study (KIHD). Cancer information was obtained by record linkage from the Finnish Cancer Registry. Cox proportional hazards regression was used to analyze the association between serum 25(OH)D3 concentrations and the risk of cancer. Results: The mean serum 25(OH)D3 concentration was 43.3 nmol/l (standard deviation 18.9 nmol/l). During the mean follow-up time of 20.1 (standard deviation 7.5 years) 651 total, 231 prostate, 87 lung, and 82 colorectal cancers occurred. When comparing the lowest serum 25(OH)D3 tertile (<32 nmol/l) with the highest (>49 nmol/l), the multivariable-adjusted hazard ratios were 1.02 [95 % confidence interval (CI) 0.82 1.26 P-trend 0,91 ], 0.70 (95% CI 0.49 1.00 P-trend 0,05), 1.29 (95% CI 0.73 2.26 P-trend 0,42) and 0.77 (95% CI 0.42 1.43 P-trend 0,50), respectively. In a sliding window analysis, we found that for prostate cancer that the low vitamin D associated risk followed a downward slope for the first 12 years (0-12 years from baseline HR 1.52, 95 % CI 0.67 3.44) and remained fairly stable for the rest of the follow-up period (10 14 v. HR 0,98, 95 % CI 0,40 2,39, 11 15 v. HR 0,64, 95 % CI 0,27 1,53, 12 16 v. HR 0,53, 95 % CI 0,21 1,33, 13 17 v. HR 0,39, 95 % CI 0,17 0,90, 14 18 v. HR 0,40, 95 % CI 0,19 0,86, 15 19 v. HR 0,44, 95 % CI 0,21 0,91, 16 20 v. HR 0,54, 95 % CI 0,27 1,06). Conclusion: In this study low serum 25(OH)D3 concentration was not significantly related with total, lung or colorectal cancers. However, the direction of the association with the risk of prostate cancer changed during the follow-up. A low 25(OH)D3 concentration tended to be related with the increased risk of prostate cancer during the first 12 years, but it tended to decrease the risk thereafter.

KIITOKSET Sydämellinen kiitos pääohjaajalleni ja mentorilleni Tomi-Pekka Tuomaiselle. Et päästänyt helpolla. Kysyit, keskustelit ja haastoit ajattelemaan ja kun ajatukseni rönsyilivät liikaa, toppuutit ja palautit minut takaisin ruotuun. Ennen kaikkea innostit minut epidemiologian pariin. Haluan kiittää koko sydämestäni ohjaajaani ja ystävääni Jaakko Mursua. Olet niin paljon muutakin, kuin erinomainen ja asiantunteva ohjaaja. Tieteellisen ajatustenvaihdon lisäksi keskustelut kaikesta maan ja taivaan välillä auttoi pitämään jalat maassa tätä tutkimusta tehdessäni. Lisäksi kannustat aidosti minua ponnistelemaan kohti unelmaani. Erityiskiitos Jyrki Virtaselle ja Tarja Nurmelle. Olette kärsivällisesti vastanneet kysymyksiini ja antaneet arvokkaita kommentteja. Suuri kiitos Sari Voutilaiselle. Näit minut ja otit mukaan tutkimusryhmäänne. Sinulta saan aina suoran vastauksen. Olen oppinut paljon tutkimuksen tekemisestä. Kiitos siskolleni Anulle pilkunviilaamisesta. Huippukiitokset erikoisen ihanille ystävilleni. Te uskoitte minuun ja kuitenkin yllätyitte. Tein tämän. Kiitos Kimmo ja Vili. Rakastitte koko ajan, kaikesta huolimatta. Voi olla, että jatkoa seuraa. Siemen, jonka tänään kylvät, ei tuota satoa ennen huomista. Siitä syystä et ole yhtä kuin tämänhetkiset saavutuksesi. Tämänhetkisistä saavutuksistasi näkyy, millainen olet ollut. James A. Ray Järvenpäässä 2016 Petra Kokko

SISÄLTÖ 1 JOHDANTO... 6 2 KIRJALLISUUSKATSAUS... 8 2.1 D-vitamiini... 8 2.1.1 D-vitamiinin aineenvaihdunta... 9 2.1.2 D-vitamiinin tehtäviä... 11 2.1.3 D-vitamiinin puutos ja toksisuus... 11 2.1.4 D-vitamiinisuositukset Suomessa... 12 2.2 Syöpä... 13 2.2.1 Syövän yleisyys... 13 2.2.2 Syövän etiologia... 14 2.2.3 Eturauhassyöpä... 15 2.2.4 Paksu- ja peräsuolensyöpä... 15 2.2.5 Keuhkosyöpä... 15 2.3 D-vitamiinin ja syövän tutkimus... 16 2.3.1 Historiaa... 16 2.3.2 D-vitamiinin mahdollinen mekanismi syövän synnyssä... 17 2.3.3 Tutkimuksia seerumin D-vitamiinin ja kokonaissyöpäriskin yhteydestä... 18 2.3.4 Tutkimuksia seerumin D-vitamiinin ja eturauhassyöpäriskin yhteydestä... 22 2.3.5 Tutkimuksia seerumin D-vitamiinin ja keuhkosyöpäriskin yhteydestä... 38 2.3.6 Tutkimuksia seerumin D-vitamiinin ja paksu- ja peräsuolisyöpäriskin yhteydestä... 44 2.3.7 Seuranta-ajan pituuden yhteys seerumin D-vitamiinipitoisuuden ja syövän yhteyteen... 53 LÄHTEET:... 54 LIITE 1 Alkuperäinen artikkeli (lähetetty lehteen)

6 1 JOHDANTO Joka kolmas suomalainen sairastuu jossakin elämänsä vaiheessa johonkin syöpään ja väestön ikääntyessä syöpäsairaudet tulevat lisääntymään entisestään. 1 Nykyisen tutkimustiedon perusteella arvioidaan, että jopa yli 40 % syöpäsairauksista olisi vältettävissä terveellisillä elintavoilla: tupakoimattomuudella, vähäisellä alkoholin kulutuksella, terveellisellä ruokavaliolla, pysymällä normaalipainoisena ja riittävällä liikunnalla. 2 Viime vuosina on alettu tutkia myös D-vitamiinin roolia syöpäsairauksien ehkäisyssä, sillä ekologisissa tutkimuksissa on havaittu jo useampi vuosikymmen sitten syöpätapausten ilmaantuvuuden olevan suurempaa alueilla, joilla auringonvalon saanti on vähäistä aurinkoisiin alueisiin verrattuna. 3 D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini, jota muodostuu iholla auringonvalon vaikutuksesta. 4 Ravinnosta, pääasiassa kalasta ja vitaminoiduista maitovalmisteista ja ravintorasvoista, saadaan D-vitamiinia. 4 D-vitamiinin puutosta on pidetty kansanterveysongelmana, varsinkin pohjoisilla alueilla, missä auringonvalolle altistutaan vain kesäkuukausina. 5 Finravinto 2012-tutkimuksen, jossa tutkitaan suomalaisen aikuisväestön ruoankäyttöä ja ravinnonsaantia, mukaan suomalaiset saavat suositellun määrän D-vitamiinia ravinnosta ja ravintolisistä. 6 Sen sijaan aikaisemmin, Finravinto 2007-tutkimuksen mukaan, suomalaisten keskimääräinen D-vitamiinin saanti on ollut alle suositusten. 7 Väestön D-vitamiinitilan parantamiseksi sekä elintarvikkeiden D-vitamiinitäydennyssuosituksia että D-vitamiinilisien käyttösuosituksia nostettiin. 6,7 Elimistön D-vitamiinitilan arvioinnissa veren soluttoman osan eli seerumin tai plasman 25-hydroksivitamiini D-pitoisuuden [25(OH)D] määrittäminen on paras työkalu. 4 Arvioitaessa D-vitamiinitilaa käytetyn ravitsemuksen perusteella elimistön auringon valosta tuottama D-vitamiini ei tule huomioiduksi. 4 Tämän pro gradu -tutkimuksen kirjallisuuskatsaukseen on otettu mukaan vain ne D-vitamiinin ja syöpäriskin yhteyttä selvittävät alkuperäistutkimukset, joissa 25(OH)D-pitoisuudet on määritetty seerumista tai plasmasta. Seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja syöpäriskin yhteyttä yleisimpien syöpien osalta on jo tutkittu melko paljon. Kuitenkaan tähän mennessä tehdyissä epidemiologisissa seerumin 25(OH)D-pitoisuutta ja syöpäriskiä koskevissa tutkimuksissa ei juurikaan ole selvitetty, miten seuranta-ajan pituus on yhteydessä syöpäriskiin. Syövän synty ja kehittyminen ovat monivaiheisia tapahtumia, jotka kestävät vuosia tai jopa vuosikymmeniä ja eri syöpätyyppien etiologia on erilainen. 4 Kun seuranta-aika on pitkä, saattaa seerumin

7 25(OH)D-pitoisuuden mahdollinen yhteys syöpäriskiin hävitä. Toisaalta seuranta-ajan ollessa lyhyt voi mahdollinen yhteys seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja syöpäriskin välillä jäädä havaitsematta. Jakamalla seuranta-aika lyhyempiin jaksoihin voidaan tarkastella ajan vaikutusta yhteyden voimakkuuteen. Yhteyden voidaan olettaa olevan voimakkain relevantin ajan kuluttua ja laimenevan siitä kumpaankin suuntaan. Tämä ei kuitenkaan tarkoita, että biologinen yhteys heikkenisi. Tämän pro gradu -tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko elimistön alhainen seerumin 25(OH)D3-pitoisuus yhteydessä kohonneeseen kokonais-, eturauhas-, keuhko-, ja paksu- ja peräsuolisyöpien riskiin keski-ikäisillä ja ikääntyvillä itäsuomalaisilla miehillä. Lisäksi selvitettiin, onko yhteys johdonmukainen jakamalla seuranta-aika lyhyempiin ajanjaksoihin. Tutkielmani koostuu suomenkielisestä kirjallisuuskatsauksesta ja englanninkielisestä tutkimusartikkelin käsikirjoituksesta (Liite 1).

8 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 D-vitamiini D-vitamiiniksi kutsutaan niitä steroideja, joilla on kolekalsiferolin biologinen aktiivisuus. 1 D-vitamiini on rasvaliukoinen vitamiini, jota pidetään myös hormonin esiasteena. 8 D-vitamiini onkin välttämätön ravintoaine vain olosuhteissa, joissa auringonvalon ultravioletti B-säteily (UVB) on vähäistä eikä D-vitamiinin esiasteesta syntetisoidu iholla tarvittavaa määrää D-vitamiinia. 1,8 UVB-säteilyn vaikutuksesta iholla muodostuu 7-dehydrokolesterolista D3-vitamiinia. D-vitamiinisynteesi iholla on tarkkaan säädelty eikä D-vitamiinia muodostu iholla liiallista määrää. Altistuttaessa pidemmän aikaa UVB-säteilylle D3-vitamiinin esiasteesta ja D3-vitamiinista varastoituu ihoon isomeerejä, jotka poistuvat ihon hilseillessä. D-vitamiinin muodostusta iholla vähentävät ikääntyminen, suojaava vaatetus, ihon tumma pigmentti ja aurinkovoiteet. 1 Tärkeimmät D-vitamiinin lähteet ovat auringonvalon lisäksi ravinnosta saatava D-vitamiini. Hyviä D- vitamiinilähteitä ovat kala, kanamuna, vitaminoidut ravintorasvat ja maitovalmisteet sekä metsäsienet (kantarelli ja suppilovahvero). 1

9 D-vitamiinia esiintyy ravinnossa eläinkunnantuotteissa kolekalsiferolin (D3) ja kasvikunnantuotteissa ergokalsiferolin (D2) muodossa. 1 Kuva 1. D3-vitamiini eli kolekalsiferoli ja D2-vitamiini eli ergokalsiferoli Lähde: U.S. National Library of Medicine (NIH). Toxnet. Toxicology data network. ChemIDplus. http://chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/name/cholecalciferol 2.1.1 D-vitamiinin aineenvaihdunta Veressä D-vitamiini kiertää sitä sitovaan proteiiniin (vitamin D binding protein, DBP) kiinnittyneenä. D-vitamiinin esiaste aktivoituu hydroksylaatioreaktioissa maksassa kalsidioliksi [25(OH)D] ja munuaisissa siitä syntyy D-vitamiinin aktiivista muotoa kalsitriolia [1,25(OH)D]. 1 D-vitamiinin aineenvaihdunta on esitetty kuvassa 2.

10 Kuva 2. D-vitamiinin aineenvaihdunta elimistössä. Muokattu lähteen mukaan: Duodecim. Terveyskirjasto. D-vitamiini ja UV-säteily. Hyvä, paha aurinko. Matti Hannuksela. 22.1.2009. http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=hpa00074 Suolistossa D-vitamiini kulkee esteröityneessä muodossa ja imeytyy haiman entsyymien vaikutuksesta ohutsuolen alueella. Puolet D-vitamiinista varastoituu kolekalsiferolina ja noin 20 % 25(OH)D-vitamiinina kudosten rasvasoluihin. Suurin osa plasman D-vitamiinista on 25(OH)Dmuodossa. Vitamiini vapautuu rasvakudoksesta hitaasti. On arvioitu, että ylipaino voi heikentää D-vitamiinin hyväksikäyttöä yli 50 %. D-vitamiinin varastomäärään vaikuttavat rasvakudoksen määrän lisäksi solunsisäiset D-vitamiinia sitovat proteiinit. 1

11 2.1.2 D-vitamiinin tehtäviä Elimistössä D-vitamiinin vaikutukset välittyvät D-vitamiinireseptorin avulla. D-vitamiinin tärkeimpiin tehtäviin kuuluu osallistuminen kalsium- ja fosfaattiaineenvaihduntaan lisäämällä kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä ja uudelleenimeytymistä suolistosta. Lisäksi D-vitamiini osallistuu luun mineralisaatioon ja resorptioon. D-vitamiinilla on paljon muitakin tehtäviä, joihin se yhdessä muiden välittäjäaineiden kanssa osallistuu. Yli 30 solutyypistä on eristetty D-vitamiinireseptoreita, esimerkiksi imusoluista, haimasta, ihosta, aivoista, mahalaukusta ja sydämestä. D-vitamiini osallistuu immuniteetin säätelyyn ja sen arvioidaan vaikuttavan myös insuliiniherkkyyteen ja verenpaineen säätelyyn. D-vitamiini säätelee useiden solutyyppien kasvua ja erilaistumista. 1 2.1.3 D-vitamiinin puutos ja toksisuus D-vitamiinin puutos saattaa johtua sen riittämättömästä saannista ruokavaliosta, vähäisestä altistuksesta auringonvalolle tai aineenvaihduntahäiriöstä. Riisitauti ja osteomalasia ovat kliinisiä klassisia D-vitamiinin puutossairauksia. D-vitamiini on hyvin siedetty suurinakin kerta-annoksina ja akuutit myrkytysoireet ilmaantuvat aikuisille vasta, kun D-vitamiinia on käytetty erittäin suuria annoksia (1,2 mg/vrk). Akuutteina myrkytysoireina voi ilmaantua janontunnetta, vatsakipua ja pahoinvointia. Päivittäin pitkäaikaisesti käytetyt suuret D-vitamiiniannokset (250 μg/vrk) voivat aiheuttaa D-vitamiinimyrkytyksen. D-vitamiinimyrkytyksestä seuraa hyperkalsemiaa, jolloin kalsiumtasapaino järkkyy johtaen lopulta kalsinoosiin, jolloin kalsiumia ja fosfaattia kiteytyy pehmytkudoksiin, erityisesti sydämeen, munuaisiin, veri- ja hengityselimiin sekä lähes kaikkiin muihin kudoksiin. 1

12 2.1.4 D-vitamiinisuositukset Suomessa Valtion ravitsemusneuvottelukunta on antanut Suomessa suositukset D-vitamiinin saannista ja valmisteiden käytöstä. 9 Suomessa annetut D-vitamiinin saantisuositukset on esitetty Taulukossa 1. Taulukko 1. D-vitamiinin saantisuositukset Suomessa 0 2 vuotiaat 0 raskaana - 2 vuotta olevat, imettävät yli 2 vuotiaat ja aikuiset yli 75 vuotiaat 10 μg/vrk 10 μg/vrk μg/pv 10 μg/vrk 20 μg/vrk Kahden viikon ikäisestä kaksivuotiaaksi suositellaan Suomessa ympärivuotista D-vitamiinivalmisteen käyttöä (10 μg). Myös raskaana oleville ja imettäville naisille suositellaan D-vitamiinilisän (10 μg) käyttöä ympärivuotisesti. Aikuisille, jotka käyttävät runsaasti ja säännöllisesti D-vitamiinilla rikastettuja elintarvikkeita sekä nauttivat kalaa 2-3 kertaa viikossa, voidaan suositella käytettäväksi pienempää D-vitamiinilisää kuin 10 μg. Sen sijaan, jos päivittäin ei käytä D-vitaminoituja elintarvikkeita, suositellaan Suomessa D-vitamiinivalmistetta (10 μg/pv) loka-maaliskuussa, vuoden pimeimpään aikaan. 10 Suomen lääkäriseura Duodecimin mukaan verestä mitatun D-vitamiinin (kalsidiolin) yleiset viitearvot ovat suomalaisilla 40 80 nmol/l. Suomessa viitearvot eivät ole osoitus terveydestä tai normaalisuudesta vaan osoittavat sen, että pimeän talven johdosta suurella osalla suomalaisista on melko alhainen D-vitamiinipitoisuus. Maailmanlaajuisesti D-vitamiinipitoisuuden tavoitearvoista ei olla täysin yksimielisiä. Kuitenkin alle 50 nmol/l pitoisuutta pidetään D-vitamiinin puutoksena. 11 Euroopan elintarviketurvallisuusviraston (EFSA) mukaan turvallinen ylin vuorokautinen D-vitamiinin saantiraja on aikuisilla 100 mikrogrammaa ja 1 10-vuotiailla 50 mikrogrammaa. 12

13 2.2 Syöpä 2.2.1 Syövän yleisyys Suomessa elää yli 230 000 henkilöä, jotka ovat jossain elämänsä vaiheessa sairastaneet syöpää. Joka kolmas suomalainen sairastuu syöpään, vuosittain noin 30 000 henkilöä. 13 Noin joka viidennen suomalaisen kuolinsyy on syöpä ja syöpään kuolee noin 11 000 suomalaista joka vuosi. 13 Vuosittaiset syöpäsairastumiset ovat kolminkertaistuneet Suomessa 50 vuodessa, mihin on vaikuttanut eniten väestön ikääntyminen. Syöpätaudit ovatkin tyypillisesti ikääntyneiden ihmisten sairauksia. 14 Maailmanlaajuisesti syöpä on johtava kuolinsyy. 15 Vuonna 2012 syöpään kuoli noin 8,2 miljoona ihmistä, joista 70 % matala- ja keskitasontulon maissa. 15 Vuosittain maailmassa todetaan noin 12,4 miljoonaa syöpätapausta, joista kaksi kolmasosaa löydetään köyhissä maissa. 15 Seuraavan kahden vuosikymmenen aikana arvioidaan uusien syöpätapausten kasvavan yli 70 %:lla. 15 Yleisimmät syövät maailmanlaajuisesti on esitetty Taulukossa 2. Taulukko 2. Maailmanlaajuisesti yleisimmät syövät järjestyksessä 1 5 (2012) 15 MIEHET NAISET keuhkosyöpä rintasyöpä eturauhassyöpä paksu- ja peräsuolisyöpä paksu- ja peräsuolisyöpä keuhkosyöpä mahasyöpä kohdunkaulansyöpä maksasyöpä mahasyöpä

14 2.2.2 Syövän etiologia Syövän syntymistä kutsutaan karsinogeneesiksi. Se on tapahtuma, jossa solu muuttuu pahanlaatuiseksi johtuen solun perimäaineksen vaurioitumisesta. Soluissa sijaitsevat kaikki perintötekijämme, jotka koostuvat geeneistä. Geenit ohjaavat solun toimintaa. Solut jakautuvat nopeasti elämän alussa ja kasvun päätyttyä ne jakautuvat vain korjatessaan vaurioita. Osa elimistön soluista jatkaa jakautumista, kuten limakalvojen ja ihon solut. Solujen lisääntyminen on säännöllistä ja vaurion korjaannuttua jakautuminen päättyy. Elimistö säätelee solujen jakautumista monimutkaisella säätelymekanismilla. Terveen aikuisen solujen määrä ei juuri muutu. 16 Syöpä on perimäaineksen mutaatioista johtuva geenien vuorovaikutushäiriö, joka aiheuttaa kasvaimen. Nykyisin ajatellaan, että syöpä syntyy mutaatioiden sattuessa useissa geeneissä, jotka ohjaavat solujen kasvua ja erilaistumisen säätelyä. Terveen solun muuttuminen pahanlaatuiseksi on monivaiheinen tapahtuma. Syöpäsolujen elintilan valtaus alkaa, kun elimistön säätelymekanismit eivät pysty estämään solujen lisääntymistä. Geenit ohjaavat solun jakautumisessa tapahtuvaa rakennusaineksen kopiointia, johon vaikuttavat hormonien ja hermoston signaalit. Signaalijärjestelmän toiminnan loppuessa solu muuttuu syöpäsoluksi ja jatkaa kopioimista loputtomiin. Kasvain muodostuu, kun syövän kasvu on jatkunut jonkin aikaa. 17 Syövän aiheuttajia kutsutaan karsinogeeneiksi. Syöpää voivat aiheuttaa perinnölliset tekijät, virukset, bakteerit, parasiitit ja elinympäristön altisteet kuten ultravioletti ja ionisoiva säteily sekä kemialliset karsinogeenit (esim. asbesti, tupakan eri yhdisteet, alfatoksiini ja arsenikki). 15,17 Toisaalta, läheskään kaikkia syövän riskitekijöitä ei vielä tunneta. 17 Nykyisen tutkimustiedon perusteella arvioidaan, että jopa yli 40 % syöpäsairauksista olisi vältettävissä terveellisillä elintavoilla: tupakoimattomuudella, vähäisellä alkoholin kulutuksella, terveellisellä ruokavaliolla, pysymällä normaalipainoisena ja riittävällä liikunnalla. 18

15 2.2.3 Eturauhassyöpä Eturauhassyöpä on Suomessa miehillä yleisin syöpä ollen myös koko väestömme yleisin syöpätauti. Vuosittain noin 4700 miestä sairastuu ja lähes 800 miestä kuolee eturauhassyöpään Suomessa. Eturauhassyöpään sairastuvat pääasiallisesti yli 70-vuotiaat miehet. 19 Maailmanlaajuisesti (2012) eturauhassyöpään sairastui 1 095 000 ja siihen kuoli 307 000 miestä. 20 Eturauhassyöpäriskiä lisääviä tunnettuja tekijöitä ovat henkilön ylipaino ja pituus. 21 Muita merkittäviä riskitekijöitä ei tunneta. 21 2.2.4 Paksu- ja peräsuolensyöpä Paksu- ja peräsuolensyöpä on toiseksi yleisin syöpä Suomessa ja vuosittain Suomessa todetaan reilut 2500 uutta tapausta. Vuosittain paksu- ja peräsuolisyöpään (2007 2011) kuolee yli tuhat henkilöä Suomessa. Yli kaksi kolmasosaa suolistosyövistä todetaan yli 65-vuotiailla. 22 Maailmanlaajuisesti paksu- ja peräsuolisyöpään sairastui 1 361 000 henkilöä vuonna 2012 ja kuolinsyynä paksu- ja peräsuolisyöpä oli 694 000 tapauksessa. 23 Paksu- ja peräsuolisyövät kehittyvät aina hyvänlaatuisesta limakalvokasvaimesta. Paksu- ja peräsuolensyövälle altistavia tekijöitä tunnetaan useita, kuten pitkäaikainen suoliston tulehdussairaus, Crohnin tauti ja perinnöllinen alttius. 22 Lisäksi paksu- ja peräsuolisyövän riskitekijöitä ovat ylipaino, runsas alkoholin kulutus, prosessoidut lihatuotteet ja punainen liha sekä henkilön pituus. 21 2.2.5 Keuhkosyöpä Keuhkosyöpä on Suomessa miesten kolmanneksi yleisin syöpä ja vuosittain keuhkosyöpään sairastuu noin 2500 suomalaista, joista kolmannes on naisia. 24 Keuhkosyöpään kuolee vuosittain (2012) noin 2100 suomalaista. 25 Maailmanlaajuisesti keuhkosyöpään sairastui 1 825 000 henkilöä vuonna 2012 ja siihen kuoli 1 590 000 henkilöä. 23 Tupakointi on ylivoimaisesti suurin keuhkosyövän riskitekijä ja noin 90 % keuhkosyövistä johtuukin tupakoinnista. 24 Muita keuhkosyövän riskitekijöitä ovat altistuminen arseeni-, nikkeli- ja kromiyhdisteille sekä radonille ja asbestille. 24 Keuhkoahtaumatauti ja tuberkuloosi lisäävät keuhkosyöpäriskiä. 24

16 2.3 D-vitamiinin ja syövän tutkimus 2.3.1 Historiaa Peller ja Stephenson esittivät vuonna 1937 hypoteesin, että auringonvalo vähentää riskiä sairastua syöpään. Apperly osoitti puolestaan vuonna 1941 auringonvalon puutteen olevan yhteydessä kohonneeseen syöpäkuolleisuuteen. 26 D-vitamiinin ja syövän yhteyttä alettiin tutkia laajemmin, kun epidemiologisissa tutkimuksissa havaittiin, että esiintyvyys ja kuolleisuus joissakin syöpätyypeissä olivat alhaisempia alueilla, joilla auringonvaloaltistus oli runsaampaa pohjoisiin alueisiin verrattuna. Koska auringon UV-säteily vaikuttaa ihmisen D-vitamiinin tuotantoon, ajateltiin, että syöpäesiintyvyyden ja -kuolleisuuden vaihtelun saattaa osittain selittää elimistön D-vitamiinipitoisuus. 27

17 2.3.2 D-vitamiinin mahdollinen mekanismi syövän synnyssä Kokeellinen tutkimusnäyttö eläimillä ja soluilla tehdyissä tutkimuksissa on myös tukenut mahdollista D-vitamiinin ja syöpäriskin yhteyttä. Hiirillä tehdyissä kokeissa kasvaimia ja syöpäsoluja tutkittaessa on havaittu, että D-vitamiinilla on useita toimintoja, jotka saattavat estää tai hidastaa syövän kehittymistä. D-vitamiini edistää solujen erilaistumista, joka vähentää myös syöpäsolujen kasvua, ja solukuolemaa (apoptoosia). D-vitamiini vähentää myös kasvaimessa tapahtuvaa verisuonten muodostumista (angiogeneesiä). 28 Monissa solutyypeissä, kuten paksu- ja peräsuolen epiteelin soluissa, on D-vitamiinireseptoreita (VDR). Nämä solut pystyvät muuttamaan kiertävän 25(OH)D:n aktiiviseen 1,25(OH)D-muotoon, joka puolestaan sitoutuu solujen omaan D-vitamiinireseptoriin johtaen autokriiniseen (erittävä solu vapauttaa hormonin, joka palaa takaisin vaikuttamaan itse erittävään soluun) vaikutukseen. Tämä saa aikaan solun erilaistumisen ja estää syöpäsolujen lisääntymisen, tunkeutumisen, verisuonten muodostuksen sekä etäpesäkkeiden muodostumisen. 26 Morenon ja kumppaneiden (2005) mukaan 1,25(OH)D (kalsitrioli) estää eturauhassyöpäsolujen kasvua ja erilaistumista. 29 Kalsitriolin vaikutukset syöpäsolujen kasvun pysäyttämiseen ja apoptoosin stimulaatioon näyttäisivät olevan solukohtaisia. 29 D-vitamiinireseptoreita on sekä normaaleissa eturauhassoluissa että eturauhassyöpäsoluissa. 29 1,25(OH)D estää solujen lisääntymisen eturauhasen syöpäsoluissa. 29 Jyrsijöillä tehdyissä kokeissa on toistuvasti saatu näyttöä siitä, että 1,25(OH)D hidastaa eturauhassyöpäkasvaimen kasvua. 29 Näyttää siltä, että 1,25(OH)D saattaa sekä suojata eturauhassyövän ilmaantumiselta että hidastaa eturauhassyövän etenemistä. 30

18 2.3.3 Tutkimuksia seerumin D-vitamiinin ja kokonaissyöpäriskin yhteydestä Apperly oli havainnut jo vuonna 1941 asuinalueiden, joissa altistuttiin vähemmän auringonvalolle, olevan yhteydessä lisääntyneeseen syöpäkuolleisuuteen. Kuitenkin vasta useampi vuosikymmen myöhemmin Giovannucci työtovereineen (2006) tutki ensimmäisenä elimistön D-vitamiinitilan yhteyttä kokonaissyövän ilmaantumiseen. Tutkittavat olivat The Health Professionals (HPFS) seurantatutkimuksesta, joka on etenevä kohorttitutkimus syövän ja muiden kroonisten tautien riskitekijöistä. Tutkittavat miehet ovat terveydenalan ammattilaisia ja tutkimuksen alkaessa he olivat 40 75-vuotiaita. Miesten taustatietoja selvitettiin kyselylomakkein. Giovannuccin ja kumppaneiden tutkimuksessa seerumin D-vitamiinitilaa arvioitiin niiden tekijöiden mukaan, joiden tiedettiin olevan yhteydessä D-vitamiinitilaan: asuinalueen UVB-säteily, altistuminen auringolle, vuodenaika, ihon pigmentti, etninen tausta, ravinnosta ja lisäravinteena saatu D-vitamiini ja BMI. Kohortista oli määritetty 1095 mieheltä seerumin 25(OH)D-pitoisuus. Lineaarista regressiomallia käyttäen arvioitiin koko kohortille seerumin 25(OH)D-pitoisuudet; näin Giovannuccin ja kumppaneiden tutkimukseen saatiin yhteensä 47 800 henkilölle ennustetut seerumin 25(OH)D-pitoisuusarvot. Seuranta-ajan kuluessa ilmaantui yhteensä 4286 syöpätapausta. Kun mahdolliset sekoittavat tekijät oli huomioitu (ikä, pituus, tupakointi, kokonaisenergian saanti, alkoholin ja punaisen lihan kulutus, retinolin ja kalsiumin saanti, sekä hedelmien ja vihannesten kulutus), havaittiin, että ennusteen perusteella arvioidussa seerumin 25(OH)D-pitoisuudessa keskimäärin 25 nmol/l korkeampi 25(OH)D-pitoisuus oli yhteydessä 17 % pienempään syöpäilmaantuvuuteen (Taulukko 3). 26 Ordóñez-Mena työtovereineen (2013) selvitti tutkimuksessaan seerumin D-vitamiinipitoisuuden yhteyttä kokonaissyövän ilmaantumiseen. Väestöpohjaisessa kohortissa oli 9949 iältään 50 74-vuotiasta henkilöä. Heistä 873:lla diagnosoitiin seuranta-ajan aikana syöpä. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin ikä, sukupuoli, monivitamiinien käyttö, kalan ja lihan kulutus, päivittäinen hedelmien ja vihannesten käyttö, BMI, koulutusvuodet, fyysinen aktiivisuus, tupakointi ja suvun syöpähistoria. Tutkijat käyttivät seerumin 25(OH)D-pitoisuudesta vuodenajalla standardisoitua mallia. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin matalan 25(OH)D-pitoisuuden ja kokonaissyöpäilmaantuvuuden välillä (Taulukko 3). Tutkimuksessa kuitenkin havaittiin seerumin matalan 25(OH)D-pitoisuuden olevan yhteydessä kohonneeseen kokonaissyöpäriskiin miehillä [riskitiheyksien suhde (HR) 1,33, 95 % luottamusväli (CI) 1,06 1,69], normaalipainoisilla (HR 1,36, 95 % CI 1,12 1,65) ja henkilöillä, joiden kalan kulutus oli vähäistä (HR 1,50, 95 % CI 1,12 2,01), kun

19 matalinta neljännestä verrattiin toiseen ja kolmanteen neljännekseen. Toisaalta, tässä tutkimuksessa myös korkein neljännes seerumin 25(OH)D-pitoisuudesta verrattaessa toiseen ja kolmanteen neljännekseen oli yhteydessä kohonneeseen kokonaissyöpäriskiin tupakoimattomilla (HR 1,20, 95 % CI 1,00 1,43) ja normaalipainoisilla henkilöillä (HR 1,29, 95 % CI 1,07 1,57). 31 Afzal työryhmineen (2013) tutki kohorttitutkimuksessaan, onko matala seerumin 25(OH)D-pitoisuus yhteydessä kokonaissyöpäriskiin. Tutkimuksessa oli mukana 9791 henkilöä, joista 2488 sairastui syöpään seuranta-ajan kuluessa. Tutkittavat olivat 20 100-vuotiaita tanskalaisia, joilta oli selvitetty taustatietoja kyselylomakkein. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin vuodenaika, jolloin verinäyte oli otettu, ikä, sukupuoli, tupakointi, alkoholin kulutus, vapaa- ja työajan fyysinen aktiivisuus ja koulutustausta. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä matalan seerumin 25(OH)Dpitoisuuden ja kokonaissyöpäriskin välillä (Taulukko 3). 32 Skaabyn ja työtovereiden (2014) tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuudella ja kokonaissyöpäriskillä (Taulukko 3). Tutkittavat olivat kolmesta eri kohorttitutkimuksesta: Monica10 (N=2649), Inter99 (N=6146) ja Health2006 (N=3409). Yhteensä Skaabyn ja kumppaneiden tutkimuksessa oli 12 204 henkilöä, joiden verinäytteistä oli mitattu seerumin 25(OH)D-pitoisuus. Miehiä tutkittavista oli 5866 ja naisia 6338. Syöpätapauksia ilmaantui seuranta-ajan aikana 1248 ja tutkittavat olivat tutkimuksen alkaessa 18 71-vuotiaita. Kaikista kohorteista saatiin kyselylomakkein kerättyjä tietoja taustatekijöistä. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin, alkuperäinen kohortti, sukupuoli, koulutusvuodet, vuodenaika, jolloin verinäyte oli otettu, ikä, tupakointi, alkoholin ja kalan kulutus ja BMI. 33

20 Ordóñez-Mena työtovereineen julkaisi myös vuonna 2015 tutkimuksen seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja syöpäilmaantuvuuden yhteydestä keski-ikäisillä ja ikääntyvillä henkilöillä. Tutkittavat olivat kahdesta kohorttista, Saksasta (ESTHER) ja Norjasta (TROMSØ). Lisäksi tutkimusaineistona käytettiin aikaisemmin julkaistua upotettua tapaus-verrokkitutkimuksen kohorttia, jonka tutkittavat ovat 10 Euroopan maasta (EPIC). Yhteensä tutkittavia oli 15 486, 50 84-vuotiasta henkilöä. Syöpätapauksia ilmaantui seuranta-ajan kuluessa 1888. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin vuodenaika, jolloin verinäyte oli otettu, sukupuoli, ikä, koulutustaso, tupakointi, BMI ja fyysinen aktiivisuus. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja syöpäriskin välillä (Taulukko 3). 34 Yhteenveto Viidestä tutkimuksesta yhdessä havaittiin matalan seerumin 25(OH)D-pitoisuuden olevan yhteydessä kohonneeseen syöpäriskiin. 26 Neljässä tutkimuksessa yhteys seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja syöpäriskin välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. 31-34 Yin työryhmineen (2013) yhdisti viisi edellä mainittua tutkimusta meta-analyysisään ja selvitti seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja kokonaissyöpäilmaantuvuuden yhteyttä. Meta-analyysissä havaittiin, että keskimäärin 50 nmol/l korkeampi seerumin 25(OH)D-pitoisuus oli yhteydessä pienempään kokonaissyöpäriskiin [riskisuhde (RR) 0,89, 95 % CI 0,81 0,97]. Sukupuolten välillä ei havaittu olevan eroa. 35 Yinin ja kumppaneiden mukaan alkuperäistutkimusten yhdistämistä ja vertailua vaikeutti se, että seerumin 25(OH)D-pitoisuudet oli määritetty eri menetelmillä ja yhdessä tutkimuksessa oli käytetty ennustettua pitoisuutta. Yleisesti on tiedossa, että eri menetelmillä saadaan eri arvoja seerumin 25(OH)Dpitoisuuksille. 35

Taulukko 3. Seerumin 25(OH)D-pitoisuuksien ja kokonaissyövän yhteyden tutkimuksia. Tutkimus, vuosi Tutkittavat ja 25(OH)Dpitoisuus (nmol/l) Ikä (v) Tapaukset/verrokit kokonaissyöpätapaukset/koko kohortti Giovannucci ym. 2006 kohorttitutkimus Ordóñez-Mena ym. 2013 kohorttitutkimus Amerikkalaisia - Saksalaisia - 21 40 75 4286/47800 (käytetty ennustetta 25(OH)Dpitoisuudesta) Seuranta-aika (v) keskiarvo, mediaani tai seuranta-aika 1986 vuoteen 2000 50 74 873/9949 8 (mediaani) RR/HR/ 1 95 % CI 2 RR 0,89 (keskimäärin 25 nmol/l korkeampi) HR 1,10 (alin vrt. toinen+kolmas neljännes) 0,81 0,97 0,93 1,30 Afzal ym. 2013 kohorttitutkimus Tanskalaisia (41,00 mediaani) 20 100 2488/9791 28 (maksimi) HR 0,95 (keskimäärin 50 % matalampi) 0,89 1,01 Skaaby ym. 2014 kohorttitutkimus Pohjoiseurooppalaisia [Monica10 57,4, Inter99 53,7, Health2006 51,8 (keskiarvo)] 18 71 1248/12204 11,3 (mediaani) HR 1,10 (ylin vrt. alin neljännes) 0,93 1,29 Ordóñez-Mena ym. 2015 kohorttitutkimus Eurooppalaisia [EPIC 54,0, ESTER 46,0, TROMSO 54,0 (mediaani)] 50 84 1888/15486 12 (keskiarvo) RR 0,92 (alle 30 nmol/l vrt. yli 50 nmo/l) 0,64 1,30 1 RR=Riskitiheys, HR=riskitiheyssuhde, 2 95% luottamusväli, - ei raportoitu, 25(OH)D= 25-hydroksivitamiini D Lähteet: 26, 31 33, 35

22 2.3.4 Tutkimuksia seerumin D-vitamiinin ja eturauhassyöpäriskin yhteydestä Vuonna 1990 Schwartz ja Hulka esittivät hypoteesin: Onko D-vitamiinin puutos riskitekijä eturauhassyövälle? He esittivät ajatuksen siitä, että D-vitamiinin puutos voi olla etnisen taustan, iän ja pohjoisen asuinalueen tavoin merkittävä riski eturauhassyövälle. Kaikki nämä tekijät vaikuttavat elimistön vähäisempään D-vitamiinipitoisuuteen. Auringon ultraviolettisäteilyn oli havaittu korreloituvan käänteisesti eturauhassyöpäkuolleisuuteen Yhdysvalloissa. Näiden tietojen perusteella esitettiin, että D-vitamiini suojaa eturauhassyövältä. Tämän perusteella he ehdottivat tutkimuksia tehtäväksi D-vitamiinin ja eturauhassyövän välisestä yhteydestä. 36 Corder työryhmineen arvioi tutkimuksessaan (1993) eturauhassyövän riskiä suhteessa seerumin 25(OH)D-pitoisuuteen. Tutkittavat olivat Kaiser Permanente Medical Care Plan kohortista, Oaklandista ja San Franciscosta. Verinäytteet otettiin 250 000 osallistujalta vuosina 1964 1971. Eturauhassyöpätapauksia oli yhteensä 181, joista 90 tumma- ja 91 valkoihoisilla miehillä. Jokaiselle kaltaistettiin yksi verrokki iän, etnisen taustan ja verinäytteenottopäivän suhteen. Tässä kohortissa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa seerumin 25(OH)D-pitoisuuksissa tapausten ja kontrollien välillä (Taulukko 4). 37 Braunin ja kumppaneiden (1995) upotettu tapaus-verrokkitutkimus oli poimittu Washington County Marylandin kohorttitutkimuksesta. Eturauhassyöpätapauksia oli 61 ja kullekin tapaukselle oli otettu kaksi sukupuolen, iän, rodun ja verinäytteen ottamisajankohdan mukaan kaltaistettua verrokkia. Tutkittavien keski-ikä oli 57 vuotta. Tutkimuksessa ei havaittu eroa tapausten ja verrokkien seerumin 25(OH)D-pitoisuuksissa (Taulukko 4). 38 Gann ja työtoverit (1996) tutkivat upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa, jonka tutkittavat olivat Physicians Health Study (PHS) kohortista, plasman 25(OH)D-pitoisuuden yhteyttä eturauhassyöpään. Tapauksia oli 232 ja iän mukaan kaltaistettuja verrokkeja 414. Tutkimuksessa huomioitiin mahdolliset sekoittavat tekijät, kuten verinäytteen ottamisajankohta, paino, alkoholin käyttö ja fyysinen aktiivisuus. Tämän tutkimuksen havainto ei tukenut hypoteesia siitä, että korkea D-vitamiinipitoisuus matalaan verrattuna olisi yhteydessä pienempään eturauhassyöpäriskiin (Taulukko 4). 39

23 Nomura työryhmineen (1998) tutki seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja myöhemmin kehittyvän eturauhassyövän mahdollista yhteyttä upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa. Tutkittavat olivat japaninamerikkalaisia miehiä, jotka asuivat trooppisessa ilmastossa Havaijilla. Eturauhassyöpätapauksia oli 136, joille kullekin oli kaltaistettu yksi verrokki kuukauden, jolloin verinäyte oli otettu ja iän mukaan. Muita mahdollisia sekoittavia tekijöitä ei otettu huomioon. Tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä matalan seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä (Taulukko 4). Tulokset olivat samansuuntaiset myös katsottaessa erikseen yli ja alle 75-vuotiaita tapaus verrokkipareja. 40 Suomalaiseen Helsinki Heart Study -seurantatutkimukseen pohjautuvassa upotetussa tapausverrokkitutkimuksessa Ahonen työtovereineen (2000) tutki seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välistä yhteyttä. Tutkittavat olivat suomalaisia 40 55-vuotiaita miehiä: 149 tapausta ja kullekin neljä iän, ajankohdan, jolloin verinäyte oli otettu ja asuinalueen mukaan kaltaistettua verrokkia. Tutkimuksessa yhteys vakioitiin mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten tupakoinnin, veren rasva-arvoja alentavan lääkityksen, painon, systolinen verenpaineen sekä HDL-kolesterolin suhteen. Tutkimuksessa havaittiin seerumin 25(OH)D-pitoisuudella ja eturauhassyöpäriskillä neljänneksissä tarkasteltuna tilastollisesti merkitsevä käänteinen yhteys [vetosuhde (OR) 1,8, 95 % CI 1,0 2,4]. Yhteys kohonneeseen eturauhassyöpäriskiin oli 1,7-kertainen seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ollessa alle mediaanitason (<40 nmol/l) verrattaessa yli mediaanitasoon (>40 nmol/l) (OR 1,7, 95 % CI 1.2 2,6). Alle 52-vuotiailla miehillä (tutkimuksen alussa), joilla oli matala seerumin 25(OH)D-pitoisuus, oli selvästi yhteys kohonneeseen riskiin sairastua myöhemmin eturauhassyöpään verrattaessa miehiin, joilla oli korkeampi seerumin 25(OH)D-pitoisuus (OR 3,5, 95 % CI 1,7 7,0). Tarkasteltaessa ikäryhmiä erikseen yli 52-vuotiailla miehillä (tutkimuksen alussa) havainto ei ollut tilastollisesti merkitsevä. 41 Koska Ahosen ja työryhmän tutkimuksessa oli havaittu yhteys 1,7-kertaiseen kohonneeseen riskiin sairastua eturauhassyöpään seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ollessa alle 40 nmol/l, Tuohimaa ja kumppanit (2004) jatkoivat asian tutkimista upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa. He laajensivat tutkimusta muihin Pohjoismaihin, tavoitteena selvittää, olisiko aikaisempi tutkimustulos toistettavissa tutkimuksessa, jossa olisi suurempi tutkimusväestö ja suurempi vaihteluseerumin 25(OH)Dpitoisuuksissa. Tutkittavien verinäytteet kerättiin biopankista. Eturauhassyöpätapauksia oli 622 kappaletta (404 Norjasta, 132 Suomesta ja 86 Ruotsista) ja 1451 iän, verinäytteen ottamisajankohdan

24 sekä asuinalueen mukaan kaltaistettua verrokkia. Suomalaisessa aineistossa havaittiin yhteys kohonneeseen riskiin eturauhassyövän ja seerumin 25(OH)D-pitoisuuden välillä verrattaessa alhaisinta seerumin 25(OH)D-pitoisuutta korkeimpaan viidennekseen (OR 1,9, CI 0,97 3,7). Ruotsin ja Norjan aineistoissa havainto riskistä oli päinvastainen. Yhteys kohonneeseen riskiin havaittiin eturauhassyövän ja seerumin 25(OH)D-pitoisuuden välillä verrattaessa ylintä seerumin 25(OH)D viidennestä alimpaan viidennekseen. Yhteydet eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (Ruotsi; OR 1,7, 95 % CI 0,7 3,9 ja Norja; OR 1,4, 95 % CI 0,9 2,1). Kun tutkimusaineistot yhdistettiin, havaittiin U-käyrän muotoinen yhteys seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä. Seerumin 25(OH)D-pitoisuuden yhteys eturauhassyöpäriskiin oli 30 % kohonnut 25(OH)D-pitoisuuden ollessa 20 39 nmol/l (OR 1,3, 95 % CI 0,98 1,6) ja 50 %, kun pitoisuus oli alle 19 nmol/l (OR 1,5, 95 % CI 0,8 2,7). Vertailuryhmänä käytettiin pitoisuutta 40 60 nmol/l. Yhteys eturauhassyöpäriskiin oli kohonnut myös, kun seerumin D-vitamiinipitoisuus oli 60 79 nmol/l (OR 1,2, 95 % CI 0,9 1,5) ja yli 80 nmol/l (OR 1,7, 95 % CI 1,1 2,4). Suomalaisessa aineistossa havaittiin tilastollisesti merkitsevästi yhteys kohonneeseen eturauhassyöpäriskiin seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ollessa <19 ja 20 39 nmol/l verrattaessa 40 59 nmol/l pitoisuuteen (ORs 1,9, 95 % CI 1,1 3,1 ja 2,4, 95 % CI 1,1 5,1). Myös korkealla seerumin 25(OH)D-pitoisuudella ja eturauhassyöpäriskillä havaittiin yhteys, mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Norjalaisessa aineistossa havaittiin tilastollisesti merkitsevä yhteys eturauhassyöpäriskin ja korkean seerumin 25(OH)D-pitoisuuden välillä (OR 1,8, 95 % CI 1,1 2,8). Ruotsalaisessa aineistossa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä eri seerumin 25(OH)D-pitoisuuksilla ja eturauhassyöpäriskillä, trendin ollessa kuitenkin samansuuntainen kuin Suomen ja Norjan aineistossa. 42 Platz työtovereineen (2004) tutki upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa plasman 25(OH)Dpitoisuuden yhteyttä eturauhassyöpäriskiin. Tutkittavat olivat HPFS-seurantatutkimuksen osallistujia ja tutkimuksessa oli 460 eturauhassyöpätapausta. Kullekin tapaukselle kaltaistettiin verrokki iän ja verinäytteen ottamisajankohdan mukaan. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä huomioitiin syövän sukurasite, fyysinen aktiivisuus, diabetes, viimeisen 10 vuoden tupakointihistoria, kokonaisenergiansaanti, punaisen lihan ja kalan kulutus, lykopeenin, fruktoosin ja linolihapon saanti sekä E-vitamiinin käyttö ravintolisänä. Tutkimuksessa ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä plasman 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä (Taulukko 4). 43

25 Plasman 25(OH)D-pitoisuuden yhteyttä mahdolliseen eturauhasyöpäriskiin tutkivat Jacobs ja kumppanit Nutritional Prevention of Cancer Trialiin (NPC) pohjautuvassa upotetussa tapausverrokkitutkimuksessa, jossa tutkittiin seleenin vaikutusta ihosyövän uusiutumiseen. Jacobsin ja työryhmän tutkimuksessa oli mukana 83 eturauhassyöpätapausta ja jokaisella kaksi seleenihoitoryhmän ja iän mukaan kaltaistettua verrokkia. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä huomioitiin paino, plasman seleenipitoisuus, tupakointihistoria, alkoholin käyttö, koulutus ja asuinalue. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä alimman plasman 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä ylimpään neljännekseen verrattuna (Taulukko 4). 44 Baron ja työryhmä tutkivat satunnaistetussa kliinisessä kokeessa ravintolisänä käytettävän kalsiumin ja eturauhassyöpäriskin välistä yhteyttä. Saman tutkimuksen yhteydessä määritettiin tutkittavilta myös seerumin 25(OH)D-pitoisuus. Tutkittavia oli 672 ja 33 eturauhassyöpätapausta. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä verrattaessa alinta 25(OH)D pitoisuustasoa ylimpään neljännekseen (Taulukko 4). 45 Li työtovereineen tutki eturauhassyövän ja seerumin 25(OH)D-pitoisuuden välistä yhteyttä Physicians Health Study (PHS) tutkimuksessa käyttäen upotettua tapaus-verrokkitutkimusasetelmaa. Eturauhassyöpätapauksia oli 1066 ja jokaiselle oli kaltaistettu iän ja tupakointihistorian mukaan yhdestä kolmeen verrokkia, yhteensä 1618 verrokkia. Tutkittavat vakioitiin myös etnisen taustan ja fyysisen aktiivisuuden suhteen. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä (Taulukko 4). Tutkimuksessa kuitenkin havaittiin yhteys suurempaan aggressiivisen eturauhassyövän riskiin, jos molemmat seerumin pitoisuudet, 1,25(OH)D ja 25(OH)D, olivat matalat (OR 2,1, 95 % CI 1,2 3,4) verrattaessa matalampaa seerumin D-vitamiinipitoisuutta mediaaniin. 46 Faubel-Badger ja kumppanit (2007) tutkivat 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välistä yhteyttä suomalaisilla tupakoivilla miehillä. Tutkittavat oli otettu upotettuun tapausverrokkitutkimukseen ATBC-tutkimuksen kohortista. Tutkittavat olivat 50 69-vuotiaita suomalaisia tupakoivia miehiä, jotka osallistuivat laajaan kliiniseen kokeeseen, jossa tutkittiin beetakaroteenin ja alfatokoferolin merkitystä ravintolisänä keuhkosyövän ehkäisyssä. Eturauhassyöpätapauksia oli 296 kappaletta, ja jokaiselle oli kaltaistettu yksi iän ja verinäytteen ottamisajankohdan mukaan valittu

26 verrokki. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä huomioitiin paino ja tupakointi. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä (Taulukko 4). 47 Ahnin ja työtovereiden (2008) tutkimuksen tutkittavat oli otettu PLCO Cancer Screening Trialtutkimuksesta. Kyseessä on 155 000 miehen ja naisen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jonka tutkittavat ovat useasta eri Yhdysvaltojen osavaltiosta. PLCO-tutkimuksessa selvitetään metodeja havaita varhaisessa vaiheessa olevaa eturauhas-, keuhko-, paksu- ja peräsuoli-, ja munasarjasyöpää. Upotettuun tapaus-verrokkitutkimukseen poimittiin 749 eturauhassyöpätapausta ja 781 iän ja kohorttiin mukaantulon ajankohdan suhteen kaltaistettua verrokkia. Sekoittavina tekijöinä huomioitiin verinäytteen ottamisajankohta, asuinalue ja diabeteshistoria. Muut mahdolliset sekoittavat tekijät kuten paino, fyysinen aktiivisuus, maitotuotteiden käyttö ja aspiriinin tai ibuprofeiinin käyttö eivät vaikuttaneet tämän tutkimuksen havaintoon. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä (Taulukko 4). Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin korkeamman seerumin 25(OH)D-pitoisuuden olevan yhteydessä kohonneeseen riskiin sairastua aggressiiviseen eturauhassyöpään. Viidenneksiin jaettuja seerumipitoisuuksia verratessa kolmas (OR 1,96, 95 % CI 1,34 2,87) ja neljäs (OR 1,61, 95 % CI 1,09 2,38) viidennes olivat ensimmäiseen viidennekseen verrattuna tilastollisesti merkitseviä. 48 European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) tutkimuksen kohortista, joka sisältää yli puoli miljoonaa tutkittavaa kymmenestä eri läntisen Euroopan valtiosta, Travis ja kumppanit (2009) tutkivat upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa seerumin 25(OH)D-pitoisuuden yhteyttä eturauhassyöpäriskiin. Eturauhassyöpätapauksia oli 652 ja verrokkeja 752 henkilöä, jotka olivat kaltaistettu asuinalueen, iän, verinäytteen ottamisajankohdan ja verinäytteen ottoa edeltävän paaston pituuden suhteen. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin paino, alkoholin kulutus, tupakointi, koulutus, siviilisääty ja fyysinen aktiivisuus. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuudella ja eturauhassyöpäriskillä verrattaessa seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ylintä viidennestä matalimpaan viidennekseen (Taulukko 4). 49 Barnett työtovereineen (2010) tutkivat seerumin 25(OH)D-pitoisuuden yhteyttä riskiin sairastua eturauhassyöpään vanhemmilla miehillä. Tutkittavat, yli 65-vuotiaat miehet poimittiin upotettuun tapaus-kohorttitutkimukseen Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) -tutkimuksesta, jossa tutkittiin

27 murtumien riskitekijöitä vanhemmilla miehillä. Tutkimuksen toisena päätetapahtumana seurattiin eturauhassyövän ilmaantuvuutta. Tutkimusväestö koostui useista Yhdysvaltojen eri osavaltioiden kaupungeista, joissa tiedettiin yleisesti esiintyvän D-vitamiinin puutosta. Kohortista oli satunnaisesti valittu 1433 henkilöä, joilta oli otettu verinäyte tutkimuksen alussa ja eturauhassyöpätapauksia oli 297. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin ikä, asuinpaikka, fyysinen aktiivisuus, eturauhassyöpäsairastavuus lähisuvussa, kolesterolia alentavien lääkkeiden käyttö, verinäytteen ottamisajankohta ja etninen tausta. Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä alhaisen seerumin 25(OH)Dpitoisuuden ja eturauhassyöpäriskin välillä (Taulukko 4). 50 Parkin ja kumppaneiden (2010) lähtökohtana oli tutkia plasman 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyövän yhteyttä monikulttuurisessa väestössä. Alkuperäiseen kohorttiin kuului yli 215 000 henkilöä. Tämän upotetun tapaus-verrokkitutkimuksen tutkittavat olivat Havaijin ja Kalifornian kohortista. Tutkittavat edustivat viittä eri etnistä taustaa tai kansallisuutta: afrikanamerikkalaisia, havaijilaisia, japaninamerikkalaisia, latinalaisia ja valkoihoisia. Eturauhassyöpätapauksia oli 329 ja iän, etnisen taustan, verinäytteen ottamisajankohdan ja paastoajan mukaan kaltaistettuja verrokkeja 656. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä huomioitiin perheen eturauhassyöpäsairastavuushistoria, paino, koulutus ja fyysinen aktiivisuus. Tutkimuksen mukaan matala plasman 25(OH)D-pitoisuus ei ollut yhteydessä kohonneeseen eturauhassyöpäsairastuvuusriskiin (Taulukko 4). Eri etnisten ryhmien välillä havainnot olivat samansuuntaiset. 51 Albanes työtovereineen (2011) tutki D-vitamiinin ja eturauhassyövän yhteyttä upotetussa tapausverrokkitutkimuksessa. Tutkittavat olivat 50 69-vuotiaita suomalaisia tupakoivia miehiä ATBCtutkimuksesta (ks. s. 25). Eturauhassyöpätapauksia oli 1000 ja jokaiselle valittiin iän ja verinäytteen ottamisajankohdan mukaan kaltaistettu verrokki. Tutkimuksessa mahdollisina sekoittavina tekijöinä huomioitiin perheen eturauhassyöpäsairastavuus sekä seerumin alfa-tokoferolipitoisuus. Tämän tutkimuksen mukaan miehillä, joilla oli korkea seerumin 25(OH)D-pitoisuus (yli 75 nmol/l), oli yhteys 40 % 60 % kohonneeseen riskiin sairastua eturauhassyöpään verrattuna miehiin, joilla oli matala (alle 25 nmol/l) seerumin 25(OH)D-pitoisuus (Taulukko 4). Tutkimuksessa havaittiin myös, että henkilöillä, joilla oli korkea seerumin 25(OH)D-pitoisuus (yli 75 nmol/l) ja jotka olivat fyysisesti aktiivisempia tai joilla oli korkea seerumin kolesteroli- tai alfa-tokoferolipitoisuus tai jotka saivat enemmän kalsiumia tai

28 käyttivät D-vitamiinia tai alfa-tokoferolia lisäravinteena, oli yhteys kohonneeseen riskiin sairastua aggressiiviseen eturauhassyöpään verrattaessa miehiin, joilla oli alhainen seerumin25(oh)d-pitoisuus. 52 Myöhemmässä vaiheessa Mondul työryhmineen (2016) jatkoi tutkimustaan seerumin 25(OH)Dpitoisuuden yhteydestä eturauhassyöpäkuolleisuuteen samasta ATBC-kohortista. Seuranta-aikaa kertyi keskimäärin 23 vuotta, jonka aikana eturauhassyöpään sairastui 1000 miestä ja 363 miestä menehtyi eturauhassyöpään. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä tutkimuksessa huomioitiin ikä, fyysinen aktiivisuus, tupakointi ja perheen eturauhassyöpäsairastavuus. Tutkimuksessa havaittiin, että miehet joilla oli korkeampi seerumin 25(OH)D-pitoisuus matalampaan verratessa eivät todennäköisemmin menehtyneet eturauhassyöpään (HR 0,72, 95 % CI 0,52 0,99). 53 Meyerin ja työtovereiden (2013) upotetun tapaus-verrokkitutkimuksen tutkimusväestö oli norjalaisesta väestöpohjaisesta terveystutkimuksesta. Eturauhassyöpätapauksia oli 2106, ja jokaiselle kaltaistettiin verrokki iän, verinäytteen ottamisajankohdan ja asuinalueen mukaan. Mahdollisina sekoittavina tekijöinä huomioitiin koulutus, fyysinen aktiivisuus, painoindeksi ja tupakointi. Tutkimuksessa havaittiin korkeimmalla seerumin 25(OH)D-pitoisuudella olevan yhteys kohonneeseen eturauhassyöpäsairastuvuusriskiin, keskimmäiseen viidennekseen verrattaessa, mutta havainto ei ollut tilastollisesti merkitsevä (Taulukko 4). Korkea seerumin 25(OH)D-pitoisuus (>90 nmol/l) oli tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä kohonneeseen riskiin henkilöillä, jotka olivat antaneet verinäytteen kesällä ja syksyllä (RR 1,49, 95 % CI 1,07 2,00). Päinvastainen yhteys havaittiin heillä, joilta verinäyte oli saatu talvella tai keväällä, mutta yhteys ei ollut tilastollisesti merkitsevä (RR 0,74, 95 % CI 0,46 1,18). Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, tarkasteltaessa seerumin 25(OH)D-pitoisuutta jatkuvana muuttujana, keskimäärin 30 nmol/l korkeamman pitoisuuden olevan yhteydessä kohonneeseen eturauhassyöpäriskiin (RR 1,13, 95 % CI 1,02 1,25). 54 Seerumin 25(OH)D-pitoisuutta ja eturauhassyövän yhteyttä tutkivat myös Ordóñez-Mena työryhmineen (2013) suuresta saksalaisesta kohortista. He käyttivät seerumin 25(OH)D-pitoisuudesta vuodenajalla standardisoitua mallia. Tutkittavat olivat 50 74-vuotiaita ja miehiä oli 4197. Heistä 171:llä oli todettu eturauhassyöpä. Tässä tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä seerumin 25(OH)D-pitoisuuden ja eturauhassyövän välillä (Taulukko 4). 31