Rasvamaksa metabolisessa oireyhtymässä ja tyypin 2 diabeteksessa

Anna Kotronen ja Hannele Yki-Järvinen KATSAUS Rasvamaksa metabolisessa oireyhtymässä ja tyypin 2 diabeteksessa Ylipainoepidemia on johtanut metabolisen oireyhtymän ja tyypin 2 diabeteksen lisääntymiseen. Vähemmän tunnettua on, että metaboliseen oireyhtymään (insuliiniresistenssiin) liittyvä ei-alkoholiperäinen rasvamaksa on tavallisin rasvamaksatyyppi. Metabolista oireyhtymää ei ehkä kehity ilman rasvamaksaa. Yhdessätoissa etenevässä tutkimuksessa rasvamaksan on osoitettu ennakoivan tyypin 2 diabetesta painosta riippumatta. Rasvamaksa voi tulehtua steatohepatiitiksi ja tämä puolestaan edetä kirroosiksi. Ei-alkoholiperäisestä rasvamaksasta johtuvan kirroosin ennustetaan olevan Yhdysvalloissa tärkein maksansiirtojen syy vuonna 2020. Maksan rasvan määrää voidaan vähentää tehokkaasti laihdutuksella, glitatsonihoidolla ja mahdollisesti myös vähärasvaisella ruokavaliolla ja jonkin verran insuliinihoidolla. Pioglitatsoni näyttää estävän steatohepatiitin etenemistä kirrooksiksi. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet sydän- ja verisuonitautien riskin suurentuneen erityisesti niillä lihavilla, joilla on taipumus varastoida vatsaontelon sisäistä rasvaa ylimäärin ja joilla esiintyy muita insuliiniresistenssin ilmentymiä. Näitä ovat hyperinsulinemia, hypertriglyseridemia, pieni HDL-kolesterolipitoisuus, hypertensio ja hyperglykemia (Lapidus ym. 984, Lakka ym. 2002). Siksi metabolisen oireyhtymän nykyinen määritelmä sisältää keskivartalolihavuuden painoindeksin sijasta (Alberti ym. 200). Vaikka metabolinen oireyhtymä ja tyypin 2 diabetes ovat yleisempiä lihavilla, kaikki lihavat eivät ole insuliiniresistenttejä, ja myös normaalipainoinen voi olla insuliiniresistentti (Reaven 988). Jos näin ei olisi, ei metabolista oireyhtymää tarvitsisi edes yrittää määritellä, pelkkä ylipaino riittäisi. Insuliini estää normaalisti glukoosin ja VLDL:n tuottoa maksassa. Nämä vaikutukset ovat heikentyneet rasvoittuneessa maksassa (Ryysy ym. 2000, Seppälä-Lindroos ym. 2002, Adiels ym. 2006), mikä johtaa mainittuihin insuliiniresistenssin ilmentymiin. Maksa tuottaa useita muitakin mahdollisia kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuten CRP:tä, plasminogeeniaktivaattorin estäjä :tä (PAI-), fibrinogeenia ja hyytymistekijöitä (Kotronen 2008). Rasvamaksa tuottaa näitäkin tekijöitä liikaa ja saattaa siksi olla metabolisen oireyhtymän, tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonitautien yhteinen nimittäjä. Insuliiniresistenssiin liittyvän rasvamaksan diagnoosi Ei-alkoholiperäisen rasvamaksasairauden (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) määritelmä sisältää muutosten kirjon pelkästä rasvamaksasta (non-alcoholic fatty liver, NAFL) ei-alkoholiperäiseen steatohepatiittiin (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) ja maksakirroosiin. NAFLD:n diagnoosi edellyttää muiden mahdollisten tavallisten steatoosin aiheuttajien pois sulkemista anamneesin (alkoholinkulutus yli 20 grammaa päivässä, lääkeaineet, muut toksiset tekijät) ja laboratoriokokeiden (tuma-, mitokondrio- ja sileälihasvasta-aineet, immunoglobuliinit, hepatiitti B -viruksen pinta-antigeeni, hepatiitti C vastaaineet) perusteella (Neuschwander-Tetri ym. 2003). Maksan katsotaan olevan rasvoittunut, 62 Duodecim 2008;24:62 33

KATSAUS kun histologisesti määritetty rasvan osuus ylittää % maksan painosta tai protonispektroskopialla mitattu maksan triglyseridipitoisuus on yli,6 % (Szczepaniak ym. 200). Maksan rasvoittumista voidaan arvioida myös magneettikuvauksella, tietokonetomografialla ja kaikututkimuksella (Siegelman ja Rosen 200). Protonispektroskopia on luotettavin ja herkin non-invasiivinen menetelmä, mutta se ei sovellu rutiinikäyttöön. Maksan tulehdustai fibroosimuutoksia voidaan arvioida luotettavasti ainoastaan maksabiopsian avulla. Maksan rasvoittumisen arviointiin vastaanotolla ei toistaiseksi ole helppoa ja hyvää tapaa. Seerumin alaniiniaminotransferaasin (ALAT) pitoisuudet korreloivat positiivisesti protonispektroskopialla mitattuun maksan rasvan prosenttiosuuteen (kuva ), mutta ALAT-arvojen vaihtelu selittää vain noin 20 % rasvaosuuden vaihteluista. Myös muut maksa-arvot, kuten aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) ja gammaglutamyylitransferaasin (γ-gt) pitoisuudet, korreloivat positiivisesti maksan rasvoittumisasteeseen lihavuudesta riippumatta (Kotronen ym. 2008). Laajassa melko tuoreessa yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa ALAT-pitoisuudet olivat normaaleja 79 %:lla niistä, joilla todettiin protonispektroskopialla rasvamaksa (Browning ym. 2004). Rasvamaksaa ei siis voida sulkea pois normaalien arvojen perusteella. ASAT-/ALAT-suhde on suurempi alkoholinkäytöstä johtuvan maksan rasvoittumisen yhteydessä (Sharpe ym. 996). NAFLD:n yleisyys ja luonnollinen kulku Dallas Heart Studyn 2 349 potilaan aineistossa maksa todettiin rasvoittuneeksi 34 %:lla protonispektroskopialöydöksen perusteella (Szczepaniak ym. 200). ALAT:n ja ASAT:n perusteella arvioitu NAFLD:n yleisyys vuotta sitten tehdyssä NHANES III tutkimuksessa oli,4 % (Clark ym. 2003). Kun huomioidaan maksa-arvojen epäherkkyys (Browning ym. 2004), NAFLD:n yleisyyden voidaan arvioida olevan ainakin viisinkertainen (27 %) eli tauti on yhtä yleinen kuin metabolinen oireyhtymä. Pohjoismaista vastaavia lukuja ei ole toistaiseksi saatavissa. NAFLD:n ennuste on parempi kuin alkoholiperäisen rasvamaksan, mutta sekin voi edetä steatohepatiitiksi (NASH) ja edelleen kirroosiksi (Day 2006). Hyviä eteneviä tutkimuksia aiheesta on vähän. Tuoreessa ruotsalaisessa tutkimuksessa NASH todettiin %:lla potilaista, joilta otettiin maksabiopsianäyte jatkuvasti suurien maksa-arvojen takia (Ekstedt ym. 2006). A U/l 200 0 0 2 S-ALAT 0, 0 Maksan rasva (%) B nmol/l 2,,0 0,2 0, C-peptidi 0, 0 Maksan rasva (%) 626 Kuva. Maksan rasvan prosenttiosuuden suhde A) seerumin ALAT-aktiivisuuteen naisilla (n = 62, r = 0,39; harmaa viiva ja valkoiset pallot) ja miehillä (n = 9, r = 0,44; musta viiva ja mustat pallot) ja B) C-peptidipitoisuuteen (r = 0,62, sekä naisilla että miehillä, katkoviiva) (Kotronen ym. 2007b). A. Kotronen ja H. Yki-Järvinen

Potilaista %:lle kehittyi maksakirroosi 4 vuoden kuluessa. Vastaavassa norjalaistutkimuksessa NASH:n esiintyvyys oli 0 % (Haukeland ym. 200). Mayo-klinikan maksansiirtotilastojen perusteella on NASH:sta arvioitu tulevan yleisin maksasiirtojen syy vuoteen 2020 mennessä (Charlton 2004). Patogeneesi Katetrisaatiotutkimukset ovat osoittaneet, että paastotilassa maksaan tulevat vapaat rasvahapot ovat pääosin peräisin ihonalaisesta rasvasta ja viskeraalirasvan osuus on vain noin % normaalipainoisilla ja noin 30 % keskivartaloltaan lihavilla (Nielsen ym. 2004). Aterian jälkeen maksaan tulee rasvahappoja kylomikronien lipolyysistä perifeerisissä kudoksissa ja kylomikroniremnanteista (Donnelly ym. 200). Triglyseridien uudistuotanto (de novo lipogeneesi) ja rasvakudoksen lipolyysi ovat lisääntyneet NAFLD:ssä verrokkeihin nähden (Donnelly ym. 200). Maksan geeni- ja proteiiniekspressiossa on kuvattu muutoksia rasvamaksan yhteydessä, mutta tulokset ovat liian vaihtelevia yhtenäisten päätelmien tekoon (Kotronen ym. 2008). Rasvamaksan genetiikka on erittäin huonosti tutkittu. Henkilöillä, joiden maksa on rasvoittunut, ihonalainen rasvakudos on tulehtunut (Kolak ym. 2007). Rasvakudoksessa makrofagien määrä on lisääntynyt ja tulehdustekijöiden ja makrofagimarkkereiden geeniekspressio suurentunut verrattuna iän, sukupuolen ja painoindeksin suhteen kaltaistettuihin verrokkeihin, joiden maksan rasvan prosenttiosuus on normaali (Kolak ym. 2007). Rasvakudoksesta vapautuu enemmän rasvahappoja ja vähemmän adiponektiinia (Seppälä-Lindroos ym. 2002, Bugianesi ym. 200). Molemmat muutokset voivat edistää maksan rasvoittumista. Rasvamaksa metabolisessa oireyhtymässä Maksan rasvan prosenttiosuus on muihin verrattuna neljä kerta suurempi (~8,0 vs 2,0 %) henkilöillä, joilla on metabolinen oireyhtymä IDF-kriteereiden (International Diabetes Federation) perusteella (vyötärölihavuus ja ainakin kaksi seuraavista: verenglukoosipitoisuuden suurentunut paastoarvo, suurentuneet triglyseridipitoisuudet, pieni HDL-kolesteroliarvo ja kohonnut verenpaine) (Alberti ym. 200, Kotronen ym. 2007b). Maksan lisääntynyt rasvaosuus on riippumaton iästä, sukupuolesta ja painoindeksistä. Kaikki metabolisen oireyhtymän komponentit korreloivat merkitsevästi maksan rasvaisuuden asteeseen (kuva 2). Omassa 27 henkilön aineistossamme seerumin insuliinipitoisuuden paastoarvo ja C-peptidipitoisuus korreloivat maksan rasvoittumisasteeseen paremmin kuin metabolisen oireyhtymän komponentit (kuva ) (Kotronen ym. 2007b). Yhteys näytti olevan iästä, sukupuolesta ja painoindeksistä riippumaton. Vahva yhteys paastoinsuliiniarvon ja maksan rasvoittumisen välillä selittyy osittain sillä, että rasvamaksa huonontaa insuliinipuhdistumaa (Kotronen ym. 2007a). Maksa on tärkein verenkierrosta insuliinia poistava elin (Duckworth ym. 988). Koska C-peptidi ei hajoa maksassa, sen ja maksan rasvan yhteys heijastaa parhaiten maksan insuliiniresistenssiä diabetesta sairastamattomilla (Kotronen ym. 2008). Kuten edellä todettiin, maksan insuliiniresistenssi johtaa glukoosin ja VLDL:n ylituottoon (Ryysy ym. 2000, Seppälä-Lindroos ym. 2002, Adiels ym. 2006). Glukoosin ylituotanto stimuloi insuliinin eritystä, mikä osittain korjaa hyperglykemiaa. Lopputuloksena on hyperinsulinemia ja joko hyperglykemia tai verenglukoosin normaali paastoarvo. VLDL:n ylituotanto johtaa hypertriglyseridemiaan, ja tästä seuraa HDL-kolesterolin väheneminen (Nikkilä ym. 978). Vyötärönympärys on karkea mitta viskeraalirasvan määrästä, joka magneettikuvauksella mitattuna korreloi maksan rasvoittumiseen jonkin verran paremmin kuin vyötärönympärys. Ihonalaisen rasvan määrä sen sijaan korreloi melko heikosti maksan rasvan prosenttiosuuteen (Kotronen ym. 2007b). Nämä seikat voisivat selittää sen, miksi ei-alkoholiperäinen maksan rasvoittuminen suurentaa metabolisen oireyhtymän riskin 4 -kertaiseksi iästä, painoindeksistä ja alkoholinkäytöstä riippumatta (Hamaguchi ym. 200). 627 Rasvamaksa metabolisessa oireyhtymässä ja tyypin 2 diabeteksessä

KATSAUS Rasvamaksa tyypin 2 diabeteksessa Noin 70 80 %:lla tyypin 2 diabetesta sairastavista on rasvamaksa (Angulo 2002, Targher ym. 2007). Useat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että suurentuneet maksa-arvot ennustavat tyypin 2 diabetesta lihavuudesta riippumatta. Tietoja näistä tutkimuksista on koottu taulukkoon. Protonispektroskopialla mitattu maksan rasvan prosenttiosuus on 80 % suurempi tyypin 2 diabeetikoilla verrattuna iän, sukupuolen ja painoindeksin suhteen kaltaistettuihin ei-diabeetikoihin (Kotronen ym. 2008). Ero maksan rasvoittumisasteessa lisääntyy painoindeksin ja vyötärönympärysmitan kasvaessa (kuva 3). Maksa-arvot näyttävät aliarvioivan maksan rasvoittumisastetta tyypin 2 diabeetikoilla. ALAT- tai ASAT-arvon suuruudesta riippumatta tyypin 2 diabeetikoilla on siis huomattavasti enemmän rasvaa maksassa kuin muilla. Tämä ero suurenee maksaarvojen kasvaessa. Rasvamaksa ja sydänja verisuonitaudit Suurentuneiden maksa-arvojen on osoitettu ennakoivan sydän- ja verisuonitauteja riippumatta tavanomaisista riskitekijöistä, kuten LDL-kolesterolista ja kohonneesta verenpaineesta (Meisinger ym. 2006, Schindhelm ym. A cm 60 Vyötärömitta B mmol/l 7, Paastoglukoosi 40 20 0 80 6,, 4, 60 3, 0, 0 0, 0 C Maksan rasva (%) D Maksan rasva (%) mmol/l Triglyseridit mmol/l HDL-kolesteroli 2, 2, 0, 0 0, 0 Maksan rasva (%) Maksan rasva (%) 628 Kuva 2. Maksan rasvan prosenttiosuuden suhde metabolisen oireyhtymän komponentteihin 27 henkilön aineistossa (Kotronen ym. 2007b). Osuus korreloi A) erittäin merkitsevästi vyötärömittaan sekä naisilla (r = 9) että miehillä (r = 6), B) erittäin merkitsevästi naisten (r = 0,32) ja merkitsevästi miesten paastoglukoosiarvoon (r = 0,22) sekä C) erittäin merkitsevästi seerumin triglyserideihin (r = 0,40 naisilla ja r = 0,44 miehillä) ja D) HDL-kolesteroliin (r = 0,44 naisilla ja r = 0,3 miehillä). Symbolit ks. kuva. Katkoviiva: sekä miehet että naiset. A. Kotronen ja H. Yki-Järvinen

Taulukko. Etenevät tutkimukset, joissa maksaentsyymiarvojen on osoitettu ennustavan tyypin 2 diabetesta painoindeksistä tai kehon painosta riippumatta. Taulukon kirjallisuusviitteet ovat luettavissa Internet-versiosta. Tutkimus Otos Tutkittuja Seuranta-aika (v) Ennustava maksa-arvo Ohlson ym. 988 Ruotsalaiset miehet 766 3, ALAT Vozarova ym. 2002 Pima-intiaanit 4 6,9 ALAT Sattar ym. 2004 WOSCOPS 2 974 4,9 ALAT Nannipieri ym. 200 Mexico City diabetestutkimus 44 7 ASAT Perry ym. 998 British Regional Heart Study 7 48 2,8 -GT Andre ym. 200 D.E.S.I.R. 4 20 3 -GT Lee ym. 2004 Suomalaiset miehet ja naiset 20 8 2,7 -GT Lee ym. 2003 CARDIA-tutkimus 4 844, ja -GT Hanley ym. 2004 IRAS 906,2 ALAT ja ASAT Wannamethee ym. 200 British Regional Heart Study 3 00 ALAT ja -GT tutkimus Nakanishi ym. 2004 Japanilaiset miehet 6 27 7 ALAT, ASAT ja -GT Korjattu painoindeksillä 2 West of Scotland Coronary Prevention Study A B Maksan rasva (%) Maksan rasva (%) 0 0 20 30 40 0 Painoindeksi (kg/m 2 ) C D Maksan rasva (%) Maksan rasva (%) 0 0 80 90 0 20 30 40 Vyötärömitta (cm) 2 0 0 200 0 0 200 00 S-ALAT (U/l) S-ALAT (U/l) Kuva 3. Maksan rasvan prosenttiosuuden suhde tyypin 2 diabeetikoilla A) painoindeksiin (mustat pallot ja musta viiva r = 0,4); ja ei-diabeetikoilla (valkoiset pallot ja harmaa viiva r = 0,26), B) vyötärönympärykseen tyypin 2 diabeetikoilla (r = 0,4) ja ei-diabeetikoilla (r = 0,29), C) seerumin ASAT-aktiivisuuteen tyypin 2 diabeetikoilla (r = 0,49) ja ei-diabeetikoilla (r = 0,24) sekä D) ALAT-arvoon tyypin 2 diabeetikoilla (r = 0,66) ja ei-diabeetikoilla (r = 0,26) (Kotronen ym. 2008). 629 Rasvamaksa metabolisessa oireyhtymässä ja tyypin 2 diabeteksessä

KATSAUS Taulukko 2. Laihdutuksen ja lääkehoitojen vaikutukset maksan rasvoittumiseen. Taulukon kirjallisuusviitteet ovat luettavissa Internet-versiosta. Interventio Potilasryhmä (n) Hoitojakson Muutos maksan Kirjallisuusviitteet kesto rasvoittumisasteessa (%) Laihdutus (% kehon painosta) 8 Ylipainoiset naiset (23) 3 6 kk 49 Tiikkainen ym. 2003 Tyypin 2 diabetes (8) 3 2 viikkoa 8 Petersen ym. 200 4 Ylipainoiset miehet ja 6 kk 44 8 Lasrson-Meyer ym. 2006 naiset (48) Glitatsonit Rosiglitatsoni vs lume Tyypin 2 diabetes (33) 4 kk 4 Carey ym. 2002 Rosiglitatsoni vs Tyypin 2 diabetes (20) 4 kk Tiikkainen ym. 2002 metformiini Pioglitatsoni vs lume NASH + IGT tai 6 kk 4 Belford ym. 2006 tyypin 2 diabetes () Steatoosin aste maksabiopsia Muut UCDA vs lume NASH (66) 2 v Ei muutosta steatoosin Lindor ym. 2004 asteessa, maksabiopsia Yhdistelmähoidot E-vitamiini vs. E-vita- NASH (20) 2 v Steatoosin aste Dufour ym. 2006 miini + pioglitatsoni maksabiopsia UCDA + E-vitamiinihoidossa IGT = huonontunut glukoosinsieto UCDA = ursodeoksikoolihappo NASH = ei-alkoholiperäinen steatohepatiitti Määritetty protonispektoskopialla 630 2007, Targher ym. 2007). Esimerkiksi Alankomaiden Hoorn-tutkimuksessa, jonka aineistoon kuului 439 iältään 0 7-vuotiasta, seerumin suurentunut ALAT-arvo lisäsi kymmenen vuoden riskiä sairastua sepelvaltimotautiin myös silloin, kun muut riskitekijät otettiin huomioon (glukoosinsieto, systolinen verenpaine, HbA c, LDL-kolesteroli ja painoindeksi) (Schindhelm ym. 2007). NAFLD:tä potevan riski kuolla sydän- ja verisuonitapahtumiin on kaksinkertainen normaaliväestöön verrattuna (Ekstedt ym. 2006). Miten maksan rasvan määrää voidaan vähentää? Laihdutus on kiistatta tehokas tapa vähentää maksan rasvapitoisuutta (taulukko 2) (Luyckx ym. 2000). Rasvan väheneminen maksasta tapahtuu nopeammin ja on suhteellisesti paljon suurempi kuin painon muutos (Tiikkainen ym. 2003, Colles ym. 2006). Esimerkiksi 8 %:n painonlasku vähentää maksan rasvaa 0 % (Tiikkainen ym. 2003). Laihdutuksen vaikutus maksan tulehdus- ja fibroosimuutoksiin on todennäköisesti edullinen mutta vielä jossain määrin vahvistusta vailla (Bellentani ym. 2008). Ruokavalio ja liikunta. Maksan rasvapitoisuus suurenee jo yhden ison aterian jälkeen (Ravikumar ym. 200). Poikkileikkaustutkimuksissa on osoitettu, että rasvan määrä maksassa on sitä suurempi, mitä suurempi on saturoituneen rasvan osuus ruokavaliossa (Tiikkainen ym. 2003, Pietiläinen ym. 200). Ei ole tehty maksan rasvapitoisuutta mittaavia interventiotutkimuksia, joissa kokonaisener- A. Kotronen ja H. Yki-Järvinen

8 8 8 8 8 YDINASIAT Metaboliseen oireyhtymään liittyvä ei-alkoholiperäinen rasvamaksa (NAFLD) on tavallisin rasvamaksatyyppi. Maksan rasvan prosenttiosuus on huomattavasti suurempi henkilöillä, joilla on metabolinen oireyhtymä ja tyypin 2 diabetes. NAFLD voi edetä steatohepatiitiksi ja edelleen kirroosiksi. Jos potilaalla on metabolinen oireyhtymä tai tyypin 2 diabetes, steatohepatiitin riski on suurentunut 3 4-kertaiseksi. Jos NAFLD-potilaan maksassa epäillään olevan fibroosimuutoksia, hänet tulisi lähettää gastroenterologin arvioon. giamäärä olisi pidetty vakiona ja ravinnon koostumusta muutettu. Omassa pienessä tutkimuksessamme vertasimme kahden energiamäärältään samanveroisen ruokavalion vaikutuksia. Runsasrasvainen ruokavalio (6 % energiasta rasvasta) lisäsi maksan rasvan prosenttiosuutta 3 % ja vähärasvainen (6 % energiasta rasvasta) vähensi sitä 20 % kahdessa viikossa (Westerbacka ym. 200). Pikaruoan ylensyönti samaan tapaan kuin SuperSize Me elokuvassa ( %:n painonlisäys kolmessa viikossa) kolminkertaisti ruotsalaistutkimuksessa maksan rasvapitoisuuden (Kechagias ym. 2008). Liikunta lisää lihaksen insuliiniherkkyyttä (Henriksson 99), mutta sen painosta riippumaton vaikutus maksan insuliiniherkkyyteen ja rasvaisuuteen on epäselvä (Larson- Meyer ym. 2006). Lääkehoito. Pelkkä rasvamaksa ei ole sairaus, eikä sitä ole sinänsä tarpeen hoitaa. Maksan rasvoittumisen toteamisella on kuitenkin merkitystä tyypin 2 diabeetikoiden hoidossa. Rasvaisessa maksassa insuliini vaikuttaa huonosti, ja maksan rasvapitoisuus ennakoi insuliinintarvetta painosta ja lähtötilanteen glukoositasapainosta riippumatta (Ryysy ym. 2000, Yki-Järvinen ym. 2006 ja 2007). Hyperglykemian hoitoon käytetyistä lääkkeistä etenkin glitatsonit pienentävät maksan rasvapitoisuutta noin 40 % 4 6 kuukaudessa (Kotronen ym. 2007b). Potilaat, joilla on rasvamaksasta johtuva suuri insuliinintarve, näyttävät hyötyvän glitatsoneista, jos hyötynä pidetään glukoositasapainon korjaantumista ja insuliinintarpeen vähenemistä ( Juurinen ym. 2008). Insuliinihoito sinänsä vähentää jonkin verran maksan rasvoittumista tyypin 2 diabeetikoilla ( Juurinen ym. 2007). Kardiovaskulaaritapahtumia ajatellen pioglitatsoni voi olla turvallisempi vaihtoehto kuin rosiglitatsoni (Home ym. 2007). Sydämen vajaatoiminta ja sepelvaltimotauti tulee sulkea pois ennen hoidon aloitusta. Glitatsonihoidon vaikutusta näiden potilaiden ennusteeseen ei kuitenkaan ole selvitetty. Metformiini herkistää maksaa insuliinille mutta ei vaikuta rasvapitoisuuteen (Tiikkainen ym. 2004). NASH-potilailla laihdutus poistaa maksasta rasvaa (taulukko 2), mutta laihdutuksen vaikutus tulehduksen ja fibroosin asteeseen on vielä epäselvä (Bellentani ym. 2008). Pioglitatsonin on äskettäin osoitettu vähentävän NASH-potilaiden maksan rasvoittumista ja maksabiopsiassa todettavaa tulehdusta (Belfort ym. 2006). Fibroosin väheneminen ei aivan saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä. Milloin epäillä NASH:ta? Jos potilaalla on metabolinen oireyhtymä tai tyypin 2 diabetes, NASH:n riski on suurentunut 3 4-kertaiseksi (Marchesini ym. 2003, Tsochatzis ym. 2008) (kuva 4). Kaikukuvauksella tai muulla radiologisella tutkimuksella havaittu rasvamaksa tukee epäilyä NASH:sta, joskin kirroosin kehittyessä maksan rasvapitoisuus pienenee. Hyvää kajoamatonta menetelmää tulehduksellisen rasvamaksan (NASH:n) tunnistamiseksi kaivataan. Angulon ym. (2007) tuoreessa kansainvälisessä tutkimuksessa 733 NAFLD-potilaan biopsialausuntojen, potilastietojen ja laboratoriokokeiden perusteella fibroosiriskille kehitettiin ns. NAFLD-laskukaava. Jos tiedetään potilaan ikä, painoindeksi, ASAT-/ALAT-suhde, 63 Rasvamaksa metabolisessa oireyhtymässä ja tyypin 2 diabeteksessä

KATSAUS Kuva 4. Ei-alkoholiperäinen rasvamaksasairaus (NAFLD) liittyy läheisesti metaboliseen oireyhtymään ja ennakoi tyypin 2 diabetesta, sydän- ja verisuonitauteja sekä ei-alkoholiperäistä steatohepatiittia (NASH), joka voi edetä maksakirroosiksi. seerumin albumiini- ja trombosyyttiarvot ja glukoosipitoisuus, fibroosi voidaan ennustaa jopa 90 %:n tarkkuudella. Tätä laskukaavaa soveltaen maksabiopsia voitiin välttää samassa tutkimuksessa jopa 7 %:lla. Jos maksassa epäillään olevan fibroosimuutoksia, potilas tulisi lähettää gastroenterologin arvioon. NASH voisi olla myös lisäaihe laihdutusleikkaukseen lähettämiselle (Furuya ym. 2007). Lopuksi Jos maksa on rasvainen, insuliinin vaikutus maksan sokeri- ja lipidiaineenvaihduntaan on heikentynyt. Vaikka ylipaino lisää maksan rasvoittumisen todennäköisyyttä, insuliiniresistenssin ja metabolisen oireyhtymän tunnusmerkit näyttävät kehittyvän vain potilaille, joilla on maksassaan ylimäärin rasvaa. Näillä henkilöillä myös rasvakudos on tulehtunut. Vaikka vyötärönympärys on usein suurentunut samoilla henkilöillä, joilla maksa on rasvainen, maksan rasva on pääosin peräisin ihonalaisesta rasvasta ja rasvahappojen uudismuodostuksesta maksassa. Miksi joillekin kehittyy rasvamaksa ja toisille samanpainoisille ei, on epäselvää. Pohjimmainen syy maksan insuliiniresistenssiin voi olla missä kudoksessa tahansa, mutta maksa on elin, joka lopulta tuottaa useimmat sydän- ja verisuonitautien riskitekijät. Insuliiniresistenssiin liittyvä rasvamaksa saattaa tulehtua, jolloin vakavan maksavaurion riski kasvaa. ANNA KOTRONEN, LK (väit.) HANNELE YKI-JÄRVINEN, professori, ylilääkäri Helsingin yliopisto, kliininen laitos, sisätautien osasto ja HYKS:n diabetesklinikka 00029 Helsinki 632 SIDONNAISUUDET: Ei ilmoitusta sidonnaisuuksista A. Kotronen ja H. Yki-Järvinen

Kirjallisuutta Adiels M, Taskinen MR, Packard C, ym. Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man. Diabetologia 2006;49:7 6. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 200;366:9 62. Andre P, Balkau B, Born C, ym. Hepatic markers and development of type 2 diabetes in middle aged men and women: a three-year follow-up study. The D.E.S.I.R. Study (Data from an Epidemiological Study on the Insulin Resistance syndrome). Diabetes Metab 200;3:42 0. Angulo P. Nonalcoholic fatty liver disease. New Engl J Med 2002;346:22 3. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, ym. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;4:846 4. Belfort R, Harrison SA, Brown K, ym. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. New Engl J Med 2006;3:2297 307. Bellentani S, Dalle Grave R, Suppini A, Marchesini G, Fatty Liver Italian Network 2008. Behavior therapy for nonalcoholic fatty liver disease: the need for a multidisciplinary approach. Hepatology 2008;47:746 4. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, ym. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:387 9. Bugianesi E, Pagotto U, Manini R, ym. Plasma adiponectin in nonalcoholic fatty liver is related to hepatic insulin resistance and hepatic fat content, not to liver disease severity. J Clin Endocrinol Metab 200;90:3498 04. Carey DG, Cowin GJ, Galloway GJ, ym. Effect of rosiglitazone on insulin sensitivity and body composition in type 2 diabetic patients [corrected]. Obes Res 2002;:08. Charlton M. Nonalcoholic fatty liver disease: a review of current understanding and future impact. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:48 8. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003;98:960 7. Colles SL, Dixon JB, Marks P, Strauss BJ, O Brien PE. Preoperative weight loss with a very-low-energy diet: quantitation of changes in liver and abdominal fat by serial imaging. Am J Clin Nutr 2006;84:304. Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: current concepts and management strategies. Clin Med 2006;6:9 2. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ, Jessurun J, Boldt MD, Parks EJ. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonal coholic fatty liver disease. J Clin Invest 200;:343. Duckworth WC, Hamel FG, Peavy DE. Hepatic metabolism of insulin. Am J Med 988;8:7 6. Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, ym. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:37 43. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, ym. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:86 73. Furuya CK Jr, de Oliveira CP, de Mello ES, ym. Effects of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: preliminary findings after 2 years. J Gastroenterol Hepatol 2007;22: 4. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, ym. The metabolic syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 200;43:722 8. Hanley AJ, Williams K, Festa A, ym. Elevations in markers of liver injury and risk of type 2 diabetes: the insulin resistance atherosclerosis study. Diabetes 2004;3:2623 32. Haukeland JW, Konopski Z, Linnestad P, ym. Abnormal glucose tolerance is a predictor of steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Scand J Gastroenterol 200;40:469 77. Henriksson, J. Influence of exercise on insulin sensitivity. J Cardiovasc Risk 99;2:303 9. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, ym. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes -- an interim analysis. New Engl J Med 2007;37:28 38. Juurinen L, Kotronen A, Graner M, Yki- Järvinen H. Rosiglitazone reduces liver fat and insulin requirements and improves hepatic insulin sensitivity and glycemic control in patients with type 2 diabetes requiring high insulin doses. Journal Clin Endocrinol Metab 2008;93:8 24. Juurinen L, Tiikkainen M, Hakkinen AM, Hakkarainen, A, Yki-Järvinen H. Effects of insulin therapy on liver fat content and hepatic insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E829 3. Kechagias S, Ernersson A, Dahlqvist O, Lundberg P, Lindstrom T, Nyström FH. Fast food based hyper-alimentation can induce rapid and profound elevation of serum alanine aminotransferase in healthy subjects. Gut 2008;7:649 4. Kolak M, Westerbacka J, Velagapudi VR, ym. Adipose tissue inflammation and increased ceramide content characterize subjects with high liver fat content independent of obesity. Diabetes 2007;6:960 8. Kotronen A, Juurinen L, Hakkarainen A, ym. Liver fat is increased in type 2 diabetic patients and underestimated by serum alanine aminotransferase compared with equally obese nondiabetic subjects. Diabetes Care 2008;3:6 9. Kotronen A, Vehkavaara S, Seppälä- Lindroos A, Bergholm R, Yki-Järvinen H. Effect of liver fat on insulin clearance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007(a);293: E709. Kotronen A, Westerbacka J, Bergholm R, Pietiläinen KH, Yki-Järvinen H. Liver fat in the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2007b;92:3490 7. Kotronen A, Yki-Järvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:27 38. Lakka HM, Lakka TA, Tuomilehto J, Salonen JT. Abdominal obesity is associated with increased risk of acute coronary events in men. Eur Heart J 2002;23:706 3. Lapidus L, Bengtsson C, Larsson B, Pennert K, Rybo E, Sjöström L. Distribution of adipose tissue and risk of cardiovascular disease and death: a 2 year follow up of participants in the population study of women in Gothenburg, Sweden. Br Med J 984;289:27 6. Larson-Meyer DE, Heilbronn LK, Redman LM, ym. Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, beta-cell function, fat cell size, and ectopic lipid in overweight subjects. Diabetes Care 2006;29:337 44. Lee DH, Jacobs DR Jr, Gross M, ym. Gamma-glutamyltransferase is a predictor of incident diabetes and hypertension: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) Study. Clin Chem 2003;49:38 66. Lee DH, Silventoinen K, Jacobs DR Jr, Jousilahti P, Tuomilehto J. gamma- Glutamyltransferase, obesity, and the risk of type 2 diabetes: observational cohort study among 20,8 middle-aged men and women. J Clini Endocrinol Metab 2004;89:4 4. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, ym. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004;39:770 8. Luyckx FH, Lefebvre PJ, Scheen AJ. Non-alcoholic steatohepatitis: association with obesity and insulin resistance, and influence of weight loss. Diabetes Metab 2000;26:98 6. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, ym. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003;37:97 23. Meisinger C, Doring A, Schneider A, Lowel H, KORA Study Group. Serum gamma-glutamyltransferase is a predictor of incident coronary events in apparently healthy men from the general population. Atherosclerosis 2006;89:297 302. Nakanishi N, Suzuki K, Tatara K. Serum gamma-glutamyltransferase and risk of metabolic syndrome and type 2 diabetes in 633

middle-aged Japanese men. Diabetes Care 2004;27:427 32. Nannipieri M, Gonzales C, Baldi S, ym. Liver enzymes, the metabolic syndrome, and incident diabetes: the Mexico City diabetes study. Diabetes Care 200;28:77 62. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: summary of an AASLD Single Topic Conference. Hepatology 2003;37:202 9. Nielsen S, Guo Z, Johnson CM, Hensrud DD, Jensen MD. Splanchnic lipolysis in human obesity. J Clin Invest 2004;3:82 8. Nikkilä EA, Taskinen MR. Relation between H.D.L.-cholesterol levels and triglyceride metabolism. Lancet 978;2:892. Ohlson LO, Larsson B, Björntorp P, ym. Risk factors for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Thirteen and onehalf years of follow-up of the participants in a study of Swedish men born in 93. Diabetologia 988;3:798 80. Perry IJ, Wannamethee SG, Shaper AG. Prospective study of serum gammaglutamyltransferase and risk of NIDDM. Diabetes Care 998;2:732 37. Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Lehrke M, Hendler RE, Shulman GI. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 200;4:603 8. Pietiläinen KH, Rissanen A, Kaprio J, ym. Acquired obesity is associated with increased liver fat, intra-abdominal fat, and insulin resistance in young adult monozygotic twins. Am J Physiol Endocrinol Metab 200;288:E768 74. Ravikumar B, Carey PE, Snaar JE, ym. Real-time assessment of postprandial fat storage in liver and skeletal muscle in health and type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab 200;288:E789 97. Reaven GM. Banting lecture 988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes988;37: 9 607. Ryysy L, Häkkinen AM, Goto T, ym. Hepatic fat content and insulin action on free fatty acids and glucose metabolism rather than insulin absorption are associated with insulin requirements during insulin therapy in type 2 diabetic patients. Diabetes 2000;49:749 8. Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, ym. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:7. Sattar N, Scherbakova O, Ford I, ym. Elevated alanine aminotransferase predicts new-onset type 2 diabetes independently of classical risk factors, metabolic syndrome, and C-reactive protein in the west of Scotland coronary prevention study. Diabetes 2004;3:28 60. Schindhelm RK, Dekker JM, Nijpels G, ym. Alanine aminotransferase predicts coronary heart disease events: A -year follow-up of the Hoorn Study. Atherosclerosis 2007;9:39 6. Seppälä-Lindroos A, Vehkavaara S, Häkkinen AM, ym. Fat accumulation in the liver is associated with defects in insulin suppression of glucose production and serum free fatty acids independent of obesity in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:3023 8. Sharpe PC, McBride R, Archbold GP. Biochemical markers of alcohol abuse. QJM 996;89:37 44. Siegelman ES, Rosen MA. Imaging of hepatic steatosis. Semin Liver Dis 200;2:7 80. Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, ym. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. Am J Physiol Endocrinol Metab 200;288: E462 8. Targher G, Bertolini L, Padovani R, ym. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007;30:22 8. Tiikkainen M, Bergholm R, Rissanen A, ym. Effects of equal weight loss with orlistat and placebo on body fat and serum fatty acid composition and insulin resistance in obese women. Am J ClinNutr 2004(a);79:22 30. Tiikkainen M, Bergholm R, Vehkavaara S, ym. Effects of identical weight loss on body composition and features of insulin resistance in obese women with high and low liver fat content. Diabetes 2003;2:70 7. Tiikkainen M, Häkkinen AM, Korsheninnikova E, Nyman T, Mäkimattila S, Yki-Järvinen H. Effects of rosiglitazone and metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearance, and gene expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2004(b);3:269 76. Tsochatzis E, Papatheodoridis GV, Manesis EK, Kafiri G, Tiniakos DG, Archimandritis AJ. Metabolic syndrome is associated with severe fibrosis in chronic viral hepatitis and non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:80 9. Vozarova B, Stefan N, Lindsay RS, ym. High alanine aminotransferase is associated with decreased hepatic insulin sensitivity and predicts the development of type 2 diabetes. Diabetes 2002;:889 9. Wannamethee SG, Shaper AG, Lennon L, Whincup PH. Hepatic enzymes, the metabolic syndrome, and the risk of type 2 diabetes in older men. Diabetes Care 200;28: 293 8. Westerbacka J, Lammi K, Häkkinen AM, ym. Dietary fat content modifies liver fat in overweight nondiabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 200;90:2804 9. Yki-Järvinen H, Juurinen L, Alvarsson M, ym. INITIATE (INITiate Insulin by Aggressive Titration and Education). A randomized study to compare initiation of insulin combination therapy in type 2 diabetic patients individually and in groups. Diabetes Care 2007;30:364 9. Yki-Järvinen H, Kauppinen-Mäkelin R, Tiikkainen, M, ym. Insulin glargine or NPH combined with metformin in type 2 diabetes: the LANMET study. Diabetologia 2006;49:442.