HAIMAN PÄÄN POISTOLEIKKAUKSEN KOMPLIKAATIOT JA PITKÄAIKAISTULOKSET

HAIMAN PÄÄN POISTOLEIKKAUKSEN KOMPLIKAATIOT JA PITKÄAIKAISTULOKSET Teemu Hallinen Tutkielma Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/kirurgian oppiaine Tammikuu 2018

2 ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma HALLINEN, TEEMU J.M.: Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot ja pitkäaikaistulokset Opinnäytetutkielma, 82 sivua Tutkielman ohjaajat: dosentti Tuomo Rantanen, osastonylilääkäri Jukka Pulkkinen Tammikuu 2018 Asiasanat: haiman kasvaimet, pankreatikoduodenektomia, komplikaatiot Haimasyöpä on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpäsairaus, joka todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella. Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on kuitenkin kolmanneksi yleisin molemmilla sukupuolilla. Yhtenä syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti parantavaan hoitoon, kasvaimen radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain 10 15 %:ssa tapauksista. Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen sairauden pitkäaikaisennuste on huono. Tämän opinnäytetyön tarkoituksena oli selvittää Kuopion yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2008 2012 toteutettujen haimaleikkausten (n=74) komplikaatioiden esiintyvyyttä leikkauksen aikana ja sen jälkeen, sekä hoidon pitkäaikaistuloksia. Potilaiden keski-ikä oli 64,1 vuotta (mediaani 65 vuotta, vaihteluväli 41,1 82,8 vuotta) ja heistä yli puolet oli miehiä (59,5 %, n=44). Tavallisimmat komorbiditeetit olivat verenpainetauti (47,3 %), hyperkolesterolemia (29,7 %) ja aikuistyypin diabetes (21,6 %). Edeltävistä oireista yleisimpiä olivat vatsakipu (62,2 %), keltaisuus (44,6 %) ja tahaton laihtuminen (31,1 %). Haimamuutokset diagnosoitiin tavallisimmin tietokonetomografiatutkimuksella (97,3 %) ja ne sijaitsivat tavallisimmin haiman pään (55,4 %) ja distaalisen sappitiehyen (24,3 %) alueella. Muutos oli pahanlaatuinen 78,4 %:lla (n=58) potilaista ja tavallisin löydös oli duktaalinen adenokarsinooma (n=46). Mediaaniaika diagnoosista leikkaukseen oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 4 385 vuorokautta). Tavallisimmat toimenpiteet olivat haiman pään poistoleikkaus (77,0 %) ja haiman hännän poisto (12,2 %). Avoleikkauksena toteutettiin 97,3 % toimenpiteistä. Leikkauksenaikaisia komplikaatioita esiintyi kaikkiaan 54,1 %:lla leikatuista. Yli 1 000 ml:n verenvuodon katsottiin olevan vuotokomplikaatio ja näin runsasta vuotoa esiintyi puolella potilaista (n=37). Raportoidun leikkausvuodon mediaanivolyymi oli 1 300 ml (vaihteluväli 200 16 000 ml). Muut komplikaatiot olivat harvinaisia. Leikkauksenjälkeisen hoitojakson keston mediaani oli 11,5 vuorokautta (vaihteluväli 5 46 vrk). Osastojakson aikana 58,1 % potilaista sai jonkin komplikaation. Saumalekaasi (16,2 %) ja muu vatsaontelon sisäinen tulehduspesäke (16,2 %) olivat tavallisimmat komplikaatiot. Sairaalajakson aikainen kuolleisuus oli 2,7 %. Clavien-Dindokomplikaatioluokituksen perusteella merkittäviä komplikaatioita (luokat III V) sai 24,3 % potilaista. Neljännes potilaista tarvitsi sairaalahoitoa kotiutuksen jälkeen leikkauskomplikaation vuoksi. Coxin suhteellisen riskin mallilla analysoituna potilaan ennustetta huonontavia tekijöitä olivat ikä, sepelvaltimotauti, kasvaimen pahanlaatuisuus ja sijainti haiman pään alueella, stenttauksen vaatinut sappitietukos, sekä leikkauksen aikainen verenvuoto ja verisuonitoimenpide.

3 UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine HALLINEN TEEMU: The complications and long-term outcomes of pancreaticoduodenectomy Thesis: 82 pages Tutors: Rantanen Tuomo, docent, Pulkkinen Jukka, head of department January 2018 Keywords: pancreatic tumour, pancreaticoduodenectomy, complications Pancreatic cancer is the ninth most common cancer among men and the eighth among women and the third most common cause of cancer-related deaths in Finnish population. It was diagnosed in over 1 100 patients in 2014. One reason for poor long-term survival is that the only possibly curative treatment, surgical resection, is suitable only for 10 15 % of the patients. The aim of this thesis was to find out the incidence of intraoperative and postoperative complications and long-term outcomes of pancreatic surgery in Kuopio University Hospital during 2008 2012. The mean age of the patients (n=74) was 64,1 years (median 65,0, range 41,1 82,8 years). Over half of the patients were men (59,5 %, n=44). The most common medical comorbidities included hypertension (47,3 %), hypercholesterolemia (29,7 %) and type 2 diabetes (21,6 %). The most common preoperative signs or symptoms were abdominal pain (62,2 %), jaundice (44,6 %) and involuntary weight loss (31,1 %). The pancreatic masses were typically diagnosed by computed tomography (97,3 %) and were located mainly in the head of the pancreas (55,4 %) and distal common bile duct or papilla of Vater. Malignancy was found in 78,4 % (n=58) of the patients, most commonly ductal adenocarcinoma (n=45). The median time from diagnosis to operation was 11,5 days (range 4 385 days). The most common operations were pancreaticoduodenectomy (77,0 %) and distal pancreatectomy (12,2 %). Most of the operations were executed by laparotomy (97,3 %). Intraoperative complications occurred in 54,1 % of the operations. Over 1 000 ml bleeding was considered to be a complication and half of the patients (n=37) had intraoperative bleeding of this magnitude. The median blood loss was 1 300 ml (range 200 16 000 ml). Other intraoperative complication were rare. The median time for postoperative length of stay was 11,5 days (range 5 46 days). During hospital stay 58,1 % of the patients had complication of a sort degree. The seam leakage (pancreaticojejunostomy, hepaticojejunostomy, gastrojejunal/duodenojejunal anastomosis) and other intra-abdominal abscess were the most common postoperative complications (16,2 % both). The perioperative mortality rate was 2,7 % (n=2). Severe complications (The Clavien-Dindo classes III V) were reported 24,3 % (n=18). A quarter of the patients required re-hospitalization. In a multivariate Cox propotional hazards regression the most important predictors of poor survival were age, coronary artery disease, presumed malignancy of the pancreatic mass, location (head of pancreas), need for biliary stenting, intraoperative bleeding and need for major vessel resection.

4 Sisällys 1. JOHDANTO...6 2. KIRJALLISUUSKATSAUS.7 2.1. Haiman anatomia ja toiminta 7 2.2. Haiman kasvaimet..10 2.2.1. Haiman kystiset kasvaimet...13 2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet...13 2.3. Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, sekä patogeneesi 15 2.3.1. Epidemiologia..15 2.3.2. Etiologia ja riskitekijät.17 2.3.3. Patogeneesi..20 2.4. Haimasyövän oireet ja diagnostiikka.23 2.4.1. Oireet...23 2.4.2. Diagnostiikka...24 2.5. Yleistä haimasyövän hoidosta.27 2.6. Leikkaushoito.29 2.6.1. Leikkaushoidon indikaatiot..29 2.6.2. Leikkaustekniikat.31 2.7. Leikkaushoidon komplikaatiot...35 2.7.1. Verenvuoto..38 2.7.2. Leikkauksen jälkeinen haimafisteli.38

5 2.7.3. Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen 41 2.7.4. Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot 43 2.8. Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot.45 2.9. Levinneen haimasyövän hoito 46 2.10. Haimasyövän ennuste..47 3. KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008 2012 52 3.1. Tutkimuksen tausta ja tavoite.....52 3.2. Menetelmät..52 3.2.1. Aineisto 52 3.2.2. Tilastolliset menetelmät 53 3.3. Tulokset...53 3.3.1. Leikkausta edeltävät tiedot...53 3.3.2. Toimenpidetiedot ja leikkauksen aikaiset komplikaatiot..58 3.3.3. Leikkauksen jälkeinen toipuminen ja komplikaatiot.61 3.3.4. Haimamuutosten patologia...64 3.3.5. Liitännäishoidot ja taudin eteneminen..65 3.3.6. Elossaolo..67 4. POHDINTA..71 LÄHTEET..74

6 1 JOHDANTO Haimasyöpä todettiin vuonna 2014 hieman yli 1 100:lla suomalaisella (Suomen Syöpärekisteri). Se on miesten yhdeksänneksi ja naisten kahdeksanneksi yleisin syöpäsairaus. Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä kuitenkin on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi yleisin syöpäsairaus. Syynä tähän on se, että ainoaan mahdollisesti parantavaan hoitoon, kasvaimen radikaaliin poistoon leikkauksella, on edellytyksiä vain 10 15 %:ssa tapauksista (Roberts ym. 2013). Radikaalin operatiivisenkin hoidon jälkeen pitkäaikaisselviytyvyys on harvinaista; 60 % potilaista elää yli vuoden ja 25 % ainakin kolme vuotta. Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista. Koska suuri osa kasvaimista sijaitsee haiman pään alueella, niin haiman pään poistoleikkaus on yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa keskuksissa (Gall ym. 2015).

7 Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100 vuotta sitten ja sitä edelleen kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935). Huolimatta leikkaustekniikan kehittymisestä, haiman pään poistoleikkaus on komplikaatioaltis leikkausmenetelmä, johon liittyy myös kohtalainen kuolemanriski. Yli 20 potilasta vuodessa leikkaavissa keskuksissa kuolleisuus on ollut noin 2 %:n luokkaa. (de Wilde ym. 2012, Roberts ym. 2013). Myös haiman pään poistoleikkauksen jälkeiset komplikaatiot ovat hyvin tavallisia. Kaikkiaan komplikaatioita esiintyy noin 30 %:lla potilaista (Roberts ym. 2013). Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tätä varten Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on kehitetty Laaseri-tietokanta. Vuonna 2017 käynnistyneiden kahden erillisen opinnäytetyön tarkoituksena oli laittaa retrospektiivisesti vuosina 2008-2016 KYS:ssä haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden tiedot Laaseri-tietokantaan. Tässä opinnäytetyössä aineisto koostui potilaista, joille tehtiin haimakirurginen toimenpide 5/2008 7/2012 välisenä ajanjaksona. Työssä tarkasteltiin käytettyä diagnostiikkaa, leikkauksenaikaisia komplikaatioita, leikkauksesta toipumista ja pitkäaikaistuloksia ja elossaoloa. Opinnäytetyö koostuu kirjallisuuskatsauksesta ja tutkimusosiosta. 2 KIRJALLISUUSKATSAUS 2.1 Haiman anatomia ja toiminta Haima on maksan jälkeen toiseksi suurin yksittäinen ruoansulatusrauhanen, joka sijaitsee suurelta osin retroperitoneaalitilassa mahalaukun takana. Se jaetaan anatomisesti viiteen osaan: pää, kaula, runko, häntä ja haiman pään porttilaskimon taakse suuntautuvaan hakalisäkkeeseen. Aikuisilla haiman pituus on 12 15 cm. Haiman pää sijaitsee vartalon keskilinjan oikealla puolella pohjukaissuolen mutkassa ja muu osa haimaa jatkuu poikittain vasemmalle kohti pernan porttia hieman nousten. Haima on läheisessä kontaktissa ympäröiviin elimiin, minkä vuoksi haiman pahanlaatuiset muutokset eivät usein diagnoosivaiheessa ole enää kirurgisesti hoidettavissa. Haiman eri alueiden suhdetta ympäristöön on kuvattu taulukossa 1 (Rela ja Reddy 2016).

8 Haiman verenkierto on runsasta; valtimoveren se saa sisusvaltimorungon haaroista ja ylemmästä suolilievevaltimosta (pää ja kaula), sekä pernavaltimon haaroista (runko ja häntä) (kuva 1). Haiman laskimopaluu tapahtuu porttilaskimon, ylemmän suolilievelaskimon ja pernalaskimoiden kautta maksan porttilaskimojärjestelmään. Anatominen vaihtelu on tavallista ja osa laskimopaluusta ohittaa myös porttilaskimojärjestelmän (Rela ja Reddy 2016). KUVA 1. Haiman valtimoverenkierto (Rela ja Reddy 2016). Haiman lymfaattinen järjestelmä on laaja, mikä osaltaan selittää haimasyövän huonoa ennustetta. Imutiet alkavat haiman sidekudoksen pienistä imusuonista yhtyen suuremmiksi tiehyiksi, jotka seuraavat paikallisia valtimoita. Hännän ja rungon imusuonet laskevat pääosin pernavaltimon vierellä ja rauhasen alareunan tasolla sijaitseviin imusolmukkeisiin. Täältä edelleen imuneste kulkeutuu aortan etupuolella, sisusvaltimorungon ja ylemmän suolilievevaltimon välissä sijaitseviin imusolmukkeisiin. Haiman kaulan ja pään imuneste laskee haima-pohjukaissuolivaltimon, ylemmän suolilievevaltimon ja maksavaltimoiden yhteydessä oleviin imusolmukkeisiin päätyen edellä mainittuihin aortan etupuoleisiin imusolmukkeisiin (Rela ja Reddy 2016). TAULUKKO 1. Haiman anatomisten osien suhde ympäröiviin rakenteisiin. Mukailtu lähteen Rela ja Reddy (2016) mukaan. Haiman osa Etupinta Takapinta Muuta huomioitavaa Pää Mahanportti Pohjukaissuoli Ylempi ja alempi haimapohjukaissuolivaltimo Poikittaisen paksusuolen lieve (mesokoolon) Yhteinen sappitiehyt Alaonttolaskimo Oikeanpuoleinen sukurauhasen laskimo

9 Hakalisäke Ylempi suolilievelaskimo ja - valtimo Kaula Vatsakalvo Mahanportti Etummainen ylempi haimapohjukaissuolivaltimo Alaonttolaskimo Vatsa-aortta Porttilaskimo Ylempi suolilievelaskimo Pernalaskimot Alempi suolilievelaskimo Runko Vatsakalvo+iso vatsapaita+poikittainen mesokoolon Mahalaukkua ja haimaa erottaa pieni vatsapaita Pohjukaissuoli, pohjukaistyhjäsuolimutka ja tyhjäsuolen alkuosa Vatsa-aortta Ylempi suolilievevaltimo Vasen lisämunuainen ja munuaisen yläosa Vasen munuaislaskimo Pernalaskimot Rungon yläreunan läheisyydessä kulkevat sisusvaltimorunko ja sen haarat yhteinen maksavaltimo ja pernavaltimo. Alareunan yhteyteen liittyvät alemmat suolilievelaskimot Häntä Pernavaltimo ja laskimot Rakennetta kannattelee perna-munuaisside Terve haimakudos jaetaan toiminnallisesti kahteen osaan: avoeritteiseen (eksokriininen) ja umpieritteiseen (endokriininen) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b, Rosai 2011). Eksokriinisen haiman osuus on noin 80 85% ja endokriinisen osuus vain noin 2 % haiman kokonaismassasta. Eksokriinisen haiman muodostaa liuskamaisiksi asinuksiksi järjestäytyneet rauhassolut ja niihin liittyvät tiehyet ja kanavat, jotka lopulta yhtyvät haimatiehyeeksi (Wirsungin tiehyt), sekä osa haiman lisätiehyeeksi (Santorinin tiehyt). Wirsungin tiehyt päättyy isoon pohjukaissuolinystyyn (Vaterin papilli), usein yhdistyttyään ensin sapenjohtimen kanssa. Vastaavasti haiman lisätiehyt laskee pieneen pohjukaissuolinystyyn (kuva 2). Haiman pää- ja lisätiehyt ovat normaalisti yhteydessä toisiinsa useiden yhdysteiden eli anastomoosien välityksellä. Kuitenkin noin 10 %:lla ihmisistä sikiökautiset vasen ja oikea haima ovat jääneet yhdistymättä, mistä seurauksena on kaksiosainen haima, pancreas divisum. Tässä tilanteessa Wirsungin ja Santorinin tiehyeiden anastomoosit puuttuvat, ja jälkimmäinen vastaa suurelta osin ruoansulatusentsyymien tyhjenemisestä pohjukaissuoleen. Tärkeimmät haiman tuottamista ruoansulatusentsyymeistä ovat trypsiini, kymotrypsiini, amylaasi, karboksipeptidaasi, lipaasi, fosfolipaasi A ja elastaasi. Normaalitilanteessa potentiaalisesti haitalliset entsyymit tuotetaan epäaktiivisina proentsyymeinä, jotka aktivoituvat vasta suolessa.

10 KUVA 2. Haima ja duodenum. (Duodecimin suomenkielinen anatomiakuvasto, mukailtu Waldeyer Anatomie des Menschen teoksesta) Endokriininen haima koostuu neuroendokriinisten solujen muodostamista Langerhansin saarekkeista, jotka ovat jakaantuneet haiman kaikkiin osiin. Saarekkeita on noin miljoona ja niissä on kuutta erilaista solutyyppiä jotka tuottavat joko yhtä tai useampaa hormonia. Nämä säätelevät ennen kaikkea elimistön glukoosiaineenvaihduntaa ja suolen toimintaa (taulukko 2) (Kärkkäinen ja Lehto 2012b). TAULUKKO 2. Endokriinisen haiman solutyypit ja niiden tuottamat hormonit (Kärkkäinen ja Lehto 2012b). Solu Hormoni Suhteellinen osuus, % Alfa Glukagoni 10 20 Beta Insuliini 60 70 Delta D Somatostatiini 5 10 D1 Vasoaktiivinen intestinaalinen peptidi (VIP) 1 2

11 PP EC Human pancreatic polypeptide Serotonin substance P 2.2 Haiman kasvaimet Haiman kasvaimet voidaan jaotella usealla tavalla kasvaimen lähtökudoksen, rakenteen, kasvutavan ja ennusteen mukaan (Kärkkäinen ja Lehto 2012a, Kiviluoto 2013). Kasvaimet ovat lähtöisin joko haiman eksokriinisesta tai endokriinisesta osasta, tai periampullaarikasvaimen ollessa kyseessä, Vaterin papillin, distaalisen sappitiehyeen ja Vaterin ampullan alueen kudoksesta peräisin. Haiman ekso- ja endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on esitetty taulukoissa 3 ja 4. Haimassa esiintyy harvoin myös eiepiteliaalista alkuperää olevia kasvaimia, kuten sarkoomia ja lymfoomia. Myös muiden syöpien metastasointi haimaan on mahdollista. Rakenteen perusteella jaettuna haimakasvaimet ovat joko kiinteitä tai kystisiä. Kiinteissä kasvaimissa voi esiintyä myös kystia, mikä on usein seurausta kasvaimen sisäisestä kuoliosta. Lisäksi haiman kasvaimet jaetaan kasvutavan ja ennusteen mukaan hyvänlaatuisiin (benigni), pahanlaatuisiin, sekä rajalaatuisiin kasvaimiin jotka voivat kehittyä pahanlaatuisiksi (borderline/maligni potentiaali). TAULUKKO 3. Haiman eksokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010). a) Epiteeliperäiset Hyvänlaatuiset Seroosi kystadenooma Musinoosi kystadenooma IPMN* adenooma Kypsä teratooma Potentiaalisesti pahanlaatuiset/borderline Musinoosi kystinen neoplasia, jossa kohtalainen dysplasia

12 IPMN, jossa kohtalainen dysplasia Solidi pseudopapillaarinen neoplasia Pahanlaatuiset Duktaalinen adenokarsinooma Seroosi kystadenokarsinooma Musinoosi kystadenokarsinooma ei-invasiivinen invasiivinen IPMN karsinooma ei-invasiivinen invasiivinen Asinussolukarsinooma Pankreatoblastooma Solidi pseudopapillaarinen karsinooma Muut b) Ei-epiteeliperäiset kasvaimet Mesenkymaaliset kasvaimet Lymfangiooma Lipooma Fibroottinen kasvain Ewingin sarkooma Desmoplastinen piensolukasvain Perivaskulaarinen epitelioidien solujen kasvain Lymfoomat Diffuusi suurisoluinen B- solulymfooma c) Sekundaariset kasvaimet *Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia TAULUKKO 4. Haiman endokriinisten kasvainten WHO-luokitus (Bosman 2010). Haiman neuroendokriininen mikroadenooma Neuroendokriininen tuumori G1/karsinoidi Neuroendokriininen tuumori G2 Neuroendokriininen karsinooma Suurisoluinen Pienisoluinen

13 Hormoneja tuottavat haiman neuroendokriiniset kasvaimet Gastrinooma Glukagonooma (alfasolukasvain) Insulinooma (beetasolukasvain) Somatostatinooma Vipooma (D- ja D1-solukasvain) Haiman kasvainten erotusdiagnostiikassa on huomioitava haimakystat. Kystamaisia muutoksia todetaan aiempaa useammin tarkentuneen kuvantamistekniikan ja - mahdollisuuksien vuoksi. Haiman kystamaisia muutoksia ovat pseudokystat ja todelliset kystat, jotka jaetaan edelleen ei-neoplastisiin ja ja neoplastisiin eli kasvaimia muodostaviin (Sand ja Kylänpää 2013). Haiman kystiset muutokset on jaoteltu taulukossa 5. TAULUKKO 5. Haiman kystiset muutokset (Sand ja Kylänpää 2013) Todelliset kystat Ei-neoplastiset Neoplastiset Retentiokysta Seroosi kystadenooma Kongenitaalinen kysta IPMN Multikystiseen tautiin päätiehyt-tyyppi liittyvä kysta sivutiehyt-tyyppi Infektiokysta Musinoosi kystadenooma/ kystadenokarsinooma Duktaalisen adenokarsinooman kystinen degeneraatio Neuroendokriininen kystinen kasvain 2.2.1 Haiman kystiset kasvaimet Pseudokystat Akuutti pseudokysta Krooninen pseudokysta Tavallisimpia haiman kystisia kasvaimia ovat seroosi kystadenooma, intraduktaalinen papillaarinen musinoosi kasvain, musinoosi kystadenooma ja kystadenokarsinooma (Sand ja Kylänpää 2013). Seroosit kystadenoomat ovat lähes aina hyvänlaatuisia (Maley ja Yeo, 2013). Musinoosit kystadenoomat on tärkeä erottaa serooseista, koska nämä ovat lähtökohtaisesti joko pahanlaatuisia, tai ne voivat ajan myötä kehittyä pahanlaatuisiksi (Ridtitid ja Al-Haddad 2016). Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia

14 (IPMN) on haiman tiehytverkoston epiteelistä lähtöisin oleva kasvain, joka muodostaa nystymäisiä rakenteita päätiehyeeseen tai sen haaroihin. Histologisesti IPMN voi olla hyvänlaatuinen adenooma (kasvuhäiriön, eli dysplasian aste matala), rajalaatuinen kasvain (dysplasian aste kohtalainen), in situ-karsinooma (pinnallinen epiteelisyöpä) tai levinnyt karsinooma (Bosman 2010). Korkean riskin potilaita seurattaessa on kuvantamalla löydetty pieniä kystisiä haimamuutoksia jopa 39 %:lla seurantaan osallistuneista (Canto ym. 2012). Väestöperusteisessa kohorttitutkimuksessa Wu ym. (2014) havaitsivat, että haiman kystisistä muutoksista 2,9 % diagnosoitiin pahanlaatuisiksi (seuranta-aika 23,4 kuukautta), vuosittaisen ilmaantuvuuden ollessa 0,4 %. 2.2.2. Haiman kiinteät kasvaimet Haiman tiehytsoluista lähtöisin oleva adenokarsinooma on tavallisin haiman pahanlaatuisista kasvaimista ja sen osuus on 85 90 % (Fesinmeyer ym. 2005, Howlader ym. 2017). Tämän vuoksi tulevissa kappaleissa tulen keskittymään duktaaliseen adenokarsinoomaan. Harvinaisempia kiinteitä haiman kasvaimia ovat neuroendokriiniset kasvaimet, asinussolukarsinooma, solidi pseudopapillaarinen kasvain, primaari haiman lymfooma ja haimametastaasit (Chawla ym. 2016). Neuroendokriinisten kasvainten osuus kaikista haiman kasvaimista on noin 3 % ja niiden ilmaantuvuus on noin 1 2 tapausta miljoonaa henkeä kohden vuodessa (Fesinmeyer ym. 2005). Endokriinisten kasvainten WHO-luokitus on kuvattu taulukossa 4. Neuroendokriiniset kasvaimet jaetaan edelleen toiminnallisiin ja ei toiminnallisiin. Erittämänsä hormonin mukaisesti toiminnalliset kasvaimet voivat aiheuttaa oireyhtymiä, kuten gastriinia tuottava gastrinooma Zollinger-Ellisonin oireyhtymän (Chawla ym. 2016). Koska suurin osa haiman neuroendokriinisista kasvaimista ovat ei-toiminnallisia, ne ovat diagnosoitaessa usein paikallisesti levinneitä tai lähettäneet etäpesäkkeitä. Viisivuotisennuste vaihtelee 27 62 %:n välillä (Fraenkel ym. 2012). Asinussolukarsinooma (rauhasrakkulasolukasvain) saa alkunsa ruoansulatusentsyymejä tuottavasta haiman asinaarisesta solukosta. Asinussolukarsinoomaa on raportoitu esiintyvän 10 87 vuotiailla. Haiman pahanlaatuisista kasvaimista asinussolukarsinoomien osuus on noin 1 2 % (Kärkkäinen ja Lehto 2012c). Wisnoski ym. (2008) havaitsivat tutkimuksessaan viisivuotisennusteen olevan asinussolukarsinoomaan sairastuneilla keskimäärin 42,8 % (elossaoloajan mediaani 47 kuukautta). Ilman operatiivista hoitoa

15 ennuste oli 22 %, kun leikatuilla potilailla ennuste oli 71,6 % (elossaoloajan mediaani 25 vs. 123 kuukautta). Solidi pseudopapillaarinen tuumori on harvinainen eksokriinisen haiman kasvain. Sen osuus haiman kasvaimista on 0,13 2,7 % (Chawla ym. 2016). Vaikka näitä kasvaimia on raportoitu eri ikäisillä (2 85 vuotiailla), suurin osa kasvaimista (90 %) todetaan nuorilla naisilla. Ennuste on hyvä ja yli 95 % potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista (Papavramidis ja Papavramidis 2005, Chawla ym. 2016 mukaan). Haimakudoksen primaari lymfooma on non Hodginin lymfooman harvinainen esiintymismuoto (Chawla ym. 2016). Sen osuus haiman kasvaimista on alle 0,5 % ja non- Hodginin lymfoomista noin 1 %. Mishra ym. (2013) ovat julkaisseet tiettävästi toistaiseksi kattavimman retrospektiivisen katsauksen sairaudesta. Tässä Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman primaari lymfooma oli hieman yleisempi miehillä (58 %) ja kaukasialaisella rodulla (86 %). Viiden vuoden kuluttua diagnoosista oli naisista elossa 52 % ja miehistä 38 %. Lapsuusiän yleisin haimakasvain pankreatoblastooma on lähtöisin pluripotenteista haiman kantasoluista. Keskimääräinen sairastumisikä lapsuudessa on neljä vuotta. Aikuisiässä sairastuneiden mediaani-ikä on 37 vuotta. Yli puolella potilaista todetaan diagnoosivaiheessa paikallisesti levinnyt tai metastasoitunut tauti. Lapsuusiässä sairastuneiden viisivuotisennusteen on havaittu olevan 79,4 %. Vastaavasti aikuisiällä sairastuneiden elinajan mediaani diagnoosista oli noin 15 kuukautta (Bien ym. 2011, Salman ym. 2012). Edellä mainittujen haimasta peräisin olevien kasvainten lisäksi mikä tahansa muu syöpäkasvain voi muodostaa haimaan etäpesäkkeitä. Kirjallisuuskatsauksessaan Adler ym. (2014) havaitsivat että yleisin haimaan metastasoivista kasvaimista on munuaiskarsinooma (62,6 %). Yleisyysjärjestyksessä seuraavina olivat sarkooma (7,2 %), paksusuolen karsinooma (6,2 %), munasarjakarsinooma (4,7 %) ja melanooma (4 %). Munuaiskarsinooman etäpesäkkeen poiston jälkeen viisivuotisennuste on kohtalaisen hyvä (68 75 %), kun taas muun syöpäkasvaimen ollessa kyseessä mediaanielinaika on 2 vuotta (Mortenson ym. 2008). 2.3 Haimasyövän epidemiologia, etiologia ja riskitekijät, patogeneesi

16 2.3.1 Epidemiologia Haimasyöpä on GLOBOCAN 2012 tilastojen perusteella 12. yleisin syöpätyyppi ja siihen sairastui maailmanlaajuisesti noin 338 000 ihmistä (2,4 % kaikista syöpätapauksista). Vastaavasti sen seurauksena menehtyi noin 331 000 ihmistä (4,0 % kaikista syöpäkuolemista), joten se on seitsemänneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja. Miesten sairastuvuus näyttäisi olevan hieman suurempaa kuin naisten (4,9 vs. 3,6 per 100 000 henkilöä). Haimasyövän ilmaantuvuudessa on maanosakohtaisia eroja (kuva 3). Ero suurimman ja pienimmän ilmaantuvuuden välillä on noin 20-kertainen (9,7 vs 0,5 per 100 000, Tsekin tasavalta vs. Pakistan). Suomi sijoittuu ilmaantuvuudellaan maiden kärkipäähän kuudenneksi (8,7 per 100 000 asukasta). Yli puolet (55,5 %) uusista haimasyöpätapauksista todettiin kehittyneissä maissa, 41,0 % Aasian alueella (Ferlay ym. 2013a). Erot syövän ilmaantuvuudessa selittynevät ainakin osin paremmalla diagnostiikalla kuin etiologisilla tekijöillä. KUVA 3. Haimasyövän ikävakioitu ilmaantuvuus maailmanlaajuisesti vuonna 2012 (Ferlay ym. 2013a). Euroopan maissa haimansyövän ilmaantuvuudeksi arvioitiin vuonna 2012 noin 52 000 tapausta (12,1 per 100 000 asukasta, ikävakioitu eurooppalainen standardiväestö). Haimasyöpä oli kahdeksanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuudeltaan ja viidenneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja (Ferlay ym. 2013b). Yhdysvalloissa haiman duktaalinen adenokarsinooma on 12. yleisin syöpätyyppi (ikävakioitu ilmaantuvuus 12,5 per 100 000 asukasta) ja neljänneksi yleisin

17 syöpäkuolemien aihettaja. Neljästä eniten syöpäkuolemia aiheuttavasta syöpäsairaudesta (keuhkosyöpä, kolorektaalisyöpä ja rintasyöpä), haimasyövän osuus on jopa hieman kasvanut vuosikymmenen aikana (2005 2014), samoin kuin sen ilmaantuvuus on kasvanut (+ 0,5 tapausta per 100 000 asukasta) (Howlader ym. 2017). Vuonna 2017 Yhdysvalloissa arvioidaan diagnosoitavan noin 53 670 haimasyöpää (52 % miehiä). Vastaavasti haimasyöpäkuolemia arvioidaan olevan noin 43 000, mikä vastaa noin 7 %:a kaikista syöpäkuolemista (Siegel ym. 2017). Suomen Syöpärekisterin tilastojen mukaan vuonna 2014 todettiin 1 132 uutta haimasyöpätapausta. Haimasyövän absoluuttinen ilmaantuvuus oli naisilla hieman yleisempää (601 tapausta), mutta ikävakioituna maailman standardiväestöön ilmaantuvuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 7,6). Haimasyöpä oli miehillä 9. ja naisilla 8. yleisin syöpäsairaus (3,3 vs. 3,7 % kaikista tapauksista). Naisilla haimasyövän ilmaantuvuus vaikuttaisi painottuvan vanhempiin ikäluokkiin, kun taas miehillä ilmaantuvuushuippu on 65 69 ikävuoden kohdalla (kuva 4). Syöpäkuolemien aiheuttajana haimasyöpä on sekä miehillä että naisilla kolmanneksi yleisin. Vuonna 2014 haimasyöpään menehtyi 1083 suomalaista (naisia 545). Ikävakioituna maailman standardiväestöön kuolleisuus 100 000 asukasta kohti oli miehillä hieman yleisempää (8,9 vs. 6,5). Haimasyöpäkuolleisuus noudattaa samanlaista trendiä kuin ilmaantuvuuskin: miehillä kuolleisuushuippu on 65 69-vuotiaiden ikäluokassa, ja naisilla 85 ikävuoden jälkeen (Suomen Syöpärekisteri).

18 KUVA 4. Uusien haimasyöpätapausten määrät keskimäärin vuosina 2010 2014 miehillä (katkoviiva) ja naisilla iän mukaan (Suomen Syöpärekisteri). 2.3.2 Etiologia ja riskitekijät Haimasyövän riskitekijät voidaan jakaa sisäsyntyisiin ja ulkoisiin riskitekijöihin (Roberts ym. 2013, Camara ym. 2016). Sisäsyntyisiä riskitekijöitä ovat perinnöllinen alttius, premalignit haiman kasvaimet ja haimasyövälle altistavat sairaudet, kuten krooninen haimatulehdus ja naisilla sappikivitauti. Diabeetikoiden haimasyöpäkuolleisuus on suurempi kuin perusväestöllä. Perinnöllisyyden on arvioitu selittävän noin 10 % haimasyöpien ilmaantuvuudesta. Jäljelle jäävän 90 % selittänee perinnöllinen alttius ja altistuminen haimasyövän syntymistä edistäville tekijöille. Haimasyövän synnyssä ja kehittymisessä on vielä paljon tuntemattomia mekanismeja. Perinnöllisiä sairauksia joihin liittyy selvästi suurentunut haimasyöpäriski on lueteltu taulukossa 6. Näihin liittyy tunnettuja geenimutaatioita, jotka altistavat haimasyövän synnylle. Lisäksi haimasyöpäriskin on havaittu lisääntyneen henkilöillä, joilla on todettu ataksia-teleangiektasia, Li-Fraumen-oireyhtymä ja von Hippel-Lindaun oireyhtymä (Sand ym. 2009, Hidalgo 2010, Ryan ym. 2014).

19 TAULUKKO 6. Perinnölliset oireyhtymät joihin liittyy suurentunut haimasyöpäriski (Hidalgo 2010). Oireyhtymä Suhteellinen riski Geenimutaatio Perinnöllinen rinta-munasarjasyöpä 6 10 x BRCA1, BRCA2, PALB2 Peuz-Jeghers 132 x STK11/LKB1 Lynchin syndrooma/ periytyvä eipolypoottinen suolisyöpä (HNPCC) 8 9 x MLH 1, MSH2, MSH6, PMS2 Perinnöllinen haimatulehdus 26 60 x PRSS1, PRSS2, SPINK1, CTRC Kystinen fibroosi 5 6 x CFTR FAMMM-oireyhtymä (Familial 13 22 x P16/CDKN2A atypical multiple mole melanoma) Familiaalinen adenomatoottinen polypoosi (FAP) 4 6 x APC Haimasyöpää voi esiintyä suvuittain myös ilman edellä mainittuja perinnöllisiä oireyhtymiä. Jacobs ym. (2010) havaitsivat että yksilön riski sairastua haimasyöpään on 1,76-kertainen, mikäli ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä. Mikäli haimasyöpä on todettu kahdella tai useammalla ensimmäisen asteen sukulaisella, niin riski on 4,26-kertainen normaaliväestöön verrattuna. Yhdysvalloissa kansallisen haimakasvainrekisterin (NFPTR) tietojen perusteella jälkimmäisessä tapauksessa riski voi olla jopa 16-kertainen (Wolfgang ym. 2013). Eri veriryhmän omaavien henkilöiden välillä on myös havaittu olevan eroja haimasyöpään sairastumisessa. Wolpin ym. (2010) mukaan haimasyövän vuosittainen ilmaantuvuus ABO veriryhmittäin oli 100 000 henkeä kohden 28,9 (O), 39,9 (A), 41,8 (AB) ja 44,5 (B). Suurelle osalle krooniseen haimatulehdukseen sairastuneista ei kehity haimasyöpää, vaikka pitkällinen tulehdustila altistaakin haimasyövän kehittymiselle aiheuttamalla haimatiehytsoluissa mahdollisia syöpää edeltäviä muutoksia (Lüttges ja Klöppel 2000 Camara ym. 2016 mukaan). Perinnöllistä kroonista haimatulehdusta sairastavilla haimasyövän riski on suurin, mutta myös hankitun kroonisen haimatulehduksen on havaittu lisäävän sairastumisriskiä lähes kolminkertaiseksi potilailla, joilla haimatulehduksen diagnoosista on yli 2 vuotta (Duell ym. 2012). Toisen meta-analyysin

20 mukaan haimasyövän riski pienenee vuosien kuluessa kroonisen haimatulehduksen diagnoosista ollen kahden vuoden kohdalla 16-kertainen, viiden vuoden kohdalla 7,9- kertainen ja yhdeksän vuoden seurannan jälkeen 3,5-kertainen (Kirkegård ym. 2017). Eroa voi toki selittää se, että haimatulehdus on alkuvaiheessa seurausta jo kehittyneestä haimasyövästä, joka tukkii haimatiehyitä. Myös tyypin 2 diabeteksen on todettu olevan haimasyövän itsenäinen riskitekijä. 35 kohorttitutkimuksen meta-analyysissä havaittiin että diabetes lisää riskiä 1,94-kertaiseksi diabetesta sairastamattomiin nähden (Ben ym. 2011). Sairastumisriski pienenee mitä kauemman aikaa diabetesdiagnoosista on. Se että lyhyemmän aikaa kestänyt diabetes on suurempi riskitekijä kuin kauemmin kestänyt, viittaa toisaalta siihen että diabeteksen taustalla onkin kehittyvä haimasyöpä (Sand ym. 2009). Diagnoosivaiheessa jopa 40 60 %:lla haimasyöpää sairastavista potilaista todetaan diabeettisia verensokeriarvoja (Camara ym. 2016). Ulkoisista haimasyövän riskitekijöistä tupakoinnin vaikutus lienee vahvimmin osoitettu useassa tutkimuksessa. Prospektiivisessa eurooppalaisessa EPIC-tutkimuksessa (n= 465 386) seuranta-aikana (mediaani 8,9 vuotta) todettiin kaikkiaan 524 eksokriinisen haiman syöpää (Vrieling ym. 2010). Tutkimusaikana aktiivisesti tupakoivilla oli tupakoimattomiin verrattuna korkeampi riski sairastua haimasyöpään (HR 1,71; 95 % luottamusväli = 1,36 2,15). Tupakoinnin aiemmin lopettaneilla oli hieman korkeampi riski sairastua, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Pohjois-Euroopassa tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin muualla (HR 2,01; 95% luottamusväli 1,42 2,85), samoin naisilla ajankohtaisen tupakoinnin vaikutus riskiin oli suurempi kuin miehillä (HR 1,98; 95% luottamusväli = 1,49 2,64 ja HR 1,37; 95% luottamusväli = 0,94 2,01). Aktiivisesti tupakoitsevilla syöpäriski lisääntyi päivittäisen savukkeiden kulutuksen lisääntyessä, sekä askivuosien myötä. Yli viisi vuotta tupakoimattomilla riski ei poikennut tilastollisesti koskaan tupakoimattomiin verrattuna. Huomionarvoista tutkimuksessa oli myös se että tupakoimattomilla, jotka olivat altistuneet lapsuudessa tai aikuisiässä tupakansavulle, oli lisääntynyt riski sairastua haimasyöpään. Ylipainon on todettu olevan yhteydessä lisääntyneeseen haimasyöpäriskiin ja - kuolleisuuteen, myös kun diabeteksen vaikutus on vakioitu. Lihavilla (BMI 30) suhteellisen riskin todettiin olevan 2,08-kertainen normaalipainoisiin (BMI < 25)

21 verrattuna. Vyötärölihavuudella on myös todettu olevan syöpäriskiä lisäävä vaikutus (Calle ym. 2003, Arslan 2010). Haimasyöpäriskiä on havaittu lisäävän myös työperäinen altistuminen ionisoivalle säteilylle, klooratuille hiilivedyille ja niitä vastaaville liuottimille, sekä hyönteismyrkyille (Ojajärvi 2006). Haimasyövän on havaittu olevan yleisempi kaupunkilaisilla kuin maaseudulla asuvilla (Roberts ym. 2013). Ravinnon vaikutusta haimasyöpäsairastuvuuteen on myös tutkittu. Kolesterolipitoinen ja runsasenerginen ruokavalio on osassa tutkimuksia todettu vaikuttavan sairastumisriskiä lisäävästi, osassa yhteyttä ei ole kyetty osoittamaan. Samoin kasvispitoinen ruokavalio saattaa pienentää sairastumisriskiä. Tutkimustulokset ovat olleet ristiriitaisia myös kahvinjuonnin, alkoholin käytön ja punaisen lihan lisääntyneen kulutuksen vaikutuksesta haimasyövän riskiin (Wolfgang ym. 2013, Camara ym. 2016). 2.3.3 Patogeneesi Yhdysvaltalaisessa aineistossa haiman syöpäkasvaimista oli vuosina 2010 2014 karsinoomia 98,2 %, joista adenokarsinoomia 85,0 % (Howlader ym. 2017). Haiman duktaalisista adenokarsinoomista noin 60 70 % sijaitsee haiman pään alueella ja 20 25 % rungon ja hännän alueella (Ryan ym. 2014). Noin 10 % kasvaimista on multifokaalisia (Roberts ym. 2013). Haiman duktaalinen adenokarsinooma on kasvutavaltaan infiltratiivinen. Makroskooppisesti kasvain vaikuttaa kiinteältä, mutta mikroskooppisesti tarkasteltuna kasvaimen rajat voivat olla vaikeasti määritettävissä. Kasvain leviää imusuonia pitkin, sekä perineuraalitilassa aluksi haimaa ympäröivään rasvakudokseen usein jo ennen diagnoosia (Amin ja DiMaio 2016). Leviäminen haimakudoksen ulkopuolelle todetaan noin 80 %:ssa tapauksista, sekä imusolmukemetastasointi kasvaimen koosta riippuen 57 90 %:lla potilaista. Ympäröiviin elimiin haimasyöpä leviää primaarikasvaimen sijainnista riippuen: haiman päästä pohjukaissuoleen (67 %) ja mahalaukkuun (25 %), rungon syöpä mahalaukkuun (40 %) ja pohjukaissuoleen (24 %), pernaan (12 %) ja paksusuolen liepeeseen (12 %). Haiman hännän syöpä leviää pernaan (36 %), vasempaan lisämunuaiseen (29 %) ja paksusuolen liepeeseen (14 %), mutta myös vasempaan munuaiseen, mahalaukkuun ja ohutsuoleen. Syövän toteamishetkellä kaukoetäpesäkkeitä on noin puolella potilaista. Veriteitse etäpesäkkeitä muodostuu maksaan (65 %),

22 keuhkoihin (14 30 %), vatsakalvoon (22 38 %) ja lisämunuaisiin (13 24 %) (Roberts ym. 2013). Kuten monet muutkin pahanlaatuiset kasvaimet, haimasyöpä kehittyy useiden mutaatioiden kautta invasiiviseksi karsinoomaksi. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismallin kuvasi Hruban (2000) kollegoineen (kuva 5). Onkogeeni K-ras:n aktivoivan mutaation osoitti Almoguera ym. (1988) jo vuosikymmen aikaisemmin. Tuon jälkeen haimasyöpä on noussut genetiikaltaan yhdeksi eniten tutkituksi syöväksi. Jones ym. (2008) analysoivat 24 haimasyöpäkasvaimen genomit ja löysivät mutaatioita yli 1 300:sta geenistä. Keskimäärin yhdessä kasvaimessa on todettavissa mutaatio 63:ssa geenissä. Näistä useimmat (63 100 %) osuvat keskeisiin solun kasvua ja jakautumista sääteleviin signaalireitteihin. Tämänhetkisen tiedon mukaan haiman adenokarsinooma saa tavallisimmin alkunsa haimatiehyen epiteelistä, jossa premalignien välivaiheiden (PanIN 1 3) ja keskeisten geenimutaatioiden kautta kehittyy invasoimiskykyinen adenokarsinooma (kuva 5) (Hruban ym. 2000). Keskeisten geenien mutaatiot assosioituvat tiehytepiteelissä nähtävään kasvuhäiriön asteeseen. Syöpägeeni K-ras:n mutaatio voidaan todeta yli 90 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista (Ryan ym. 2014). Mutaation seurauksena aktivoitunut K- ras aktivoi edelleen useampia solun signaalireittejä, jotka vaikuttavat solun kasvuun. Tuumorisupressori- eli kasvunrajoitegeenien inaktivoivat mutaatiot (CDKN2A/p16, p53, SMAD4) yleistyvät tyypin 2 ja 3 panin -muutoksissa. CDKN2A-geeni, joka tuottaa solusykliä säätelevää p16-proteiinia, on vaurioitunut noin 83 96 %:ssa adenokarsinoomista, p53-geenin mutaatiota todetaan vastaavasti noin 83 %:ssa kasvaimista (Yabar ym. 2016). Lieväasteisia PanIN-1 -muutoksia esiintyy jopa 50 %:lla yli 65- vuotiaista (Cubilla ja Fitzgerald 1976, Matthaei ym. 2011 mukaan). Kehitys syöväksi PanIN-1 -vaiheesta on matemaattisen mallin mukaan arvioitu kestävän noin 11,7 vuotta. Tämän jälkeen metastasointiin kykenevän kasvaimen subkloonin kehittymiseen kuluu noin 6,8 vuotta, minkä jälkeen potilaan elinajan odote on vielä 2,7 vuotta (Iacobuzio-Donahue 2012). PanIN-muutosten kautta kehittyvät adenokarsinoomat ovat tavallisimpia ja ne saavat alkunsa usein läpimitaltaan alle 5 mm:n haimatiehyeiden seinämistä. Niiden varhainen tunnistaminen onkin haasteellista. Mikäli varhaiseen tunnistamiseen löydettäisiin keino, niin haiman adenokarsinooman hoitaminen parantavasti olisi todennäköisempää kuin nykyään.

23 KUVA 5. Haiman duktaalisen adenokarsinooman etenemismalli normaalista epiteelistä PanIN-muutosten kautta invasiiviseksi syöväksi. Mukana keskeiset geenimuutokset. (PanIN = pancreatic intraepithelial neoplasia) (Hruban ym. 2000). Adenokarsinooma voi saada alkunsa myös haiman kystisistä kasvaimista. Intraduktaalinen papillaarinen musinoottinen neoplasia (IPMN) on radiologisesti todettavissa noin 2 %:lla aikuisista (10 %:lla yli 70-vuotiailla) (Ryan ym. 2014). IPMN-muutos malignisoituu noin 25 %:lla potilaista. Haimatiehyen päähaaran kasvaimilla on sivuhaarasta lähtöisin oleviin kasvaimiin verrattuna suurempi taipumus muuttua pahanlaatuisiksi. Myös IPMNmuutoksiin liittyy geenimutaatioita (kuva 6). Harvinaisin adenokarsinoomaksi mahdollisesti muuttuva kystinen kasvain on musinoosi kystadenooma (MCN), joita esiintyy haimassa noin puolet vähemmän kuin IPMNmuutoksia (Matthaei ym. 2011). Kasvain ei edellä mainituista poiketen ole selkeästi yhteydessä haiman tiehytverkostoon. Adenokarsinoomaan johtavat muutokset tapahtuvat kasvaimen kystaonteloa peittävässä epiteelissä. Arviolta noin kolmannes tämän tyypin kasvaimista muuttuu pahanlaatuisiksi.

24 KUVA 6. Tavallisimmat haiman duktaalisessa adenokarsinoomassa ja intraduktaalisessa papillaarisessa musinoottisessa kasvaimessa havaittavat onkogeenien (vihreä) ja kasvunrajoitegeenien (punainen) mutaatio-osuudet (Ryan ym. 2014). 2.4 Haimasyövän oireet ja diagnostiikka 2.4.1 Oireet Tyypillisimpiä haimasyövän oireita ovat laihtuminen (89 %), ylävatsakipu (78 %), keltaisuus eli ikterus (54 %) ja selkäkipu (27 %)(Amin ja DiMaio 2016, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Syövän alkuvaiheessa oireet voivat olla hyvin epämääräisiä ja tyypillisemmät oireet ilmenevät vasta myöhemmässä vaiheessa. 66 75 %:lla potilaista kehittyy klassinen obstruktiivisen ikteruksen oirekuva: keltaisuus, kutina, vaaleat ulosteet ja tumma virtsa. Oireet ovat riippuvaisia kasvaimen sijainnista: haiman pään karsinoomissa keltaisuus on kolme kertaa yleisempää kuin rungon tai hännän kasvaimissa, joissa ikterus on usein levinneisyyden seurauksena ilmenevä myöhäisoire. Pohjukaissuolinystyn alueella esiintyvien kasvainten (periampullaarikasvainten) yhteydessä ikterus on yleisin varhaisvaiheen oire. Vastaavasti ylävatsakipu on yleisempää haiman rungon ja hännän

25 kasvaimissa. Potilailla voi esiintyä myös yleisoireina väsymystä ja voimattomuutta (86 %), huonovointisuutta, oksentelua ja ripulointia. Diabetes todetaan noin 30 %:lla haimasyövän yhteydessä, sokeriaineenvaihdunnan häiriö jonkinasteisena jopa 80 %:lla. Akuutti haimatulehdus ilman alkoholin runsasta käyttöä tai sappikivitautia voi olla haimasyövän ensioire. Myös sappikivitauti on periampullaarisyövän yhteydessä yleinen (20 %). Haimasyövän tavallisin, joskin harvinainen paraneoplastinen ilmiö on toistuvat pinnalliset laskimotulehdukset. 2.4.2 Diagnostiikka Radikaalileikkaukseen diagnoosivaiheessa on edellytyksiä vain 10 15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista (Roberts ym. 2013). Potilaista noin 85 % seuraa oireitaan noin kuusi kuukautta ennen tutkimuksiin hakeutumista, ja toisaalta noin 70 % potilaista on ollut syöpädiagnoosia edeltävän vuoden aikana erilaisissa tutkimuksissa erityisesti sappitieoireiden vuoksi. Tämä kertoo ongelmista, joita haimasyövän varhaiseen toteamiseen liittyy. Suomen Syöpärekisterin tilaston mukaan vuosina 2010 2014 ilmoitetuista haimasyöpätapauksista 4,6 % oli paikallisia, 1,2 % paikallisesti edenneitä (viereisiin kudoksiin kasvavia) ja 3,9 % alueellisiin imusolmukkeisiin levinneitä. Kauemmaksi metastasoituneita ja viereisiin kudoksiin kasvaneita oli 50 % kasvaimista, muutoin levinneitä ilman tarkempaa levinneisyystietoa oli 11,8 %. Levinneisyystietoa ei ollut käytettävissä 28,4 %:ssa tapauksista. Kliinisessä tutkimuksessa (status) voidaan potilaalla havaita ihon ja silmien kovakalvon keltaisuutta, sekä mahdollisia raapimajälkiä kutinan vuoksi (Wolfgang ym. 2013). Vatsan alueen tunnustelussa voidaan tuntea suurentunut maksa (80 %), palpoituva sappirakko (Courvoisierin oire), sekä suurentuneita imusolmukkeita taudin levinneessä vaiheessa erityisesti vasemmassa soliskuopassa ja navan ympärillä vatsalla. Askitesta on noin 20 %:lla potilaista. Myös tuseerauksessa voidaan havaita lantioon levinneet etäpesäkkeet. Haimasyövän diagnosoimiseksi tällä hetkellä käytössä olevat laboratoriotutkimukset ovat epäspesifejä. Perusverenkuvassa voidaan todeta anemia ja verensokeri voi edellä mainitun mukaisesti olla koholla. Potilailla, joilla on sappiteiden ahtautumisesta johtuva obstruktiivinen ikterus, voidaan todeta seerumin bilirubiiniarvon ja alkalisen

26 fosfataasipitoisuuden nousua. Myös maksan transaminaasiarvoissa ja glutamyylitransferaasin pitoisuudessa todetaan usein lievää tai kohtalaista nousua. Pitkittyneessä sappiteiden obstruktiossa potilaalle voi kehittyä veren hyytymishäiriö (koagulopatia) K-vitamiinin heikentyneen imeytymisen vuoksi. Perinteisistä kasvainmerkkiaineista CEA ja AFP eivät sovellu haimasyöpädiagnostiikkaan. Käyttökelpoisin merkkiaine tällä hetkellä on CA 19-9. Tämän pitoisuus kuitenkin nousee myös monissa haiman, maksan ja sappiteiden hyvänlaatuisissa sairauksissa, joten se ei ole riittävän spesifi ja herkkä käytettäväksi haimasyövän seulonnassa väestötasolla. CA 19-9- kasvainmerkkiainetta voidaan kuitenkin käyttää taudin etenemisen seurannassa, sekä leikkauksenjälkeisessä seurannassa uusimisen toteamiseksi. Leikkauksen jälkeen sädehoidetuilla potilailla CA 19-9-pitoisuus näyttäisi olevan myös itsenäinen ennustetta selittävä tekijä (Berger ym. 2008, Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013, Amin ja DiMaio 2016). Haimasyövän diagnostiikassa kuvantamistutkimuksina käytetään ylävatsan ultraäänitutkimusta, endoskooppista ultraäänitutkimusta (EUS), tietokonetomografiaa (TT), magneettikuvausta (MRI) joko ilman tai yhdistettynä magneettikolangiopankreatografiaan (MRCP), endoskooppista retrogradista kolangiopankreatografiaa (ERCP), perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa (PTC) sekä positroniemissiotomografiaa (Wolfgang ym. 2013). Jälkimmäistä on käytetty dynaamiseen TT-kuvaukseen yhdistettynä haiman endokriinisten kasvainten diagnostiikassa ja levinneisyyden arvioinnissa. Myös angiografiaa on poikkeustilanteissa käytetty endokriinisen haimasyövän diagnostiikassa. Taulukossa 7 on vertailtu muutamien käytössä olevien tutkimusten keskimääräistä sensitiivisyyttä ja spesifisyyttä haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013). Ylävatsan ultraäänitutkimus on yleisesti käytössä ensisijaisena tutkimusmenetelmänä ikteerisellä potilaalla. Sillä voidaan melko luotettavasti todeta sappikivet, sappirakon tulehdus ja laajentuneet intra- ja ekstrahepaattiset sappitiet mikä viittaa periampullarialueen sappiteitä tukkivaan prosessiin, esimerkiksi kasvaimeen. Halkaisijaltaan yli 2 cm:n haimakasvaimet voidaan nähdä ultraäänitutkimuksella, mutta varmuudella haiman kasvainta ei ultraäänitutkimuksella saada poissuljettua. Kaikutähystyksessä (endoskooppinen ultraäänitutkimus, EUS) tehdään tähystyksen yhteydessä ultraäänitutkimus. Tuossa pohjukaissuolen kautta voidaan ultraäänellä saada tietoa ampullan, haiman pään ja hakalisäkkeen alueelta. Mahalaukun kautta ultraäänellä

27 voidaan tutkia haiman runkoa ja häntää. Tutkimuksen yhteydessä voidaan ottaa epäilyttävästä pesäkkeestä ohutneulanäyte (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Korkean syöpäriskin oireettomien potilaiden seulontatutkimuksessa Canto ym. (2012) havaitsivat että kaikutähystys oli tietokonetomografiaa ja magneettikuvausta tarkempi menetelmä havaitsemaan haiman muutokset. TAULUKKO 7. Eri tutkimusten keskimääräinen sensitiivisyys ja spesifisyys haimasyöpädiagnostiikassa (Roberts ym. 2013). Tutkimus Sensitiivisyys (%) Spesifisyys (%) Kaikututkimus 82 84 Tietokonetomografia 90 95 ERCP 86 90 CA 19-9 määritys 80 80 Haimakasvainten diagnostiikan perusmenetelmä on tietokonetomografiatutkimus (Wolfgang ym. 2013). TT:lla voidaan erottaa halkaisijaltaan 10 15 mm:n kasvaimet, haiman rungon ja hännän alueelta mahdollisesti pienemmätkin muutokset. Tietokonetomografialla saadaan usein tarkka käsitys kasvaimen koosta, sen mahdollisesta invaasiosta läheisiin verisuoniin (porttilaskimo, ylempi suolilieve- ja pernalaskimo, ylempi suolilievevaltimo ja sisusvaltimorunko), paikallisesta leviämisestä imusolmukkeisiin ja vatsaontelon elimiin, kuten maksaan. TT:lla on myös keskeinen rooli kasvaimen levinneisyysmäärityksessä ja hoitolinjan valinnassa. Tietokonetomografialla voidaan melko luotettavasti (90 100 %) todeta kasvaimet, jotka eivät enää ole leikkauksella hoidettavissa (Callery ym. 2009). Poistokelpoisuuden arviointi on hieman epätarkempaa (76 90 %), mikä voi johtaa turhiin vatsaontelon avauksiin. Vatsaontelon tähystystä voidaan käyttää levinneisyystutkimuksissa oikean hoitolinjan valitsemiseksi. Magneettikuvaus antaa yleensä epätarkemman kuvan haimasta verrattuna TTtutkimukseen (Roberts ym. 2013). Mikäli TT-tutkimuksessa ei ole havaittu selkeää ekstrahepaattista kolestaasia selittävää löydöstä, saadaan magneettikolangiopankreatografialla (MRCP) mahdollisesti tarkempi selvyys aiheuttajasta. MRCP on käyttökelpoinen menetelmä, ellei kudosnäyte tai endoskooppinen toimenpide ole välttämätön.

28 Sappi- ja haimateiden röntgentutkimuksessa (endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia, ERCP) varjoaine ruiskutetaan tähystyksen (endoskopia) yhteydessä sapenjohtimen ja haimatiehyen laskukohdasta sappiteiden tutkimiseksi (Roberts ym. 2013, Wolfgang ym. 2013). Endoskopia on paras tutkimus Vaterin papillin ja periampullaarialueen pienen syövän toteamiseksi. Toimenpiteen yhteydessä voidaan myös ottaa epäilyttävältä alueelta harjasolunäytteet, sekä sopivissa tilanteissa poistaa kiviä sfinkterotomian jälkeen. Samassa yhteydessä sappiteiden tukos voidaan laukaista viemällä itsestään laajeneva stentti tai muoviputki Vaterin papillin kautta sapenjohtimeen. Tätä käytetään myös palliatiivisessa hoidossa oireita lievittämään. ERCP-tutkimus on usein tarpeen, kun tietokonetomografialla tai magneettikuvauksessa ei ole löydetty haima- tai sappitiehyen tukoksen aiheuttavaa syytä. Invasiivisuutensa vuoksi perkutaanista transhepaattista kolangiografiaa käytetään harvoin, mutta se voi olla tarpeen mikäli ERCPtutkimus ei ole onnistunut, tai aikaisemmat toimenpiteet tämän estävät. Tutkimuksessa voidaan asentaa sappiteihin sekä ulkoinen, että sisäinen laskuputki. Suomen syöpärekisteriin vuosina 2010 2014 ilmoitettujen haimasyöpätapausten diagnoosin tekotavoiksi ilmoitettiin seuraavat: histologia (54,4 %), sytologia (10,7 %), koneelliset tutkimukset tai leikkaus (18,4) ja kliininen tutkimus (4,0). Tuntemattomaksi diagnosointitapa jäi 12,6 %:ssa tapauksista. 2.5 Yleistä haimasyövän hoidosta Niille potilaille, joilla levinneisyysselvityksissä tauti on paikallinen harkitaan operatiivista hoitoa, jos potilaan yleiskunto sen kestää (Roberts ym. 2013). Radikaalileikkaukseen on edellytyksiä vain 10 15 %:ssa haiman duktaalisista adenokarsinoomista, mutta 70 85 %:ssa periampullaarisyövistä. Jopa 95 % ampullaan rajoittuvista syöpäkasvaimista on kirurgisesti poistettavissa. Radikaalia leikkausta täydentävinä liitännäishoitoina käytetään postoperatiivista solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa, sekä preoperatiivista kemosädehoitoa. Inoperaabelin, ei leikattavissa olevan, haimasyövän hoitona käytetään solunsalpaajahoitoa. Haimasyövän hoitostrategia riippuu syövän levinneisyysasteluokituksesta. Levinneisyysasteluokituksia on olemassa useampia (esim. UICC 2009, AJCC 2010), joista UICC:n TNM- ja levinneisyysasteluokitus on esitetty taulukossa 8. Periampullaarisen

29 syövän T-luokitus poikkeaa hieman varsinaisen haimasyövän luokituksesta (Roberts ym. 2013). TAULUKKO 8. Haimasyövän TNM-luokitus (UICC 2009, Roberts ym. 2013 mukaan). Primaarikasvain TX Primaarikasvainta ei pystytä luokittelemaan T0 Ei viitteitä primaarikasvaimesta Tis Carcinoma in situ Levinneisyysasteluokitus T1 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta 2 cm T2 Kasvain rajoittunut haimaan, läpimitta > 2 cm T3 Kasvain tunkeutuu haiman ulkopuolisiin lähikudoksiin muttei keliakarunkoon 1 eikä mesenterica superior valtimoon 2 T4 Kasvain tunkeutuu keliakarunkoon tai mesenterica superior valtimoon Alueelliset imusolmukkeet NX Imusolmukkeiden tilaa ei pystytä selvittämään N0 Ei kasvainkudosta alueellisissa imusolmukkeissa N1 Kasvainkudosta alueellisissa imusolmukkeissa Etäpesäkkeet M0 Ei etäpesäkkeitä kauempana M1 Etäpesäkkeitä kauempana Levinneisyysasteluokitus Aste 0 TisN0M0 Aste IA T1N0M0 Aste IB T2N0M0 Aste IIA T3N0M0 Aste IIB T1 3N1M0 Aste III T4N0 1M0 Aste IV T1 4N0 1M1 1 Sisusvaltimorunko, 2 ylempi suolilievevaltimo Ellei kasvaimen radikaalipoisto ole mahdollista voidaan potilaan oireita helpottaa palliatiivisilla toimenpiteillä joko operatiivisesti sappiteiden ohitusleikkauksella (sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos) tai tähystystutkimuksen yhteydessä sappiteiden stenttauksella sappitietukoksen laukaisemiseksi (Wolfgang ym. 2013). Sappiteiden tukoksesta aiheutuvaa

30 sappistaasia voidaan hoitaa myös ihon ja maksan läpi maksansisäisiin sappiteihin vietävällä katetrilla tai stentillä. Kasvain voi myös aiheuttaa pohjukaissuolen ahtautumista, jonka operatiivisena hoitona voidaan tehdä maha-tyhjäsuoliliitos. Leikkaukseen sopimattomalle potilaalle voidaan tähystystutkimuksessa asentaa suolen laajentava stentti. Haimasyöpäpotilaan kivun hoidossa on saavutettu merkittävä kivunlievitys aiheuttamalla keliakussalpaus injisoimalla 50 %:sta etanolia splanknikusalueelle (iso ja pieni sisälmyshermo) sisusvaltimohermosolmuihin. Toimenpide voidaan nykytekniikalla suorittaa ultraääni- tai tietokonetomografiaohjauksessa. Myös sädehoitoa on tähän tarkoitukseen käytetty kivunlievityksessä. 2.6 Leikkaushoito Leikkaushoito on ainoa mahdollisuus haimasyövän parantavaan hoitoon ja sillä saavutetaan parempi 5-vuotisennuste verrattuna muihin hoitovaihtoehtoihin (ks. kappale 2.10). 2.6.1 Leikkaushoidon indikaatiot Yhdysvaltalaisen asiantuntijaryhmän (Callery ym. 2009) konsensuslausuman mukaan kasvain jaotellaan poistokelpoiseksi (resectable), preoperatiivisen eli leikkausta edeltävän neoadjuvanttihoidon jälkeen poistokelpoiseksi (borderline resectable) ja leikkaushoidon ulkopuolella olevaksi (unresectable) seuraavasti: Poistokelpoiset kasvaimet 1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0) 2. Kasvain ei radiologisen tutkimuksen perusteella aiheuta ylemmän suolilievelaskimon (SMV) tai porttilaskimon (PV) siirtymää 3. Sisusvaltimorungon, maksavaltimon ja ylemmän suolilievevaltimon (SMA) alueen rasvakudoksessa ei ole todettavissa kasvaimen infiltraatiota Preoperatiivisen hoidon jälkeen poistokelpoiset kasvaimet 1. Ei etäpesäkkeitä kauempana (M0)

31 2. Kasvain on yhteydessä SMV:n tai PV:n kanssa aiheuttaen siirtymää tai tukkeutuman mahdollistaen kuitenkin turvallisen kasvaimen poiston ja korjaavan verisuonitoimenpiteen 3. Maha pohjukaissuolivaltimo ja maksavaltimo ovat välittömässä kosketuksessa vain lyhyeltä matkaa, eikä tämä ulotu sisuvaltimorunkoon saakka. 4. Kasvain ympäröi SMA:a enintään 180 suonen ympärysmitasta Leikkaushoidon ulkopuolella olevat kasvaimet 1. Etäpesäkkeitä kauempana (M1) 2. Kasvain ympäröi SMA:a yli 180 suonen ympärysmitasta, tai on yhteydessä sisusvaltimorunkoon 3. Verisuonitoimenpitein korjaamattomissa oleva SMV/PV invaasio 4. Invaasio aortaan 5. Metastasointi imusolmukkeisiin, jotka eivät ole poistettavissa toimenpiteen yhteydessä Preoperatiivista hoitoa harkitaan, kun kasvaimen poisto ilman tätä johtaisi kasvainpositiiviseen leikkausmarginaaliin (R2-resektio), mutta muutoin edellytykset kasvaimen onnistuneelle poistolle ovat olemassa (ks. edellä). Hoidolla pyritään pienentämään kasvainta niin että radikaali poisto on mahdollinen. Yhdeksi hoitoalgoritmiksi on esitetty FOLVIRINOX (oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja leukovoriini) -yhdistelmäsolunsalpaajahoitoa tai gemsitabiini/nab-paklitakseli -yhdistelmää neoadjuvanttihoitona ja uutta levinneisyysarviota kahden ja neljän kuukauden jälkeen (Ryan 2014, Gall ym. 2015 mukaan). Mikäli metastasointia ei ole havaittavissa, niin annetaan paikallinen sädehoito ja toistetaan levinneisyysarvio kuuden viikon kuluttua. Mikäli edelleen metastasointia ei ole todettavissa, niin edetään kirurgiseen eksploraatioon. Sädehoidon merkityksestä on kuitenkin eri keskusten välillä näkemyseroja, koska sädehoidolla ei ole johdonmukaisesti kyetty saavuttamaan elinaikaetua eri tutkimuksissa (Marsh ja Baker 2016). Haiman kystiset muutokset tulee kansainvälisen suosituksen (Sendai guidelines) mukaan poistaa, mikäli kystinen muutos sijaitsee haimatihyeen päähaarassa (MD-IPMN), tai sivuhaarassa (BD-IPMN) sijaitsevan kystisen kasvaimen koko on yli 3 cm, kasvain aiheuttaa oireita, kystan seinämässä on nodulaarista kasvua tai ohutneulanäytteellä saadut solut herättävät epäilyn pahanlaatuisuudesta (Matthaei ym. 2011). Musinoosiin kasvaimeen

32 sovelletaan samoja periaatteita. Eurooppalaisesta asiantuntijalausunnosta on esitetty yhteenveto taulukossa 9 (Del Chiaro ym. 2013). TAULUKKO 9. Haiman kystisten muutosten hoitosuositukset (Del Chiaro ym. 2013). Kystinen muutos Leikkaus a Haiman ja/tai pernan säästävä toimenpide c Jääleike rutiinisti Seroosi kystinen kasvain Ei Kyllä Ei Ei Musinoottinen kystinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Ei Seuranta d BD-IPMN e Mahdollisesti b Kyllä Kyllä Kyllä MD-IPMN f Kyllä Ei Kyllä Kyllä Solidi pseudopapillaarinen kasvain Kyllä Kyllä Ei Kyllä a Oireita aiheuttaville kasvaimille aina operatiivinen hoito. b Kasvaimen poisto, mikäli seinämässä nodulaarista kasvua, haiman päätiehyt laajentunut > 6 mm, nopea kasvu seurannassa, korkea CA 19-9. c Onkologinen poisto riittävin marginaalein jos epäily pahanlaatuisuudesta. d Jos invasiivinen, niin seuranta kuin haimasyövässä e Sivutiehyt-IPMN f Päätiehyt-IPMN 2.6.2 Leikkaustekniikat Haimasyövän hoidossa käytettävä leikkaustekniikka riippuu kasvaimen sijainnista. Leikkaustekniikasta riippumatta jokaiseen leikkaukseen kuuluu olennaisena osana leikkauksen alkuvaiheessa vielä arvioida kasvaimen levinneisyys vatsaontelon elimiin ja verisuonirakenteisiin, tarvittaessa uä-tutkimusta apuna käyttäen (Wolfgang ym. 2013). Koska suuri osa kasvaimista sijaitsee pään alueella niin haiman pään poistoleikkaus (pankreatikoduodenektomia) on yleisimmin käytetty menetelmä leikkauksia suorittavissa keskuksissa (Gall ym. 2015). Ensimmäinen pankreatikoduodenektomia tehtiin jo yli 100 vuotta sitten ja sitä edelleen kehitti Allen Whipple 1930-luvulla (Whipple ym. 1935). Klassisessa Whipplen toimenpiteessä poistetaan haiman pää ja siihen liittyen osa runkoa, distaalinen osa mahalaukkua mahanportti (pylorus) mukaan lukien, pohjukaissuoli, distaalinen sapenjohdin, sappirakko ja alueelliset imusolmukkeet (kuva 7) (Gall ym. 2015). Mahanportin eli pyloruksen säästävässä toimenpiteessä resektio tehdään 2 3 cm pohjukaissuolen puolelle (kuva 8).

33 KUVA 7. Klassinen Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia, poistettava alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015). KUVA 8. Mahanportin säästävä Whipplen toimenpide. (A) Leikkausta edeltävä anatomia, poistettava alue varjostettuna. (B) Leikkauksenjälkeinen anatomia (Gall ym. 2015). Leikkausresekaatti lähetetään patologin tutkittavaksi kokonaisena blokkina. Haiman katkaisupinnan jääleikkeestä arvioidaan poiston marginaalin riittävyys ja tarvittaessa tehdään lisäpoisto mikäli resektiolinjassa nähdään syöpäkasvainta. Kasvainpositiivisen resektion on havaittu liittyvän lyhyempään elinajan ennusteeseen (Winter ym. 2006). Leikkausresekaatin poiston jälkeen toimenpide jatkuu kolmen liitoksen rekonstruoinnilla (Wolfgang ym. 2013, Kukar ja Hochwald 2016). Rekonstruktiossa leikkauksen jälkeisten komplikaatioiden kannalta haastavin liitos on haima-tyhjäsuoliliitos

34 (pankreatikojejunostomia). Tämä voidaan tehdä joko pää sivua vasten tai pää päätä vasten. Hyviin tuloksiin on päästy Blumgartin tekniikalla, jossa liitos ommellaan kahdessa kerroksessa kuvassa 9 esitetyllä tavalla (Grobmyer ym. 2010). Jäljellä oleva osa haimaa voidaan liittää myös mahalaukkuun (pankreatikogastrostomia). Sappitiehyt-tyhjäsuoliliitos (hepatikojejunostomia) tehdään distaalisuuntaan ommellen tiehyt pää sivua vasten yhdessä kerroksessa. Maha-tyhjäsuoliliitos (klassinen Whipple) tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos (pyloruksen säästävä toimenpide) tehdään paksusuolen etupuolelle (antekolisesti) jälleen kahdessa kerroksessa ommellen 10 15 cm distaalisesti sappitiehytliitoksesta. Sulkuvaiheessa on tavanomaista jättää kaksi laskuputkea eli dreeniä vuotojen havaitsemiseksi: toinen haimaliitoksen kohdalle, toinen sappitiehytliitoksen kohdalle. Dreenit poistetaan kun potilas kykenee normaaliin ruokailuun, eikä dreeneistä tule merkittävää eritystä. Haima-tyhjäsuoliliitoksen dreenieritteen amylaasipitoisuus voidaan tarkistaa vuodon tai poikkeavan yhdystien (haimafisteli) varalta. Leikkauksen yhteydessä mahalaukun painetta vähentämään potilaalle laitetaan nenä-mahaletku, joka ilman komplikaatioita päästään poistamaan seuraavana päivänä. Kuva 9. Haima-tyhjäsuoliliitos pää sivua vasten tekniikalla. Haimatiehyt liitetään erillisillä ompeleilla, haiman kapseli erikseen (Grobmyer ym. 2010).

35 Haiman keskiosan poistoa tehdään harvoin (Kukar ja Hochwald 2016). Oikein valituilla potilailla tekniikalla voidaan kuitenkin säilyttää haiman endo- ja eksokriinista toimintaa. Tekniikkaa on käytetty haiman kaulan alueen hyvänlaatuisten ja matala-asteisesti pahanlaatuisten kasvainten poistoon. Leikkauskomplikaatiot ovat yleisempiä kuin haiman hännän poistossa, mutta vähäisempiä kuin haiman pään poistoleikkauksessa. Leikkauksen jälkeinen anatomia on esitetty kuvassa 10. Kuva 10. Haiman keskiosan poistoleikkauksen jälkeinen anatomia (Werner ja Büchler 2012) Haiman hännässä sijaitsevien kasvainten poisto tehdään resekoimalla haiman häntä riittävällä marginaalilla. Leikkausta edeltävä laparoskopia voi olla hyödyllistä levinneen taudin toteamiseksi ennen varsinaista toimenpidettä, koska potilas ei merkittävästi hyödy palliatiivisena toimenpiteena tehdystä hännän resektiosta (Wolfgang ym. 2013). Samanaikaisella pernan poistolla saadaan kasvain poistettua suuremmalla tervekudosmarginaalilla ja päästään poistamaan imusolmukkeet ja lymfaattinen kudos haiman hännän ja pernan portin alueelta. Pernan poisto altistaa tulehduksille, minkä vuoksi potilaat suojataan rokotuksella pneumokokin, Haemophilus meningitidesin sekä Haemophilus influenzaen varalta. Pernan säästävää toimenpidettä suositellaan käytettäväksi pieniin kasvaimiin, jotka eivät ole yhteydessä pernavaltimoon tai -laskimoon (Kukar ja Hochwald 2016).

36 Kasvaimen enukleaatiota, eli tarkkaa poistamista haimakudoksen sisästä kokonaisena, käytetään lähinnä hajallaan sijaitsevien insulinoomien tai pienten (alle 2 cm) pinnallisten kasvainten poistoon (Kukar ja Hochwald 2016). Jotta enukleaatio on mahdollinen, tulee kasvaimen sijaita riittävän kaukana haiman päätiehyestä. Koko haiman poisto (pankreatektomia) aiheuttaa, haiman fysiologian huomioiden, huomattavia aineenvaihdunnallisia ja ravitsemuksellisia seurauksia. Toimenpiteeseen liittyy huomattava komplikaatioriski ja kuolleisuus, joten toimenpidettä tehdään harvoin (Kukar ja Hochwald 2016). Leikkaus voi olla perusteltua useamman pesäkkeen haimasyövässä, kun marginaalinegatiivista lopputulosta ei muutoin ole saavutettavissa. Karpoff ym. (2001) havaitsivat että pankreatektomian läpikäyneistä potilaista 54 % sai jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation (näistä 63 % oli tulehduksia). Myös elossaoloajan mediaani oli huonompi verrattuna haiman pään tai hännän poistoleikkauksen läpikäyneisiin (7.9 vs. 17.2 kuukautta). Johnston ym. (2016) havaitsivat 30 päivän kuolleisuuden olevan 5,5 %. Elossaoloajan mediaani oli 15 kuukautta ja 1-, 3- ja 5- vuotiselossaolo vastaavasti 60 %, 22 % ja 13 %. Haiman pään poistoleikkauksesta laparoskooppisesti (vatsaontelon tähystysleikkaus) ei ole laajoja randomoituja kontrolloituja tai monikeskustutkimuksia. Yksittäisten suurten keskusten potilasaineistoista tehtyjen retrospektiivisten katsausten perusteella on kuitenkin havaittu että, huolimatta pidemmistä toimenpideajoista, leikkauksen aikainen verenvuoto ja verensiirtojen tarve ovat vähäisempiä, sekä leikkauksen jälkeinen teho-osastojakso ja sairaalassa vietetty aika ovat lyhyempiä verrattuna avoleikkaukseen (Asbun ja Stauffer 2012). Vastaavasti komplikaatioiden esiintyvyydessä ja leikkaustuloksissa ei tekniikoiden välillä ollut tilastollista eroa (Asbun ja Stauffer 2012, Vageesh ym. 2016). Myös haiman hännän duktaalisen adenokarsinooman laparoskooppinen poistoleikkaus vaikuttaisi olevan pitkäaikaistuloksiltaan verrattavissa avoleikkaukseen (Shin ym. 2015). Etuna potilaalle on lyhyempi sairaalassaoloaika ja varhaisempi normaaliin ravitsemukseen paluu. Myös leikkauksen aikainen verenvuoto voi olla vähäisempää (Vijan ym. 2010). Toistaiseksi ei kuitenkaan ole tehty satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa verrattaisiin haiman hännän poistoleikkausta avotekniikalla ja laparoskooppisesti (Riviere ym. 2016). 2.7 Leikkaushoidon komplikaatiot

37 Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatiot voidaan jakaa yleisiin, isojen leikkausten yhteydessä esiintyviin (esim. sydän- ja keuhkokomplikaatiot, laskimotukos tai embolia ja haavaan liittyvät komplikaatiot), sekä erityisesti haiman pään poistoon liittyviin komplikaatioihin (leikkauksen aikaiset ja jälkeiset) (Kapoor 2016). Haimaleikkaukseen liittyviä spesifejä komplikaatioita ja niiden luokituksia on esitelty tulevissa kappaleissa. Yleisten leikkauskomplikaatioiden luokitteluun on käytetty Clavien-Dindo - komplikaatioluokitusta (Dindo ym. 2004), jota on sovellettu myös haiman pään poistoleikkausten tuloksien vertailuun eri tutkimusten kesken (DeOliveira ym. 2006, Laaninen 2016 mukaan). Viisiportaisella luokituksella leikkauskomplikaatiot jaetaan taulukon 10 mukaisesti. TAULUKKO 10. Clavien-Dindo komplikaatioluokitus (Dindo ym. 2004) Luokka I II III IV V Kriteerit Mikä tahansa normaalista leikkauksen jälkeisestä toipumisesta poikkeava tila, ei vaadi lääke- tai kirurgista hoitoa Vaatii lääkehoitoa, verensiirtoa tai parenteraalista ravitsemusta Vaatii kirurgista, endoskooppista tai radiologista toimenpidettä IIIa ilman yleisanestesiaa IIIb yleisanestesiassa Henkeä uhkaava komplikaatio, joka vaatii tehohoitoa IVa yhden elimen vaurio IVb monielinvaurio Kuolema Haimakirurgiaan erikoistuneissa keskuksissa haiman pään poistoleikkauksen jälkeinen sairaalakuolleisuus on noin 2 3 % (Wolfgang 2013). Yeo ym. (1997) havaitsivat leikkauksen jälkeisen kuolleisuuden olevan 30 vuorokauden sisällä 1,4 %. Vastaavasti 41 % sai jonkin leikkauksen jälkeisen komplikaation. Viivästynyt mahan tyhjeneminen (19 %), haimafisteli (14 %) ja haavainfektio (10 %) olivat yleisimmät komplikaatiot. Uusintaleikkaus, johon tavallisimpia syitä olivat verenvuoto, märkäpesäke (abskessi) tai haavan avautuminen (dehiskenssi), vaadittiin 23 potilaalla (3,5 %). Johtavina kuolinsyinä olivat haima-tyhjäsuoliliitoksen vuoto, sydäninfarkti, maksan infarktaatio ja hemobilia (veren esiintyminen sappinesteessä). Kaikilla kuolleilla oli myös merkkejä

38 monielinvauriosta. Katsauksessaan Cameron ym. (2006) raportoivat yhden kirurgin suorittamasta tuhannesta haiman pään poistoleikkauksesta vuosina 1969 2003. Keskimääräinen leikkausaika lyheni 8,8 tunnista 5,5 tuntiin ja leikkauksen jälkeinen sairaalassaoloaika vastaavasti 17 päivästä 9 päivään. Sairaalakuolleisuus oli vain 1 %, kuolinsyinä olivat sepsis, verenvuoto, sydäninfarkti ja maksan vajaatoiminta. Nimptsch kollegoineen (2016) selvittivät retrospektiivisessa katsauksessaan Saksassa vuosina 2009 2013 tehtyjen haimaleikkausten (n=58 003) tuloksia ja havaitsivat sairaalakuolleisuuden olleen keskimäärin 10,1 %. Koko haiman poistossa kuolleisuus oli 22,9 %, klassisessa Whipplen toimenpiteessä ja pyloruksen säästävässä haiman pään poistossa vastaavasti 10,2 ja 6,0 %. Kuolleisuus lisääntyi iän myötä ollen alle 50-vuotiailla 4,2 % ja yli 70-vuotiailla 14,9 %. Toisaalta on myös osoitettu ettei ikä vaikuttaisi merkittävästi komplikaatioiden ja kuolleisuuden esiintyvyyteen haiman pään poistoleikkauksen jälkeen (Miyazaki ym. 2016). Kuolleisuuden ja komplikaatioiden esiintyvyyden on havaittu olevan riippuvaisia sairaalan leikkausmääristä, minkä vuoksi toimenpiteiden keskittämistä on suositeltu isompiin keskuksiin. Alankomaissa haiman pään poistoleikkauksia suorittavien sairaaloiden määrä väheni vuosina 2004 2009 48:sta 30:en ja samanaikaisesti keskimääräinen leikkauskuolleisuus väheni 9,8 %:sta 5,1 %:in. Sairaaloissa, joissa leikattiin yli 20 potilasta vuodessa, kuolleisuus oli 3,3 % (taulukko 11) (de Wilde ym. 2012). Potilaiden leikkauksen jälkeisen elossaoloajan on myös havaittu olevan pidempi suurissa yksiköissä hoidetuilla potilailla (16 vs. 18 kk) (Gooiker ym. 2014). TAULUKKO 11. Leikkausmäärien vaikutus sairaalakuolleisuuteen eri kokoisissa yksiköissä vuosina 2004 2009 (de Wilde ym. 2012). Yksikön koko Leikkausten määrä Kuolleisuus (%) OR (95 % CI) (leikkauksia/vuosi) 20 916 3.3 1.00 11 19 631 6.3 2.00 (1.23,3.25) 5 10 458 9.8 3.22 (2.00,5.18) < 5 150 14.7 5.08 (2.84,9.07) Parempaan syöpäleikkaustulokseen (R0-resektio) pyrittäessä on yksittäisissä keskuksissa suoritettu laajempia haiman pään poistoleikkauksia. Toimenpiteissä, joissa poistettiin

39 haiman pään ja pohjukaissuolen lisäksi osa paksusuolta, ohutsuolta tai mahalaukkua, havaittiin tavalliseen haiman pään poistoleikkaukseen verrattuna olevan suurempi leikkauksen jälkeinen kuolleisuus (8,8 vs. 2,9 %) ja komplikaatioriski (56,8 vs. 30,8 %) (Bhayani ym. 2014). Levinneisyysasteeltaan T3 (IIA III) kasvaimet, jotka ovat kiinni porttilaskimossa voidaan poistaa ilman lisääntynyttä komplikaatioriskiä kunhan verisuonikirurginen osaaminen on riittävää (Ravikumar ym. 2014). Porttilaskimon resektio voidaan tehdä joko täydellisenä tai osittaisena ja rekonstruktio suoralla sululla, laajennusplastialla tai interpositiograftilla eli välisiirteellä. Porttilaskimon osapoistolla saavutettiin merkittävä elinaikaetu porttilaskimon palliatiiviseen ohitusleikkaukseen verrattuna (elossaoloajan mediaani 18,2 vs. 8,0 kuukautta). 2.7.1 Verenvuoto Leikkauksen aikana tapahtuvista komplikaatioista yleisin ja merkittävin on verenvuoto, joka voi olla peräisin useasta eri verisuonirakenteesta leikkauksen eri vaiheissa (Kapoor 2016). Rekonstruktiovaiheeseen siirryttäessä onkin olennaista tarkistaa hemostaasi. Haiman pään poistoleikkauksessa leikkauksenaikaisen verenvuodon määräksi on eri lähteissä raportoitu keskimäärin 625 800 ml (Yeo ym. 1997, Cameron 2006, Winter ym. 2006). Äskettäin julkaistussa väitöskirjassa Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2011 2015 leikatuilla potilailla leikkauksen aikainen verenvuoto oli keskimäärin 800 ml (130 4700 ml) (Laaninen 2016). Laparoskooppisesti toteutetuissa haiman pään poistoleikkauksissa leikkauksen aikaisen vuodon on havaittu olevan vähäisempää vaihdellen välillä 50 800 ml (Kukar ja Hochwald 2016). Toimenpiteen jälkeistä verenvuotoa esiintyy haiman pään poistoleikkauksessa noin 4 16 %:lla ja haiman hännän poistojen yhteydessä 2 3 %:lla potilaista (Lermite ym. 2013). Leikkauksen jälkeinen vuoto luokitellaan tarkemmin alkamisajan ( 24 h tai > 24 h), sijainnin (suolen sisäinen tai vatsaontelo), vakavuusasteen (vähäinen, vaikea) sekä kliinisen tilan (esim. punasolusiirteen tarve) mukaan luokkiin A, B ja C (Wente ym. 2007a). 2.7.2 Leikkauksen jälkeinen haimafisteli (post operative pancreatic fistula, POPF) Haima-tyhjäsuoliliitos on altis vuodolle, koska terveen haimakudoksen pehmeys tekee liitoksesta suhteellisen epästabiilin. Pehmeä, terve haimakudos ja normaali haimatiehyen

40 läpimitta ovatkin POPF:n riskitekijöitä, kun taas kiinteä, fibroottinen rauhaskudos ja laajentunut haimatiehyt mahdollistavat paremman ompelutuloksen (Kapoor 2016). Muita havaittuja haimafistelin riskitekijöitä ovat ikä (> 70 vuotta), miessukupuoli, huono ravitsemustila (S-Alb < 4 g/dl), lihavuus, toimenpiteen kesto, leikkauksen aikainen runsas (> 1000 ml) verenvuoto ja toimenpiteen aikainen hypotensio. Myös haimakudoksen rasvoittumisen on todettu olevan yhteydessä korkeampaan POPF:n riskiin (Mathur ym. 2007). Väitöskirjassaan Laaninen (2016) raportoi haiman katkaisupinnan asinaarisolujen suhteellisen määrän olevan yhteydessä lisääntyneeseen komplikaatioriskiin. Potilaista, joilla asinaarisolujen suhteellisen osuus oli yli 40 % leikepinnan pinta-alasta, 92 %:lla ilmaantui jokin leikkauksen jälkeinen komplikaatio. Kun asinaarisolujen suhteellinen osuus oli alle 40 %, komplikaatioiden esiintyvyys oli merkittävästi vähäisempi (32 %, p<0.001). Leikepinnan fibrotisoitumisen (> 60 % leikepinnan pinta-alasta) havaittiin vastaavasti liittyvän pienempään komplikaatioriskiin. Korkeamman riskin ryhmässä haimafisteli kehittyi 17 %:lle leikatuista, kun taas matalan riskin ryhmässä haimafisteleitä ei esiintynyt ollenkaan. Asinussolujen suuren määrän havaittiin olevan yhteydessä haiman leikkauksen jälkeiseen tulehdukseen tulehdusreaktion voimistuessa huomattavasti neljän tunnin aikana haiman katkaisun jälkeen. Vastaavan suuruista tulehdusreaktiota ei todettu sidekudospitoisessa haimassa. Riskipotilaille annetun hydrokortisonihoidon havaittiin vähentävän merkittäviä komplikaatioita lumelääkkeeseen verrattuna (18 vs. 41 %, p<0.05). Haima-tyhjäsuoliliitoksen vuodossa haiman entsyymit aiheuttavat tulehdustilan ja kuolion haimaa ympäröivässä kudoksessa ja vatsaontelossa, mistä voi edelleen olla seurauksena vatsaontelon sisäinen verenvuoto, märkäpesäkkeen muodostuminen, hidastunut mahalaukun tyhjeneminen, sekä haavakomplikaatiot (Kapoor 2016, Laaninen 2016). Seurauksena voi edelleen olla systeeminen sepsis ja monielinvaurio. Kansainvälisen määritelmän (ISGPF, International study group of pancreatic fistulas) mukaan haimafistelistä on kyse silloin, kun liitoskohdan alueelle leikkauksen yhteydessä jätetyn dreenin eritteestä mitattu amylaasipitoisuus on yli kolme kertaa suurempi kuin seerumin amylaasin viitealueen yläraja kolme päivää toimenpiteen jälkeen (Bassi ym. 2005). Haimafistelin vaikeusaste luokitellaan kolmiportaisesti (taulukko 12). Tuoreen päivityksen mukaan luokka A on nimetty biokemialliseksi vuodoksi (Bassi ym. 2017). Luokkaan B kuuluvat fistelit joihin liittyy pitkittyvä (> 3 viikkoa) dreneeraustarve,

41 perkutaaninen tai endoskooppinen kanavointi, angiografinen toimenpide vuotokomplikaation vuoksi, tai fistelit joihin liittyy merkkejä tulehduksesta. Tätä vakavammat fistelikomplikaatiot kuuluvat luokkaan C (reoperaatio, kuolema, elinvaurio). TAULUKKO 12. Leikkauksen jälkeisen haimafistelin luokittelu ISGPF:n mukaan (Bassi ym. 2005). Luokka A B C Potilaan yleistila hyvä usein hyvä Heikko Spesifi hoitokeino a ei kyllä/ei Kyllä UÄ/TT-löydös ei ei/kyllä Kyllä Pitkittyvä dreneeraus (> 3 ei usein kyllä Kyllä viikkoa) Reoperaatio ei Ei Kyllä Kuolema ei Ei mahdollinen Merkkejä tulehduksesta ei Kyllä Kyllä Sepsis ei Ei Kyllä Uusintakäynti sairaalassa ei kyllä/ei kyllä/ei a Osittainen tai täysin parenteraalinen ravitsemus, antibioottihoito,somatostatiini analogi ja/tai dreneeraus Haiman pään poistoleikkauksen komplikaationa POPF ilmenee noin 12 15 % potilaista ja haiman hännän poistoleikkauksessa 10 30 % potilaista (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Lermite ym. 2013). Laajassa meta-analyysissä Pedrazzoli (2017) havaitsi luokan A ja B haimafisteleitä esiintyvän 0 20 %:lla ja luokan C 0 9 %:lla leikatuista potilaista. Haimafisteleiden aiheuttama leikkauksen jälkeinen kuolleisuus on keskimäärin 1 %, mutta luokan C komplikaatiossa jopa 25,7 %. Haimafistelin hoidossa olennaista on varhainen tunnistaminen. Varhaisia merkkejä voivat olla sydämen tiheälyntisyys, tihentynyt hengitystaajuus ja veren happisaturaation lasku (Kapoor 2016). Suolistoon liittyvinä oireina voivat olla vatsan aristus, suoliäänten hiljeneminen ja peroraalisen ravitsemuksen huono sieto. Luokan A haimafisteleiden hoitoon riittää usein dreneeraus, vakavampien komplikaatioiden hoitoon tarvitaan lisäksi suonensisisäistä antibioottihoitoa ja osittaista tai täydellistä parenteraalista ravitsemusta (Kukar ja Hochwald 2016). Uusintaleikkaus on tarpeen kun vatsaontelon sisäisiin nestekertymiin ei päästä käsiksi ihon lävitse asennettavalla dreenillä ja potilasta uhkaa

42 vatsakalvontulehdus, tai haimafistelin seurauksena syntynyttä verenvuotoa ei voida hoitaa suonensisäisin toimenpitein (Lermite ym. 2013). Hoidossa on käytetty somatostatiinin kaltaisia yhdisteitä eli analogeja. Somatostatiini ja sen kaltaiset yhdisteet vähentävät haiman, mahalaukun ja suoliston eritystoimintaa ja tämän vuoksi ne teoriassa voisivat nopeauttaa haimafistelien paranemista (Kukar ja Hochwald 2016). Meta-analyysissään Gans kollegoineen (2012) havaitsivat ettei somatostatiinin tai sen analogien (okreotidi, lanreotidi) käyttö johtanut fistelien nopeampaan sulkeutumiseen. Äskettäin Allen ym. (2014) havaitsivat, että pasireotidi vähensi leikkauksen jälkeisten haimafisteleiden syntyä niin haiman pään poistoleikkauksissa kuin haiman hännän poistoissa, kun hoito aloitettiin leikkauspäivänä ja jatkettiin seitsemän päivän ajan. Haiman liitostekniikoita verrattaessa äskettäin julkaistussa meta-analyysissä havaittiin, että liittämällä haima mahalaukkuun voitaisiin vähentää leikkauksen jälkeisten haimafisteleiden syntymistä haima-tyhjäsuoliliitoksiin verrattuna (Menahem ym. 2015). Komplikaatioiden vähentämiseksi on myös kehitetty liitostekniikoita, joissa haimakudokseen ei tehdä ompeleita (Nordback ym. 2008, Laaninen 2016 mukaan) tai pankreatikojejunostomia tehdään papillamaisella liitoksella (Xu ym. 2015). Haimatyhjäsuoliliitoksissa käytettävät fibriinivalmisteet (fibriiniliima tai -paikka) eivät metaanalyysin perusteella vähennä haimafisteleiden esiintyvyyttä (Cheng ym. 2016). Haimafistelin potilaskohtaisen riskin arvioimiseksi on kehitetty useampia malleja (Vallance ym. 2015). 2.7.3 Viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen (DGE, Delayed gastric emptying) Kansainvälisen määritelmän (ISGPS, International study group of pancreatic surgery) mukaan viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen vakavuusaste jaetaan kolmeen luokkaan riippuen nenä-mahaletkun tarpeesta, kiinteän ravitsemuksen sietokyvystä, oksentelusta ja suoliston liikettä parantavien lääkkeiden (prokineettien) tarpeesta (taulukko 13) (Wente ym. 2007b). Luokan A komplikaatiolla ei tavallisesti ole merkittäviä kliinisiä seuraamuksia. Luokan B komplikaatio pidentää hoitoaikaa ja vaikuttaa elämänlaatua heikentävästi. Luokan C tasoinen komplikaatio pidentää sairaalahoidon tarvetta, aiheuttaa huomattavaa elämänlaadun heikkenemistä ja on yhteydessä muihin komplikaatioihin. Potilas tarvitsee myös ravitsemuksellista tukea. Mekaanisen syyn poissulkemiseksi ja

43 maha-tyhjäsuoli -tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuotamattomuuden varmistamiseksi tulee tehdä joko tähystystutkimus tai ruoansulatuskanavan yläosan varjoainekuvaus. DGE on tavallisin haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio ja sen esiintyvyys on 15 19 %, tulkintatavasta riippuen jopa 57 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006, Wente ym. 2007b). Mahalaukun viivästyneen tyhjenemisen syiksi on ehdotettu useampia tekijöitä, kuten vagushermon vauriota, motiliinin erityksen vähenemistä, haiman poiston jälkeistä tulehdusreaktiota ja pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen kiertymistä ja angulaatiota (Lermite ym. 2013). Meta-analyysissään Qu kollegoineen (2013) havaitsivat DGE:n kliinisiksi riskitekijöiksi leikkausta edeltäneen diabeteksen, haimafistelin kehittymisen ja leikkauksen jälkeiset muut komplikaatiot. Tämän vuoksi viivästynyttä mahalaukun tyhjenemistä voidaan pitää muun vatsaontelon sisäisen komplikaation oireena, jonka syy tulee herkästi selvittää. TAULUKKO 13. ISGPS:n määritelmän mukainen viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen haitta-aste luokittelu (Wente ym. 2007b). Luokka Nenä-malaletkun tarve Peroraalisen ravitsemuksen Oksentelu/ mahalaukun Prokineettien tarve sietokyvyttömyys venytys A 4 7 päivää tai uudelleen 7 POP +/- +/- asennus >3 POP B 8 14 päivää tai uudelleen 14 POP + + asennus >7 POP C >14 päivää tai uudelleen asennus >14 POP 21 POP + + POP = leikkauksen jälkeinen päivä Pyloruksen säästävässä toimenpiteessä antekoliseen rekonstruktiotekniikkaan (paksusuolen etupuolelle tehtävä pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitos) vaikuttaisi liittyvän vähäisempi DGE:n riski (Hanna ym. 2016a). Tuoreen Cochrane-katsauksen perusteella klassiseen Whipplen toimenpiteeseen näyttäisi liittyvän vähäisempi DGE:n riski verrattuna pyloruksen säästävään toimenpiteeseen (Hüttner ym. 2016). Vastaavasti meta-analyysissään Hanna kollegoineen (2016b) havaitsivat että subtotaaliseen mahalaukun säästävään toimenpiteeseen liittyi pienempi DGE:n riski kuin pyloruksen säästävään toimenpiteeseen.

44 Katsauksessa ei havaittu eroa klassisen Whipplen toimenpiteen ja pyloruksen säästävän toimenpiteen välillä DGE:n esiintyvyydessä. Useimmiten DGE menee ohitse ilman toimenpiteitä. Mahalaukun venytystä ja potilaan oksentelua voidaan lievittää nenä-mahaletkulla (Lermite 2013). Suoliston liikettä lisääviä lääkeaineita, kuten erytromysiini ja metoklopramidi, voidaan myös tarvita. Viivästyneen mahalaukun tyhjenemisen vuoksi potilas voi tarvita myös ravitsemuksellista tukea enteraalisesti (nenästä tyhjäsuoleen johtavan letkun tai tyhjäsuoliavanteen kautta) tai parenteraalisesti. Kirurgisena toimenpiteenä voidaan tehdä konversiona Roux-en-Yanastomoosi (Kapoor 2016). 2.7.4 Muut leikkauksen jälkeiset komplikaatiot Sappi-tyhjäsuoliliitoksen vuotoja esiintyy noin 1 2 %:lla leikatuista (Kukar ja Hochwald 2016). Ensisijaisena hoitona on dreneeraus ja pitkittyvän vuodon ollessa kyseessä potilas voidaan jopa kotiuttaa dreenin kanssa. Toisinaan vuodon lopettamiseksi tarvitaan endoskooppinen tai perkutaaninen sappiteiden kanavointi. Uusintaleikkaus on harvoin tarpeen. Maha-tyhjäsuoli- tai pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto on harvinainen haiman pään poistoleikkauksen komplikaatio. Winter kollegoineen (2008) havaitsivat tämän liitoksen vuotoja esiintyvän 0,14 %:lla leikatuista. Oireina potilailla oli voimakas vatsakipu, kuume ja veren valkosolujen runsaus (leukosytoosi). Mediaaniaika toimenpiteestä vuodon toteamiseen oli 10 vuorokautta. Yhtä potilasta lukuun ottamatta sauman vuoto johti uuteen toimenpiteeseen. Ommellun ja suolisaumalaitteella tehdyn gastro- /duodenojejunostomiasaumaan liittyvien komplikaatioiden esiintyvyydessä ei metaanalyysin perusteella ole eroa liitoksen vuotoon liittyen, vaikkakin suolisaumalaitteella tehtyyn saumaan liittyy lisääntynyt verenvuotoriski (Hajibandeh ym. 2017). Vatsaontelon sisäisiä infektioita ja abskesseja esiintyy leikkauksen jälkeisenä komplikaationa noin 4 10 % (Yeo ym. 1997, Cameron ym. 2006, Winter ym. 2006, Crippa ym. 2012). Abskessit syntyvät useimmiten haimafistelin toissijaisena komplikaationa, harvemmin sappi-suoliitoksen tai pohjukaisuoli-tyhjäsuoliliitoksen seurauksena (Kukar ja Hochwald 2016). Tulehduspesäkkeet sijaitsevat usein oikealla maksan alapuoleisessa tai vasemmalla pallean alapuoleisessa tilassa. Abskessi hoidetaan mahdollisuuksien mukaan

45 perkutaanisella dreneerauksella ja antibioottihoidolla. Uusintaleikkausta tarvitaan harvemmin. Vatsaontelon sisäiset komplikaatiot pidentävät sairaalassaoloaikaa, mutta niiden on havaittu vaikuttavan myös ennusteeseen. Leikkaushaavaan liittyviä komplikaatioita on raportoitu esiintyvän noin 12 % (He ym. 2014). Tavallisin komplikaatio on haavainfektio, jonka esiintyvyys on 8 11 % (Yeo ym. 1997, Winter ym. 2008, Cameron ja He 2015). Haavan avautumisia ja tyriä on raportoitu 0,4 3,8 % (Cameron ym. 2006, Kim ym. 2006, Han ym. 2010). Muita haiman pään poistoleikkaukseen liittyviä komplikaatioita on esitetty taulukossa 14. TAULUKKO 14. Muita eri lähteissä raportoituja haiman pään poistoleikkaukseen liittyviä leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita. Komplikaatio % Lähde Imunestevuoto 1 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2015 Mahahaava 1 Cameron ym. 2006 Akuutti munuaisten vajaatoiminta 0,5 4 a Lyu ym. 2017 Haimatulehdus 2 Cameron ym. 2006 Keuhkokuume 2 3 Yeo ym. 1997, Cameron ja He 2015 Hengityslaitehoitoa vaatinut komplikaatio 3 Lyu ym. 2017 Sappitietulehdus 2 5 Yeo ym. 1997, Winter ym. 2006 Sepsis 2 49 a Winter ym 2008, Lyu ym. 2017 Sydänkomplikaatio 0,8 4 Winter ym. 2006, Cameron ja He 2014, Lyu Tromboembolinen komplikaatio ym. 2017 3 Lyu ym. 2017 Uusi diabetes 2 7 b Han ym. 2010, Nathan ym. 2009 a Uusintaleikkauksen eri syistä vaatineilla potilailla b Haiman hännän poistoleikkauksen jälkeen Haiman pään poistoleikkauksen jälkeen tarvittavista uusintaleikkauksista on vähän systemaattisia julkaisuja. Reddy kollegoineen (2012) havaitsivat Intialaisessa aineistossaan

46 (520 haiman pään poistoleikkausta vuosina 1989 2010), että uusintaleikkaus oli tarpeen 18,9 %:lla potilaista. Varhaiseen uusintaleikkaukseen oli syynä verenvuotokomplikaatio (68 %), haima-suoliliitoksen vuoto (13 %), sappi-suoliliitoksen vuoto (3,8 %), pohjukaissuoli-tyhjäsuoliliitoksen vuoto (5 %), suolitukos (1,2 %) ja muut syyt (9 %). Vastaavasti John Hopkinsin sairaalassa yhden kirurgin toteuttamana (2000 haiman pään poistoleikkausta 1960-luvulta alkaen) uusintaleikkaus vaadittiin vain 3,5 %:lla potilaista (Cameron ja He 2015). Tavallisimmat syyt uusintaleikkaukselle olivat haavakomplikaatio (0,7 %), verenvuoto (0,7 %) ja haima-suoliliitoksen vuoto (0,6 %). Äskettäin julkaistussa Yhdysvaltalaisessa aineistossa (14 776 haimaleikkausta vuosina 2011 2014) todettiin uusintaleikkauksien olleen tarpeen seuraavasti (Lyu ym. 2017): Pankreatektomia ja klassinen Whipplen toimenpide 6,2 % Mahanportin säästävä pankreatikoduodenektomia 5,4 % Haiman hännän poisto, pernan säästävä 3,2 % Haiman hännän ja pernan poisto 2,3 % Kasvaimen enukleaatio 2,2 % Uusintaleikkaukselle altistavia leikkausta edeltäviä riskitekijöitä olivat miessukupuoli, keuhkoahtaumatauti, matalampi seerumin albumiinipitoisuus, korkeampi bilirubiinipitoisuus ja ASA-luokka 3. Haiman pään poistoleikkauksen jälkeisessä toipumisvaiheessa sairaalahoidon tarve on yleistä. Kotiutumisen jälkeen varhaisen ( 30 päivää leikkauksesta) sairaalahoidon tarpeessa on noin viidennes potilaista (Kastenberg ym. 2013, Schneider ym. 2015). Edelleen 7,5 % potilaista tarvitsi sairaalahoitoa myöhemmässä vaiheessa (31 90 päivää leikkauksesta). Tavallisimmat syyt sairaalahoitoon olivat ruoansulatukseen liittyvät ongelmat, haimafisteli ja vatsaontelon sisäinen tulehdus, sekä leikkaushaavan infektio (Kastenberg ym. 2013). 2.8 Haimasyövän leikkaushoitoa täydentävät liitännäishoidot Nykyisen käytännön mukaan radikaalisti leikatun haimasyövän liitännäishoitona suositellaan solunsalpaajahoitoa puolen vuoden ajan (Roberts ym. 2013). Liitännäishoidossa voidaan käyttää joko fluorourasiilia tai gemsitabiinia. ESPAC-1 -

47 tutkimuksessa fluorourasiililla saavutettiin kuuden kuukauden hoidolla merkittävä elinaikaetu pelkkään seurantaan verrattuna (mediaani elossaoloaika 19,7 vs. 14,0 kuukautta), absoluuttisen viisivuotisennusteen parantuessa 13 % (21 vs. 8 %) (Neoptolemos ym. 2001, Neoptolemos ym. 2004). Gemsitabiinin hyödyt liitännäishoitona osoitettiin CONKO-001 -tutkimuksessa, jossa gemsitabiinihoitoa saaneilla potilailla pelkkään seurantaan jääneisiin potilaisiin verrattuna taudin uusiminen viivästyi (13,4 vs. 6,9 kuukautta) ja keskimääräinen elossaoloaika oli pidempi (22,8 vs. 20,2 kuukautta) (Oettle ym. 2007). Myös viisivuotisennuste oli gemsitabiinia saaneilla kontrolliryhmään verrattuna parempi (22,5 vs. 11,5 %). ESPAC-3 -tutkimuksessa havaittiin gemsitabiini- ja fluorourasiilihoidon olevan teholtaan verrannolliset, joskin jälkimmäisellä todettiin enemmän vaikeita haittavaikutuksia (Neoptolemos ym. 2010). Gemsitabiinin ja kabesitabiinin yhdistelmähoitoa gemsitabiinihoitoon vertaavassa ESPAC-4 -tutkimuksessa havaittiin yhdistelmähoidolla saavutettavan parempi elinaikaetu (28,0 vs. 25,5 kuukautta) (Neoptolemos ym. 2017). Yhdysvalloissa on tämän tuloksen perusteella jo muutettu hoitosuositusta (Khorana ym. 2017). Radikaalin leikkaushoidon liitännäissolunsalpaajahoidoista on meneillään useampia tutkimuksia joissa verrataan yhdistelmähoitoja gemsitabiiniin (Silvestris ym. 2017). Leikkauksen jälkeisestä kemosädehoidosta on saatu ristiriitaisia tuloksia. Edellä mainitussa ESPAC-1 -tutkimuksessa havaittiin elinajan mediaanin olevan solunsalpaajaa saaneilla pidempi kuin kemosädehoitoa saaneilla (20,1 vs. 15,9 kuukautta) (Neoptolemos ym. 2004). Myöhemmin julkaistuissa rekisteritutkimuksissa on kuitenkin saatu näyttöä siitä että kemosädehoidettujen potilaiden elinaika olisi pidempi kuin pelkästään leikattujen potilaiden (Kooby ym. 2013). Kemosädehoidosta vaikuttaisi olevan hyötyä erityisesti potilailla, joilla todetaan luokitukseltaan pt3 tai pn1 syöpä ja R1-resektio (kasvain ulottuu 1 mm:n päähän katkaisulinjasta) (Rutter ym. 2015). Myös leikkausta edeltävää solunsalpaajahoitoa ja kemosädehoitoa on käytetty potilaille, joille on suunniteltu radikaalileikkausta (Silvestris ym. 2016). Näiden neoadjuvanttihoitojen merkitys on tärkeä ainakin varhaisten mikrometastaasien hoidossa ja mahdollisesti R0-resektioiden lisääntymisessä hoidetuilla potilailla. Solusalpaajahoidolla ennen leikkausta on saavutettu elinaikaetua 1,9 4,7 kuukautta pelkkään leikkaukseen verrattuna. Neoadjuvanttihoidoista on meneillään useita randomoituja tutkimuksia. Pienempien potilasaineistojen randomoiduissa prospektiivisissa tutkimuksissa ei ole saavutettu tilastollista eroa ennen leikkausta annetun kemosädehoidon ja pelkästään

48 leikkauksella hoidettujen potilaiden elossapysymiseen (Casadei ym. 2015, Golcher ym. 2015). Myöskään R0-resektioiden osuudessa ryhmien välillä ei ollut eroa. Toisaalta havaittiin, että ennen leikkausta annettu kemosädehoito ei lisännyt leikkauskomplikaatioiden esiintyvyyttä eikä kuolleisuutta. 2.9 Levinneen haimasyövän hoito Paikallisesti levinneen ja etäpesäkkeitä lähettäneen haimasyövän hoidossa on käytetty solunsalpaajia joko yksinään tai erilaisina yhdistelminä, sekä sädehoitoa. Haimasyövän aiheuttamia oireita (kipu, sappitietukoksen aiheuttamat ongelmat, ruoansulatuskanavan tukokset ja haiman vajaatoiminnan oireet) voidaan hoitaa edellä kuvatuilla palliatiivisilla toimenpiteillä. Gemsitabiini on pitkään ollut perushoito levinneen haimasyövän solunsalpaajahoitona sen jälkeen kun sen osoitettiin olevan fluorourasiilia tehokkaampi lievittämään haimasyövän oireita ja pidentävän elossaoloaikaa (elinajan mediaani 5,6 vs. 4,4 kuukautta, 1-vuotiselossaolo 18 % vs. 2 %) (Burris ym. 1997). ACCORD 11 - tutkimuksessa verrattiin gemsitabiinia FOLVIRINOX-solunsalpaajayhdistelmähoitoon (oksaliplatiini, irinotekaani, fluorourasiili ja levofolinaatti) levinnyttä haimasyöpää sairastavilla potilailla (Conroy ym. 2011). Yhdistelmähoidolla saavutettiin merkittävä keskimääräisen elinajan pidentyminen (11,1 vs. 6,8 kuukautta) ja aika taudin etenemiseen oli pidempi (6,4 vs. 3,3 kuukautta). Yhdistelmähoidolla oli kuitenkin enemmän haittavaikutuksia, minkä vuoksi FOLVIRINOX-hoitoa suositellaan lähinnä hyväkuntoisille potilaille. Haimasyövän molekyylibiologisten ja geneettisten ominaisuuksien avautuminen on mahdollistanut uusien hoitomenenetelmien kehittämisen. Useampia biologisia lääkkeitä on tutkittu toistaiseksi vaatimattomin tuloksin, mutta edelleen uusia hoitomuotoja on kehitteillä (Neuzillet ym. 2015). Tyrosiinikinaasi-estäjä erlotinibin havaittiin gemsitabiiniin yhdistettynä pidentävän elinaikaa hieman enemmän kuin gemsitabiinin yksistään (6,24 vs. 5,91 kuukautta) (Moore ym. 2007). 2.10 Haimasyövän ennuste

49 Vaikka haimasyövän hoitoon on käytettävissä useita menetelmiä, on sen 5-vuotisennuste edelleen huono (kuva 11). Yhdysvaltalaisen aineiston mukaan ennuste nykyisellään on kuitenkin hieman parempi kuin vuosina 1975 77 (8.2 % vs 2.5 %) (Howlader ym. 2017). Retrospektiivisessä katsauksessa Nordby ym. (2013) havaitsivat, että haiman duktaalisen adenokarsinooman leikkaushoidon jälkeen (n=164) sairaus uusi 88 %:lla (n=144) potilaista seuranta-aikana. Näistä 29 olivat oireettomia uusimisen toteamisen aikaan. Vastaavasti 115 potilaalla oli oireita, kuten vatsakipua, yleistilan laskua, selkäkipua, painon laskua, pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta sekä ikterusta. Sairauden uusimisen mediaaniaika oli oireettomilla 12 kuukautta ja oireisilla potilailla 7 kuukautta. Tutkijat havaitsivat myös että uusimisen jälkeinen mediaanielinaika oli oireisilla 4 kuukautta ja oireettomilla 10 kuukautta. Uusimisen aikaan oireettomien potilaiden kokonaiselinaika (mediaani) haimasyövän diagnoosihetkestä oli 24,5 kuukautta oireettomilla ja 11 kuukautta oireisilla potilailla. Huonompaa sairauden ennustetta selittivät oireet uusimisvaiheessa, taudin uusiminen alle 12 kuukautta leikkauksesta ja liitännäishoidosta pidättäytyminen leikkauksen jälkeen. Oireisten potilaiden huonompaa ennustetta saattaa selittää kasvaimen aggressiivisempi kasvutapa.

50 KUVA 11. Suhteellinen 5-vuotiselossaolo (%) eri syöpätyypeittäin Yhdysvaltalaisen aineiston mukaan vuosina 2007 13 (Howlader ym. 2017). Cameron ym. (2006) havaitsivat adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikattujen potilaiden ennusteen olevan riippuvainen taudin leviämisestä paikallisiin imusolmukkeisiin sekä leikkausmarginaalista. Keskimääräinen elossaolo viiden vuoden kuluttua leikkauksesta oli 18 %. Mikäli kasvain ei ollut levinnyt paikallisiin imusolmukkeisiin, oli elossaolo 32 %. Vastaavasti potilailla joilla ei todettu paikallista imusolmuke-leviämistä ja leikkauksessa saavutettiin puhdas resektiomarginaali (R0), oli elossaolo 41 %. (kuva 12). Elossaoloon leikkauksen jälkeen vaikuttavat myös kasvaimen koko ja kasvaimen histologinen erilaistumisaste eli gradus (Winter ym. 2006). Hyvin ja kohtalaisesti erilaistuneiden kasvaimien ennuste on parempi kuin huonosti erilaistuneiden. Vastaavasti potilaan ennuste on huonompi, mikäli kasvain on halkaisijaltaan kolme senttimetriä tai suurempi. Liitännäishoitojen vaikutusta elossaoloon käsiteltiin edellisessä kappaleessa.

51 A B C D KUVA 12. Suhteellinen elossaolo (kuukautta) haiman pään poistoleikkauksen jälkeen duktaalista adenokarsinoomaa sairastavilla potilailla A) koko aineistossa keskimäärin, B) leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, C) imusolmuke-leviämisen suhteen negatiivisilla ja positiivisilla, sekä D) imusolmuke-leviämisen ja leikkausmarginaalin suhteen negatiivisilla potilailla (Cameron ym. 2006). Haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden vaikutusta ennusteeseen tutkiessaan van der Gaag ym. (2014) havaitsivat että mediaani elossapysymisaika haiman adenokarsinoomaan sairastuneilla oli onnistuneen poiston jälkeen 22 ( vaihteluväli 18 25) kuukautta ilman leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita ja vastaavasti 16 (vaihteluväli 13 19) kuukautta mikäli potilaalle oli tullut merkittävä leikkauksen jälkeinen komplikaatio. Komplikaatioilla oli vielä suurempi vaikutus ennusteeseen mikäli haimaresekaatista oli mikroskooppisesti todettavissa kasvainsoluja alle 1 mm:n etäisyydellä leikkauspinnasta (R1-resektio). Näillä potilailla elossapysymisaika oli ilman komplikaatioita 18,7 (vaihteluväli 15,0 22,5) kuukautta ja komplikaation tullen 9,7 (vaihteluväli 8,3 11,0) kuukautta. Komplikaatiot eivät vaikuttaneet periampullaarialueen adenokarsinooman

52 sairastaneiden elossapysymisaikaan. Tutkimuksessa tarkasteltiin 517 joko haiman, tai periampullaarialueen adenokarsinooman vuoksi haiman pään poistoleikkauksen läpikäyneen potilaan aineistoa. Tulos viittaa mahdollisuuteen, että leikkauksen jälkeiset komplikaatiot heikentävät potilaan immuunipuolustusta altistaen tämän nopeammin uusiutuvalle sairaudelle. Vatsaontelon sisäisten komplikaatioiden negatiivisen vaikutuksen elinajan ennusteeseen havaitsivat myös Crippa (2012) kollegoineen. Komplikaation saaneilla potilailla tautispesifi elossaoloaika (mediaani) oli 25 kuukautta, kun taas ilman komplikaatiota elossaoloaika oli 30,5 kuukautta. Syy pidempään elossaoloaikaan voi liittyä immunologisiin tekijöihin. Toisaalta komplikaation saaneilla potilailla liitännäishoitojen aloitus viivästyy tai niitä ei aloiteta ollenkaan (Le ym. 2017). Selvittäessään tekijöitä, jotka vaikuttavat tavanomaista pidempään elossapysymiseen (elossaoloajan mediaani 91 kuukautta) haiman duktaaliseen adenokarsinoomaan sairastuneilla Dusch kollegoineen (2014) havaitsivat että parempaan ennusteeseen liittyivät matala CA 19-9-pitoisuus, R0-resektio, kasvaimen pienempi läpimitta ja parempi erilaistuneisuus, imusolmuke-leviämisen ja etäpesäkkeiden puuttuminen, sekä imusuoni- ja perineuraalisen leviämisen puuttuminen. Näillä potilailla ei ollut tarvetta myöskään leikkausta edeltävään sappiteiden kanavointiin stentillä, eikä punasolujen siirtoon. Liitännäishoitona annetulla solunsalpaajahoidolla oli merkittävä vaikutus alkuvaiheen elossaoloon, mutta ei pitkäaikaiseen selviytymiseen. Haiman IPMN-muutoksen poiston ennusteeseen vaikuttaa kasvaimen invaasio ympäröivään kudokseen leikkauksen ajankohtana. Viisivuotisennuste on yli 90 %, mikäli invaasiota ei ole todettavissa, kun taas invasiivisen karsinooman ollessa kyseessä 5- vuotiselossaolo on noin 50 %. MCN-muutoksen kohdalla ennuste on hyvin samanlainen (Matthaei ym 2011). Jotta haimasyövän ennustetta voitaisiin parantaa, tulisi tauti ja sen potentiaalisesti pahanlaatuisiksi muuttuvat esiasteet (panin, IPMN ja MCN) pystyä diagnosoimaan varhaisemmassa vaiheessa jolloin se vielä on potentiaalisesti leikkaushoidolla parannettavissa. Alhaisen ilmaantuvuuden vuoksi koko väestöön kohdistuva seulonta nykymenetelmin ei ole kannattavaa (Petrone ja Arcidiacono 2016). Haimasyövän seulontaa suositellaan kuitenkin korkean riskin potilaille. CAPS-asiantuntijaryhmän konsensuslausuman mukaan tällaisia ovat henkilöt, joilla on vähintään kahdella ensimmäisen asteen sukulaisella todettu haimasyöpä, Peuz-Jeghersin oireyhtymä, tai

53 henkilöt joilla on todettu syövälle altistava geenivirhe (p16, BRCA2 tai HNPCC) ja vähintään yhdellä ensimmäisen asteen sukulaisella on todettu haimasyöpä (Canto ym. 2013). Seulonta tulee suorittaa kaikutähystyksellä (EUS) ja/tai magneettikuvauksella/ magneettikolangiopankreatografialla (MRCP). Tietokonetomografiaa tai ERCP-tutkimusta ei seulontamenetelmänä suositeltu. Asiantuntijaryhmä ei saavuttanut yhteisymmärrystä siitä minkä ikäisenä seulonnat tulisi aloittaa, kuinka tiheään seuranta tulisi toteuttaa, milloin seuranta voidaan lopettaa ja milloin kaikutähystyksen yhteydessä kannattaa ottaa ohutneulanäyte. Yhteisymmärrystä ei myöskään saavutettu siitä milloin on kannattavaa hoitaa todettu haimamuutos kirurgisesti. Näiden asioiden osalta vielä kaivataan lisätietoa. 3 KUOPION YLIOPISTOLLISEN SAIRAALAN AINEISTO 2008 2012 3.1 Tutkimuksen tausta ja tavoite

54 Meneillään olevan SOTE-uudistuksen perusteella haiman pään poistoleikkauksia ollaan keskittämässä yhä harvempaan sairaalaan, viimeisimmän esityksen perusteella viiteen yliopistosairaalaan. Jatkossa yhä tarkempi prospektiivinen leikkauspotilaiden seuranta, ja komplikaatioiden ja pitkäaikaisselviytyvyyden raportointi on oleellista. Tämän vuoksi erilaiset rekisterit on kehitetty. Kuopion yliopistollisessa sairaalassa on Laaseri-tietokanta ja sitä käytetään tällä hetkellä kolorektaali-, maha-, ruokatorvi- ja kilpirauhasyöpäleikkausten yhteydessä. Viimeisimmäksi on myös perustettu haimasyöpäleikkaukseen liittyvä Laaseri-rekisteri. Meneillään olevien kahden erillisen opinnäytetyön tarkoituksena on laittaa retrospektiivisesti vuosina 2008 2016 KYS:ssä haimanpäänpoistoleikattujen potilaiden tiedot Laaseri-rekisteriin. Tässä opinnäytetyössä tarkasteltiin ajanjaksolla 5/2008 7/2012 leikattuja potilaita. Tutkimuksen tavoitteena oli tarkastella leikkausta edeltävää diagnostiikkaa, selvittää leikkaukseen liittyvien komplikaatioiden esiintymistä ja leikkauksesta toipumista. Lisäksi tavoitteena oli arvioida, mitkä tekijät selittävät haiman pään poistoleikkauksen komplikaatioiden esiintymistä, sekä mitkä tekijät vaikuttavat potilaiden elossapysymisaikaan. 3.2 Menetelmät 3.2.1 Aineisto Tutkimusaineisto koostui 14.5.2008 18.7.2012 välisenä aikana Kuopion yliopistollisen sairaalan gastrokirurgian osastolla hoidetuista potilaista, joilla haiman, pohjukaissuolen papillan alueen tai sappiteiden kasvaimen vuoksi päädyttiin haimakirurgiseen toimenpiteeseen. Tutkimusaineisto kerättiin toimenpidekanta Orbitista diagnoosi- ja päätoimenpidekoodin mukaan (diagnoosikoodit C17.0&, C25.0&, C25.1&, C25.9&, C64.88&, C74.0&, D12.0& D13.2&, D13.5&, D35.8&, D37.2&, D37.7&, K83.1, K86.1, K86.8, R17; päätoimenpidekoodit JLC00, JLC10, JLC11, JLC30, JLC40 ja JLC 50), sekä potilastietojärjestelmä Mirandasta, anestesialomakkeista ja patologin lausunnoista 18.1. 6.5.2017 välisenä aikana. Tutkimusaineistoon kerättiin tiedot potilaiden iästä, sukupuolesta, taustasairauksista, edeltävistä oireista, diagnostisista menetelmistä, kasvaimen sijainnista ja kasvutavasta, toimenpiteestä, leikkauskomplikaatioista, leikkauksen jälkeisistä komplikaatioista, sekä

55 toipumisesta. Lisäksi kerättiin tiedot haimamuutoksen laadusta, liitännäishoidoista, myöhäiskomplikaatioista, tautiprogressiosta ja elossapysymisestä. Tutkimukselle haettiin Kuopion yliopistollisen sairaalan organisaatiolupa ja potilastietojen tarkastelu tapahtui potilaan yksilönsuojan lain hengen ja kirjaimen mukaan. Eettisen lautakunnan lupaa ei tarvittu, koska tutkimukseen ei liittynyt ihmiskoetta sanan missään merkityksessä. 3.2.2 Tilastolliset menetelmät Yleiskuvauksena kerätystä aineistosta analysoitiin luokittelevista muuttujista havaintomäärät, sekä prosenttiosuudet ja jatkuvista muuttujista keskiarvot, mediaanit, sekä havaintojen vaihteluvälit. Leikkauskomplikaatioita mahdollisesti selittäviä tekijöitä analysoitiin binomiaalisella logistisella regressiomallilla. Selittävänä muuttujana analyysissä toimi leikkauskomplikaatiomuuttuja, joka sai arvon 1 silloin, kun potilaalla esiintyi hoitojakson aikana leikkauskomplikaatio ja arvon 0, kun komplikaatioita ei esiintynyt. Potilaiden elossapysymiseen vaikuttavia tekijöitä analysoitiin käyttäen Coxin suhteellisen riskin mallia (Cox proportional hazards model). Liitännäishoitojen vaikutusta jäljellä olevan elinajan pituuteen eri ryhmien välillä analysoitiin t-testillä. Tilastolliset analyysit toteutettiin Stata/MP 14.2 for Windows tilasto-ohjelmalla (StataCorp. 2015. Stata Statistical Software: Release 14. College Station, TX: StataCorp LP) 3.3 Tulokset 3.3.1 Leikkausta edeltävät tiedot Potilasaineisto koostui 74 potilaasta, joista 44 oli miehiä ja 30 naisia. Potilaiden keski-ikä diagnoosihetkellä oli 64,1 vuotta (vaihteluväli 41,1 82,8 vuotta). Miesten keski-ikä oli 63,9 vuotta (vaihteluväli 43,3 80,4 vuotta) ja naisten 64,4 vuotta (vaihteluväli 41,1 82,8 vuotta), sukupuolten välillä ei ollut tilastollista eroa iän suhteen (p= 0,83). Potilaiden ikäjakaumaa leikkausjonoon laitettaessa on havainnollistettu kuvassa 13.

56 KUVA 13. Potilaiden ikäjakauma leikkausjonoon laitettaessa. Yleisimmät perussairaudet on esitetty kuvassa 14. Verenpainetauti, hyperkolesterolemia ja aikuistyypin diabetes olivat tavallisimmat komorbiditeetit. Potilaista lähes viidennes tupakoi diagnoosihetkellä. Tutkimuksiin johtaneista edeltävistä oireista tavallisimpia olivat vatsakipu (62 %), keltaisuus (45 %) ja tahaton laihtuminen (31,1 %). Viidellä potilaalla kasvain todettiin sattumalöydöksenä ilman spesifejä haiman kasvaimeen viittaavia oireita (taulukko 15). Leikkausta edeltävät potilasaineiston demografiset tiedot ovat tarkemmin esitetty taulukossa 16.

57 KUVA 14. Yleisimmät perussairaudet. TAULUKKO 15. Edeltävät oireet. Oire (%) Vatsakipu 62,2 Ikterus 44,6 Tahaton laihtuminen 31,1 Pahoinvointi, ruokahaluttomuus 10,8 Selkäkipu 8,1 Pankreatiitti 8,1 Kutina 5,4 Ripuli 5,4