PERINNÖLLISET TEKIJÄT JA NIIDEN MERKITYS RINTASYÖPÄSAIRASTUMISESSA. Robert Winqvist. SyöpägeneCikan ja tuumoribiologian professori Oulun yliopisto

Koko: px

Aloita esitys sivulta:

Download "PERINNÖLLISET TEKIJÄT JA NIIDEN MERKITYS RINTASYÖPÄSAIRASTUMISESSA. Robert Winqvist. SyöpägeneCikan ja tuumoribiologian professori Oulun yliopisto"

Pauliina Kähkönen
8 vuotta sitten
Katselukertoja:

1 PERINNÖLLISET TEKIJÄT JA NIIDEN MERKITYS RINTASYÖPÄSAIRASTUMISESSA Robert Winqvist SyöpägeneCikan ja tuumoribiologian professori Oulun yliopisto PROFESSORILIITON SYYSSEMINAARI TUTKIMUSTA KAIKKIEN HYÖDYKSI

2 Syövän tunnusmerkkejä Aiheen käsimely Kromosomi- ja geenihäiriöt ja syöpä Yleistä periytyvän alquden merkityksestä rintasyövän kehityksessä Tärkeimmät tunnetut alqusgeenit ja niiden vaikutustavat Tutkimustyömme on johtanut uusien alqustekijöiden tunnistamiseen ja niiden vaikutusmekanismien parempaan ymmärtämiseen SyöpäalQustekijöiden jako eri luokkiin Eri alqustekijöiden soveltuvuus lisääntyneen syöpäriskin omaavien henkilöiden kantajadiagnossikkaan kliinisten yksiköiden perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä AlQustekijöiden erityispiirteiden huomioiminen kantajahenkilöiden tehostetussa syöpäseurannassa sekä syöpähoidossa Pitkäjänteisellä syöpätutkimustyöllä luodaan yhä parempia keinoja taudin varhaiseen diagnosoinsin sekä hoitoon, ja siten sairauden voiuamiseen

3 SYÖPÄ ON YLEINEN JA KOMPLEKSI GENEETTINEN SAIRAUS Geeni- ja kromosomihäiriöiden askelimainen kasaantuminen Hallitsematon kasvu Tunkeutuminen yli kudosrajojen Etäpesäkkeiden muodostaminen

4 SYÖVÄN VAIHEITTAINEN KEHITTYMINEN (A) Driver mutaaso (B) Driver mutaaso APC normaali paksusuoliepiteeli PoSlaan ikä Terve kudos Driver mutaaso PI3K solusykli/ apoptoosi TGFB RAS pieni adenooma iso adenooma Hyvänlaatuinen kasvain karsinooma Pahanlaatuinen kasvain SuvuMain esiintyvissä (= familiaalisissa) syöpätapauksissa panelien (A ja B) ensimmäinen "driver mutaaco" voi olla perimy syöpäalxustekijä, joka tällöin nopeumaa maligniteecn syntymistä. Vogelstein ym. Science 2013

5 FAMILIAALINEN SYÖPÄ vs. SATUNNAINEN SYÖPÄ normaali alleeli X syöpäalqudessa synnynnäinen virhe (solun kasvurajoite- tai DNA- vauriokorjausgeenissä) normaali alleeli normaali alleeli X X Alfred Knudson Jr kaksi- osuma teoria (PNAS 1971) Erilaisten genomihäiriöiden kasaantuminen samaan soluun (erityisesj esisyöpä-, kasvurajoite- ja DNA- vauriokorjausgeeneissä) X X X geenivirheet vasta tulevassa syöpäsolussa IKÄ <40 IKÄ ~70

6 RINTASYÖPÄ Naisten yleisin syöpä : Suomessa ~ uuua tapausta/vuosi (33% kaikista) Syövän kehiuymiseen vaikuuavat sekä yksilön perimä euä ympäristö MerkiUävin yksiuäinen riskitekijä on rintasyövän esiintyminen suvussa Sairastumisriski on 2- kertainen naisilla, joiden 1- asteen sukulainen sairastunut rintasyöpään Perinnölliset alqustekijät voivat hyvin merkitseväss lisätä kantajahenkilön sairastumisriskiä Sporadinen Familiaalinen Korkean riskin perinnöllinen alqus 5-10% (n uura perinnöllisen taustan rintasyöpätapausta/vuosi)

7 Milloin on syytä epäillä perinnöllistä rintasyöpäalxuma? 32 Suvussa syöpätaustaa: 3 rintasyöpätapausta, joista yksi <35- vuojaana iästä riippumara, hyvin usealla 1- tai 2- asteen sukulaisella on syöpää Syöpää molemmissa rinnoissa (Bilateraalinen rintasyöpä, Bil.Br) MulSppelit primaarituumorit, mukaan lukien rinta- (Br) / munasarjasyöpä (Ov)

8 BRCA1 ja BRCA2 kliinisesc merkimävimmät rintasyöpäalxusgeenit MutaaSot inaksvoivat proteiinin toiminnan BRCA1 185delAG ATG 1135insA 1675delA 3171ins5 4153delA 5382insC TGA PerustajamutaaSot Suomessa BRCA1: 9 kpl BRCA2: 8 kpl BRCA2 ATG 999del5 6174delT 9254delT TAA BRCA1 3604delA BRCA1 3744delT BRCA1 4216nt-2A>G BRCA1 4446C>T BRCA1 5370C>T BRCA2 7708C>T BRCA2 8555T>G BRCA2 9346nt-2A>G Huusko ym. American Journal of Human GeneJcs 1998, European Journal of Human GeneJcs 2004

9 BRCA1 ja BRCA2 kliinisesc merkimävimmät rintasyöpäalxusgeenit BRCA1- mutaason kantajat BRCA2- mutaason kantajat 65% 39% 45% 11% Rintasyövän ja munasarjasyövän kumulasivinen riski Antoniou ym Syöpäriski huomauavass kohonnut verrauuna väestötason elinikäiseen riskiin - rintasyöpä 11% - munasarjasyöpä 1.5-2% Sairastuminen tavallista nuoremmalla iällä Riskihenkilöiden BRCA1/2- mutaasotestaus mahdollinen PerinnöllisyyslääkeSeteen yksiköissä syövän perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä MutaaSoposiSvisille naisille tarjotaan tehosteuua syöpäseurantaa ja sairastumista ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä (esim. rintojen poistoa)

10 RINTASYÖPÄPOTILAIDEN SUHTEELLINEN 5- VUODEN ELONJÄÄMISENNUSTE RIIPPUU KESKEISESTI SAIRAUDEN DIAGNOOSIVAIHEEN TILANTEESTA 89% RINTASYÖPÄ: 99% 85% 25% Keskimäärin PaikallisesS rajoiuunut kasvain PaikallisesS levinnyt syöpä LaajasS metastasoitunut syöpä Tietolähde: American AssociaJon for Cancer Research 2015

11 BRCA1/2- geenit selimävät alle 20% perheimäin esiintyvästä rintasyövästä Kaikki rintasyöpätapaukset Familiaalinen rintasyöpä Sporadinen Familiaalinen BRCA1/2 16% 4% TP53, PTEN, STK11, CDH1 - eril. syöpäsyndroomiin liiryen Muidenkin syöpäalxustekijöiden tunnistaminen tärkeätä! - ensstä kauavampaa henkilökohtaista riskiarvioinsa perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä Tarvitaan myös parempaa ymmärrystä syövän syntyyn vaikumavista biologisista mekanismeista! - syöpähoitojen kehiuäminen, taudin ennaltaehkäisy

12 BRCA1- ja BRCA2- proteiineilla keskeinen rooli solun DNA:n kaksoisjuostevaurion korjaamisessa Polyak & Garber Nature Medicine 2011 Kantajien kasvaimesta puumuu toiminnallinen BRCA1/2- proteiini = sensicivisiä PARP- inhibiimoreille!

13 Muiden riskitekijöiden etsiminen solun muista DNA- vauriovastegeeneistä paljasc myös uuden kohtuullisen syöpäalxusluokan olemassaolon DNA vaurio PALB2 Solun tarkastuspisteiden aksvoins DNA:n korjaus ATM CHEK2 PALB2 ABRAXAS/ABRA1/CCDC98/FAM175A RAP80 NBS1 RAD50 BACH1/BRIP1 RAD51C RAD51D XRCC2

14 PALB2 ON UUSI KLIINISESTI MERKITTÄVÄ RINTASYÖPÄALTTIUSGEENI SUOMESSA SEKÄ MAAILMANLAAJUISESTI q PALB2 vastaa yhdessä BRCA1 ja BRCA2 proteiinien kanssa solun perimän eheyden säilymisestä PALB2 BRCA1 BRCA2 Coiled-coil WD40-1 WD40-2 WD40-3&4 c.1592delt (L531Fs)

15 PALB2 ON UUSI KLIINISESTI MERKITTÄVÄ RINTASYÖPÄALTTIUSGEENI SUOMESSA SEKÄ MAAILMANLAAJUISESTI Erkko et al. Nature 2007 Erkko et al. Clinical Cancer Research 2008 ~1% suomalaisista rintasyöpään sairastuneista naisista ovat PALB2 c. 1592delT mutaajon kantajia

16 PALB2 ON UUSI KLIINISESTI MERKITTÄVÄ RINTASYÖPÄALTTIUSGEENI SUOMESSA SEKÄ MAAILMANLAAJUISESTI - Laaja kansainvälinen konsorcotutkimus vahvisc PALB2:n kliinisesc tärkeäksi rintasyöpäalxustekijäksi (Antoniou ym. New England Journal of Medicine 2014) PALB2 mutaajokantajanaisten rintasyöpäriski on 33-58%. Syöpäesiintyminen lähisukulaisissa lisää sairastumisriskiä. Poiketen BRCA1/2 mutaajokantajista, PALB2- kantajilla näyräisi olevan merkiräväsj suurentunut riski vain rintasyövälle. BRCA1/2 tavoin suositellaan myös PALB2 mutaajotestausta korkean syöpäriskin tapausten perinnöllisyysneuvonnan yhteydessä. (toteutunut Oulussa vuodesta 2013 alkaen) BRCA1/BRCA2/PALB2 mutaajokantajanaisille suositellaan tehosterua syöpäseurantaa MRI- magneegkuvantamismenetelmällä.

17 Oulun aluelaboratorio Perinnöllinen alxus rintasyöpään, PALB2- geenin c.1592delt- mutaacon DNA- tutkimus

18 PALB2 MUTAATIOKANTAJILLA HEIKENTYNYT DNA- VAURIOKORJAUSVASTE PALB2 c.1592delt mutaacokantajien solunäymeissä: Solunsyklin tarkistuspisteet Ongelmia solusyklin DNA- kahdentumisen virheerömässä toteuramisessa. (DNA- replikaajokoneisto epäkunnossa) PuuReita myös solusyklin eri tarkistuspisteiden toimivuudessa. Virhetoiminta johtaa spontaanien kromosomi- poikkeavuuksien kasaantumiseen soluihin. G2/M Spindle Jo yhden PALB2- alleelin virhe riirävä häiriöiden aikaansaamiseksi, vaikka toinen kopio edelleen toimii normaalisj. Intra S G1/S Nikkilä ym. Nature Communications 2013

19 Synnynnäinen mutaatio PALB2-geenissä soluun kasaantuu normaalia helpommin erilaisia kromosomipoikkeavuuksia Esimerkkejä PALB2- mutaacokantajien veren valkosoluista havaituista kromosomivirheistä: Nikkilä ym. Nature Communications 2013

20 Perinnölliset riskitekijät familiaalisessa rintasyövässä 19% 4% 3% BRCA1, BRCA2, PALB2 TP53, PTEN, STK11, CDH1 ATM, CHEK2, BRIP1, RAP80, ABRAXAS ym. Korkean riskin tekijät (>6-10x) = käytetään kliinisessä diagnosbikassa Kohtalaisen riskin tekijät (2-4x) ~60% >10% Alhaisen riskin alleelit (tunnetaan jo >100) Matalan riskin tekijät (~ x) MUUT??? Kohtalaisen sekä melko yleiset alhaisen riskin syöpäalxustekijät eivät vielä käytössä kliinisessä diagnosckassa. Lajaat kohdennetut syöpäriskigeeni NGS- paneelitutkimukset sekä koko perimän eksomisekvensoinctutkimukset yleistyvät perinnöllisen rintasyöpäalxuden kliinisissä mutaacoselvityksissä. yksilöllinen tai täsmälääkebede, engl. Personalized/precision medicine MerkiMävä osa rintasyövän perinnöllisistä riskitekijöistä vielä tunnistamama TARVETTA LISÄTUTKIMUKSILLE!

21 OULUN YLIOPISTOLLINEN SAIRAALA PERINNÖLLINEN ALTTIUS 1) RISKITEKIJÄT 2) BIOLOGISET MEKANISMIT 3) TAUTIMALLINTAMIN RINTASYÖPÄÄN Robert Winqvist työryhmä SOLUJEN JA SOLUVÄLIÄINEEN VUOROVAIKUTUKSEN HUIPPUYKSIKKÖ, OULUN YLIOPISTO kiimää lämpimäsc kaikkia poclaita heidän lähisukulaisia jotka osallistumisellaan ovat mahdollistan näitä Ceteellisiä tutkimuksia

22 Kemian Nobel Palkinto 2015: Tomas Lindahl Paul Modrich Aziz Sancar Solujen DNA- korjaustoiminta työkalupakin kehimämisestä He ovat molekulaaritasolla kartoiraneet mekanismit joilla solut korjaavat DNA- vaurioita ja turvaavat geneegsen informaajon säilymisen muurumaromana. Heidän työnsä on tuoranut tärkeätä Jetoa elävän solun keskeisistä toiminnoista, jota hyödynnetään esimerkiksi uusien syöpähoitojen kehirämisessä.

Samankaltaiset tiedostot

Miten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa?

ChemBio Helsingin Messukeskus 27.-29.05.2009 Miten geenitestin tulos muuttaa syövän hoitoa? Kristiina Aittomäki, dos. ylilääkäri HYKS Perinnöllisyyslääketieteen yksikkö Genomin tutkiminen FISH Sekvensointi