MIKSI SUOMESSA SAIRASTUTAAN TYYPIN 1 DIABETEKSEEN USEAMMIN KUIN MISSÄÄN MUUALLA MAAILMASSA?

Transkriptio

1 MIKSI SUOMESSA SAIRASTUTAAN TYYPIN 1 DIABETEKSEEN USEAMMIN KUIN MISSÄÄN MUUALLA MAAILMASSA? Mikael Knip Lastenklinikka, Helsingin yliopisto ja HYKS

2 KUKA SAIRASTUU DIABETEKSEEN, KUKA EI? GENEETTINEN OHJELMOINTI VAIKO SATTUMA? Ei diabetesta Diabetes

3 LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS 14 EUROOPAN MAASSA KAIKKI POHJOISMAAT MUKAANLUKIEN SUOMI Sardinia RUOTSI NORJA Isobritannia TANSKA ISLANTI Viro Ranska Kreikka Italia Litettua Latvia Romania Ilmaantuvuus 100,000 <15-vuotiasta lasta EURODIAB ACE

4 VALTAKUNNALLISEEN REKISTERIIN ILMOITETUT VASTA SAIRASTUNEET LAPSIDIABEETIKOT SUOMESSA N (99.1%) 29 (0.6%) 15 (0.3%) T1D T2D Muu diabetes Valtakunnallinen diabetesrekisteri ja biopankki

5 TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS ALLE 15- VUOTIAITTEN LASTEN JOUKOSSA SUOMESSA Ilmaantuvuus/100,

6 Frekvenssi, % IKÄJAKAUMA 2116 VASTA TODETUN SUOMALAISEN LAPSIDIABEETIKON JOUKOSSA < 6 kk 6-12 kk Ikä Salonen ym., julkaisematon tieto

7 TYÖHYPOTEESI TYYPIN 1 DIABETEKSESTA tyypin 1 diabetes on oman puolustusjärjestelmän epätarkoituksenmukaisen toiminnan seurausta, joka johtaa haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien solujen lähes täydelliseen tuhoon ja pysyvään insuliinipuutokseen jolle altistavat sekä ns. kudosantigeeneja koodavat HLAgeenit että joukko HLA-alueen ulkopuolisia geenejä jonka laukaisijana toimi yksi tai useampi ulkoinen tekijä jota vie eteenpäin yksi tai useampi ulkoinen tekijä jonka tautiprosessin etenemiseen vaikuttaa joukko muita ympäristötekijöitä jossa tautialttiuteen vaikuttavat geenit ja ulkoiset tekijät ovat jatkuvassa vuorovaikutuksessa tautiprosessin eri vaiheissa

8 TYYPIN 1 DIABETEKSEN KEHITTYMINEN Insuliininerityskyky, % 100 IAA II. Laukaisija ICA GADA ZnT8A IA-2A Modifioivat tekijät FPIR Kliininen diabetes IV. III. I. 2 kk - >20 vuotta Ikä Eteenpäin vievä antigeeni Betasoluautoimmuniteetti Perinnöllinen alttius IGT Knip ym. Diabetes 2005;54, Suppl 2:S125-S135

9 JOHTUUKO TYYPIN 1 DIABETEKSEN YLEISYYS SUOMESSA GEENEISTÄ?

10 HLA-GENOTYYPPEIHIN LIITTYVÄT SUHTEELLISET (OR) JA ABSO- LUUTTISET DIABETESRISKIT (AR) SUOMALAISESSA VÄESTÖSSÄ HLA GENOTYYPPI T1D Verrokit N % N % OR AR, % DR3/DR DR3/DR DR4/DR DR4/N DR3/DR Ilonen ym., julkaisematon tieto

11 NELJÄKYMMENTÄKAKSI RISKIGEENIÄ TYYPIN 1 DIABETEKSESSA Pociot ym. Pociot Diabetes al. 2010;59: Diabetes 2010;59:

12 ALLE 15-VUOTIAITTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS I VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA I I 50 P < Venäjän Karjala Suomi Kondrashova ym. Ann Med 2005; 27: 67-72

13 ALLE 15-VUOTIAITTEN LASTEN TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAAN- TUVUUS I VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA I I Finns/Carelians Russians Others Finland Kondrashova ym. Ann Med 2005; 37: 67-72

14 ALTISTAVIEN JA SUOJAAVIEN HLA-GENOTYYPPIEN FREKVENSSIT TAUSTAVÄESTÖSSÄ VENÄJÄN KARJALASSA JA SUOMESSA Yleisyys, % 100 Karjalaiset Venäläiset Suomalaiset 10 1 Korkea riski Kohtalainen riski Matala riski Suojaava Kondrashova ym. Ann Med 2005; 37: 67-72

15 MAHDOLLISET ULKOISET TEKIJÄT TYYPIN 1 DIABETEKSESSA INFEKTIOT - enterovirusinfektiot - muut infektiot RAVINTOTEKIJÄT - lehmänmaitoproteiinit, esim. naudan insuliini - D-vitamiini? BEETASOLUSTRESSIÄ AIHEUTTAVAT ELINTAVAT - runsas energian saanti suhteessa kulutukseen? - nopeutunut pituuskasvu ja painonnousu?

16 JOHTUUKO TYYPIN 1 DIABETEKSEN YLEISYYS SUOMESSA ULKOISISTA TEKIJÖISTÄ?

17 Proportion of EV+ samples (%) ENTEROVIRUS RNA SEERUMISSA SUHTEESSA LAPSEN SERO- KONVERSIOHETKEEN AUTOVASTA-AINEPOSITIIVISEKSI A Time of seroconversion Cases Controls Months DIPP 2012 Hyöty ym., julkaisematon tieto

18 IHMISEN JA NAUDAN INSULIININ RAKENNE 1 A-chain B-chain S S S 7 S HI:Thr BI: Ala HI: Ile BI:Val S S HI: Thr BI: Ala

19 IgG-antibodies to BI (OD) IgG luokan vasta-aineet naudan insuliinille vauvoille, joille on ruvettu antamaan äidinmaidonkorviketta ennen 3 kuukauden ikää ja yksinomaan rintamaitoa saaneilla vauvoilla 2.0 p< Group I ÄMV annettu ennen 3 kuukauden ikää Group II Yksinomainen imetys 3 kk Vaarala ym. Diabetes 1999; 48:

20 IgG-vasta-aineet naudan insuliinille (OD) IgG-luokan vasta-aineet naudan insuliinille 3, 12, ja 18 kuukauden iässä kolmessa ruokintaryhmässä 1.0 Lapset, joille kehittyy varhain diabetekseen liittyviä autovastaaineita Varhain korviketta saaneet Rintaruokinta ainakin 3 kuukauden ikään asti Ikä (kuukausia) Vaarala ym. Diabetes 1999; 48:

21 MIKSI ON TYYPIN 1 DIABETES NIIN YLEINEN SUOMESSA? VAIHTOEHTOISET SELITYKSET Imeväisikäisten lasten invasiivisten enterovirusinfektioiden yleistyminen äitien puuttuvan tai heikon vasta-ainesuojan seurauksena Naudan insuliinin lapsen puolustusjärjestelmää ärsyttävien muotojen yleistyminen maitotuotteiden teollisen prosessoinnin seurauksena?? Lasten nopea kasvu ja lisääntynyt painoindeksi Suhteellinen D-vitamiinin puute? Yleisen hygieniatason parantuminen ja siitä seuraava oman puolustusjärjestelmän uudelleen ohjelmoituminen

22 ENTEROVIRUSVASTA-AINENEGATIIVISTEN SYNNYTTÄJIEN YLEISYYS SUOMESSA Osuus,% CBV4 EV peptide Year Viskari et al., Diabetes Care 2000; 23:

23 TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUDEN JA 15-VUOTIAITTEN SUOMALAISTEN LASTEN PAINOINDEKSIN VÄLINEN RIIPPUVUUS Ilmaantuvuus/100,000 38,0 36,0 34,0 y = 4.82x r = 0.87; r 2 = 0.76 p = , , ,0 19,8 20,0 20,2 20,4 20,6 20,8 21,0 21,2 21,4 Painioindeksi (kg/m2 2 ) Knip ym. Pediatric Diabetes 2008; 9: 46-49

24 D-VITAMIINI JA TYYPIN 1 DIABETEKSEN RISKI 3, ,5 2 1,5 1 0,5 0 Säännöllinen anto vs. Epäsäännöllinen anto Riisitaudin epäily ei vs. ei 2 vuoden iässä Hyppönen ym. Lancet 2001; 358:

25 HYGIENIAHYPOTEESI Toisen maailmansodan jälkeen tapahtuneet elinympäristön muutokset kehittyneissä maissa ovat johtaneet siihen että imeväisikäiset ja pikkulapset kohtaavat aikaisempaa vähemmän infektioita ja mikrobeja mikä vaikuttaa omaan puolustusjärjestelmään niin että allergiset sairaudet (ja autoimmuunisairaudet) lisääntyvät Strachan, Br Med J 1989; 299:

26 VENÄJÄN KARJALAN JA SUOMEN VÄLINEN VERTAILU Venäjän Karjalan koululaisilla on vähemmän autoimmuunisairauksia ja allergisoitumista kuin suomalaisilla koululaisilla: - kuusi kertaa vähemmän tyypin 1 diabetesta - viisi kertaa vähemmän keliakiaa - kuusi kertaa harvemmin kilpirauhasvasta-aineita kertaa vähemmän allergeenispesifisiä IgE-vasteita

27 VENÄJÄN KARJALAN JA SUOMEN VÄLINEN VERTAILU II Venäjän Karjalan koululaiset ovat sairastuneet infektioita moninkertaisesti verrattuna suomalaisiin koululaisiin. Heillä on - 15 kertaa useammin vasta-aineita Helicobacter pylori -bakteerille - viisi kertaa useammin vasta-aineita Toxoplasma gondiille - 12 kertaa useammin vasta-aineita hepatiitti A virukselle - 20% useammin vasta-aineita Coxsackie B4 virukselle

28 Ilmaantuvuus / < 15-vuotiasta lasta TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUDEN JA BRUTTO- KANSANTUOTTEEN VÄLINEN RIIPPUVUUS SUOMESSA Ilmaantuvuus = BKT r = 0.94 R 2 = Bruttokansantuote

29 TYYPIN 1 DIABETEKSEN ILMAANTUVUUS < 15 VUOTIAILLA LAPSILLA SUOMESSA Ilmaantuvuus/100, , Harjutsalo ym., lähetetty julkaistavaksi

30 YHTEENVETO Tyypin 1 diabetes on Suomessa yleisempi kuin missään muualla maailmassa Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on lisääntynyt maassamme yli viisinkertaisesti noin 50 vuodessa Tyypin 1 diabetes on tyypillinen monitekijäinen sairaus, jonka syntyyn vaikuttavat perinnölliset ja ulkoiset te- kijät sekä niiden vuorovaikutus Tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus ei ole noussut Suo- messa viimeisten 5 vuoden aikana

31 YHTEENVETO II Suomalainen elinympäristö ja elintavat ovat tyypin 1 diabetesta suosivia - korkea hygienian taso - enterovirusten kierto väestössä on vähentynyt, ja sen seurauksena synnyttäjät välittävät vauvoille entistä heikomman suojan varhaisille enterovirusinfektioille - lapsen kasvu ja painonnousu on kiihtynyt - muita tekijöitä?

32 LAPSUUSIÄN DIABETEKSEN SUOMEN TUTKIMUSVERKOSTO AUTOIMMUNITEETTI GENETIIKKA - Olli Simell - Jorma Ilonen - Outi Vaarala - Robert Hermann - Hans K. Åkerblom - Riitta Veijola - Taina Härkönen - Samppa Ryhänen - Heli Siljander - Anne Hekkala - Anna Mäkinen - Kirsi Salonen - Susanna Aspholm ULKOISET TEKIJÄT EPIDEMIOLOGIA - Antti Reunanen - Anita Kondrashova METABOLOMIIKKA, TRANSKRIPTOMIIKKA - Matej Oresic - Riitta Lahesmaa TUTKIMUSRYHMÄT - Heikki Hyöty - DiMe - Maria Lönnrot - TRIGR (MIP) - Karita Sadeharju - DIPP/TEDDY - Hanna Viskari - Kansallinen pediatrinen - Suvi Virtanen diabetesrekisteri ja biopankki - Maijaliisa Erkkola - DIABIMMUNE

33 TUKIJAT - National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) and National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), NIH - Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF) - EU Biomed 2 (BMH4-CT ) - EU 7th Framework (DIABIMMUNE ) - Suomen Akatemia - Yliopistotasoisen tutkimuksen rahoitus (EVO), HYKS, TAYS, TYKS ja OYS - Novo Nordisk Foundation - Sigrid Jusélius Foundation - Finska Läkaresällskapet