Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? Mikael Knip

Transkriptio

1 Lasten ja nuorten diabetes Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? Mikael Knip Tyypin 1 diabetes luokitellaan autoimmuunisairaudeksi, koska se on seurausta haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutumisesta oman immuunijärjestelmän välityksellä. Tuoreet tutkimukset viittaavat siihen, että sopivasti ajoittunut enterovirusinfektio saattaa käynnistää diabetekseen johtavan prosessin, jota toinen ulkoinen, todennäköisesti ravintoperäinen tekijä ajaa eteenpäin, kunnes kaikki beetasolut ovat tuhoutuneet. Teoriassa tyypin 1 diabeteksen puhkeamista voidaan estää primaari- tai sekundaariehkäisyllä. Primaariehkäisyn piiriin kuuluvat sellaiset toimenpiteet, joilla estetään tautiprosessin käynnistyminen perinnöllisesti alttiilla henkilöllä. Sekundaariehkäisyssä taas pyritään jo käynnistyneen tautiprosessin pysähdyttämiseen. Ensimmäiset laajat tyypin 1 diabeteksen sekundaariehkäisyyn tähdänneet tutkimukset eivät ole tuoneet kliiniseen käyttöön soveltuvia hoitokeinoja, mutta taudin ehkäisyä tavoitteleva tutkimustyö jatkuu vilkkaana. Tyypin 1 diabetes on seurausta haiman saarekkeiden insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutumisesta oman immuunijärjestelmän välityksellä (Atkinson ja Eisenbarth 2001, Knip 2002). Nykykäsityksen mukaan autoreaktiiviset T-lymfosyytit hyökkäävät beetasoluja vastaan ja tuhoavat ne vähitellen. Kliinisen diabeteksen puhkeaminen edustaa tautiprosessin loppupäätä, koska vain % insuliinia tuottavista soluista on jäljellä diagnoosin aikaan. Tyypin 1 diabetesta pidetään elinspesifisenä autoimmuunisairautena, joka johtuu beetasolujen selektiivisestä tuhoutumisesta. Määritelmän mukaan autoimmuunisairaus on tauti, jossa yksilön immuunijärjestelmä tunnistaa virheellisesti oman kudoksen vieraaksi ja käynnistää siihen kohdistuvan immuunivasteen. Rose ja Bona (1993) ovat ehdottaneet autoimmuunisairauksien kriteerien luokittelua kolmeen tasoon. Suora näyttö perustuu siihen, että tyypillinen kudostuho on siirrettävissä ihmisestä toiseen tai ihmisestä eläimeen. Tällainen näytön taso on saavutettu vain vasta-ainevälitteisissä sairauksissa. Epäsuora näyttö vaatii, että ihmisen sairautta muistuttava tila voidaan saada aikaan koe-eläimessä. Tätä nykyä on käytettävissä kaksi spontaanin autoimmuunidiabeteksen koe-eläinmallia: BBrotta (BioBreeding) ja NOD-hiiri (non-obese diabetic) (Wong ja Janeway 1999). Nämä mallit muistuttavat tyypin 1 diabetesta, mutta erojakin on, kuten BB-rottien lymfopenia ja diabeteksen selvästi suurempi ilmaantuvuus NODnaarailla. Tyypin 1 diabetes on yleensä yleisempi pojilla ja miehillä kuin tytöillä ja naisilla, etenkin murrosiän jälkeen sairastuneiden joukossa (Gale ja Gillespie 2001). Kolmas näytön taso perustuu viitteellisiin havaintoihin, jotka koskevat esimerkiksi sairauden kasautumista sa- Duodecim ;120: M. Knip

2 maan perheeseen, potilaan muita autoimmuunisairauksia, kohdekudosta infiltroivien T-lymfosyyttien osoittamista, tilan kytkeytymistä tiettyihin HLA-geeneihin, autovasta-aineiden esiintymistä tai oireiden lievittymistä immunosuppressiivisilla lääkkeillä. Tyypin 1 diabeteksesta löytyvät kaikki viimeksi mainitut piirteet. Miten tyypin 1 diabetes syntyy? Frekvenssi, % Ikä, kuukausia Kuva 1. Diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden ilmaantuminen kahden ensimmäisen ikävuoden aikana lapsella, joilla on tyypin 1 diabetekselle altistava HLA-genotyyppi. Yhtenäinen viiva tarkoittaa positiivisuutta vähintään yhden autovasta-aineen osalta neljästä tutkitusta ja katkoviiva positiivisuutta vähintään kahdelle. Jotta tyypin 1 diabetes kehittyisi, tarvitaan perinnöllinen tautialttius, johon voimakkaimmin vaikuttavat geenit ovat ns. kudosantigeeneja koodittavat, kromosomissa 6 sijaitsevat HLAgeenit (ks. Ilonen, tässä numerossa). Noin 20 % suomalaisesta väestöstä kuten muistakin valkoihoisista populaatioista kantaa HLA-geenien välittämää perinnöllistä diabetesalttiutta, ja kuitenkin enintään vain 1 2 % väestöstä sairastuu tyypin 1 diabetekseen (Knip 2003). Ulkoisilla tekijöillä on siis ratkaiseva vaikutus siihen, sairastuuko perinnöllisesti altis yksilö vai ei. Lisäksi voidaan ajatella, että diabeteksen yleisyys saattaa vielä moninkertaistua taudin syntyä suosivissa ulkoisissa olosuhteissa. Nykykäsityksen mukaan ulkoinen tekijä käynnistää tautiprosessin, joka etenee kuukausia ja vuosia antamatta oireita, ennen kuin % beetasoluista on jo tuhoutunut. Tautiprosessin merkkinä verenkierrosta löytyy ns. autovasta-aineita, jotka kohdistuvat beetasolujen omia proteiineja, kuten insuliinia, glutamaattidekarboksylaasia (GAD) ja proteiinityrosiinifosfataasiperheeseen kuuluvaa IA-2 saarekeantigeenia (islet antigen 2) vastaan. Autovasta-aineilla ei ajatella olevan mitään aktiivista osaa beetasolujen vaurioitumisessa, vaan niiden katsotaan heijastavan menossa olevaa prosessia. Itse asiassa autovasta-aineet ovat ensimmäiset havaittavissa olevat merkit käynnistyneestä tautiprosessista. Ensimmäiset autovasta-aineet ilmaantuvat jo imeväisiässä (kuva 1) (Ziegler ym. 1999, Kimpimäki ym. 2001), ja niiden ilmaantumistaajuus pysyy melko vakiona ainakin viiden vuoden ikään saakka. Oireeton prekliininen vaihe kestää lapsilla ja nuorilla keskimäärin noin kolme vuotta (Knip 2002), mutta yksilöllinen vaihtelu on laaja. Lyhin seuraamamme prekliininen vaihe kesti vain kaksi kuukautta lapsella, jonka diabetes puhkesi 14 kuukauden iässä, ja pisin 16 vuotta pojalla, jolla todettiin autovasta-aineita kolmen vuoden iässä ja diabeteksen kliiniset oireet ilmaantuivat vasta 19 vuoden iässä. Tyypin 1 diabetes puhkeaa useammin syksyllä ja talvella ja harvemmin keväällä ja kesällä. Olemme äskettäin osoittaneet, että ensimmäisten autovasta-aineiden ilmaantumisessa on myös selvä vuodenaikavaihtelu siten, että selkeitä ilmaantumishuippuja esiintyy syksyisin ja talvisin (Kimpimäki ym. 2001). Tämä ilmiö sopii parhaiten infektion aiheuttamaksi. Olemme lisäksi havainneet ajallisen yhteyden autovasta-aineiden ilmaantumisen ja enterovirusinfektioiden välillä diabetekselle perinnöllisesti alttiilla pikkulapsilla (Lönnrot ym. 2000). Tämä viestii siitä, että sopivasti ajoittunut, diabetogeeninen enterovirusinfektio saattaa käynnistää diabeteksen puhkeamiseen johtavan prosessin. Tutkimuksen ajankohtainen haaste on diabetogeenisten enterovirusten löytäminen yli 60 eri serotyypin joukosta. Vaikka toistuvat enterovirusinfektiot saattavat edistää tautiprosessia, useat tutkimuslöydökset viittaavat siihen, että tarvitaan lisäksi toinen ulkoinen tekijä, joka vauhdittaa tautiprosessia (Knip 2003). Tähän soveltuisi ravin- Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? 1159

3 toperäinen antigeeni, jolla olisi samanlainen rooli tyypin 1 diabeteksen synnyssä kuin gluteenilla on keliakian kehittymisessä. Viime aikoina on pohdittu lapsen varhaisvaiheen ruokinnan mahdollista merkitystä diabeteksen kehittymisessä. Eräät tutkimukset ovat viitanneet siihen, että varhainen altistus lehmänmaidon proteiineille lisää lapsen autovasta-aineiden kehittymisen vaaraa ja riskiä sairastua diabetekseen (ks. Hyöty ja Virtanen, tässä numerossa). Tuoreimmat tutkimukset puhuvat sen puolesta, että varhainen altistus viljaproteiineille imeväisiässä lisää autovasta-aineiden ilmaantumista imeväis- ja leikki-ikäisillä lapsilla (Norris ym. 2003, Ziegler ym. 2003). Näiden löydösten perusteella on esitetty hypoteesi, jonka mukaan varhainen altistus ravintoperäisille valkuaisaineille vaikuttaa immuunijärjestelmän ohjelmoitumiseen siten, että autoreaktiivisia immuunivasteita syntyy entistä herkemmin. Insuliini on ainoa löydetty beetasoluspesifinen antigeeni. Lisäksi insuliiniautovasta-aineiden on havaittu yleensä ilmaantuvan ensimmäisinä autovasta-aineina pikkulapsille ennen oireiden alkamista (Kimpimäki ym. 2001). Naudan insuliini eroaa ihmisen insuliinista kolmen aminohapon verran. Lehmänmaidossa on melko runsaasti naudan insuliinia. Sen vuoksi halusimme selvittää, aiheuttaako varhainen vierotus rintamaidosta ja siirtyminen äidinmaidonkorvikkeeseen immuunivasteen, joka kohdistuu naudan insuliiniin. Havaitsimme, että niillä lapsilla, jotka olivat alkaneet saada korviketta ennen kolmen kuukauden ikää, oli selkeästi suuremmat naudan insuliiniin kohdistuvien vastaaineiden pitoisuudet kolmen kuukauden iässä kuin niillä lapsilla, jotka olivat saanet pelkästään rintamaitoa (Vaarala ym. 1999). Seurannassa naudan insuliinivasta-ainepitoisuudet alkoivat pienentyä merkkinä oraalisen toleranssin kehittymisestä niillä lapsilla, jotka olivat altistuneet korvikkeelle varhain. Ainakin kolmen kuukauden ikään saakka imetetyillä lapsilla naudan insuliiniin kohdistuvien vasta-aineiden pitoisuudet suurenivat vuoden ikään saakka, minkä jälkeen ne alkoivat pienetä. Tutkimuksessa oli mukana yhdeksän lasta, joille kehittyi puolentoista vuoden ikään mennessä diabetekseen liittyviä autovasta-aineita. Näillä lapsilla naudan insuliiniin kohdistuvien vasta-aineiden pitoisuudet kasvoivat lineaarisesti ainakin 18 kuukauden ikään saakka. Tämä viittaa siihen, että heiltä puuttui normaali kyky kehittää oraalista toleranssia naudan insuliinille. Voidaan ajatella, että naudan insuliinia kohtaan alun perin syntynyt immuunivaste saattaa jossain vaiheessa kohdistua omaan insuliiniin. Kun lisäksi on osoitettu, että maidon runsas käyttö myöhemmin lapsuudessa on beetasoluautoimmuniteetin ja diabeteksen vaaratekijä (Verge ym. 1994, Virtanen ym. 1998), voidaan naudan insuliinia pitää varteenotettavana ehdokkaana diabetesprosessia vauhdittavaksi ravintoperäiseksi antigeeniksi. Kuvaan 2 on tiivistetty nykykäsitys tyypin 1 diabeteksen kehittymisestä. Taustalta löytyy perinnöllinen alttius. Seuraavaksi tulee mukaan tautiprosessia käynnistävä ulkoinen tekijä eli laukaisija, joksi sopii oikein ajoittunut diabetogeeninen enterovirusinfektio. Varhaisvaiheesta lähtien mukana on tautiprosessia eteenpäin vievä ulkoinen tekijä, joka saattaisi olla maidon runsas käyttö, koska se lisää altistumista naudan insuliinille. Tämä tekijä on vaaraton siihen saakka, kunnes tautiprosessi on lauennut. Muillakin ulkoisilla tekijöillä saattaa olla merkitystä. Tällaisia ovat esim. isokokoisuus ja D-vitamiinin puute imeväisiässä sekä runsas painonnousu myöhemmin lapsuudessa (ks. Hyöty ja Virtanen, tässä numerossa). Tautiprosessin immunologiset piirteet Diabetekseen liittyvät autovasta-aineet ovat suomalaisilla lapsilla arviolta viisi kuusi kertaa yleisempiä kuin kliininen diabetes. Noin 3,9 %:lla suomalaisista koululaisista esiintyy vähintään yksi diabetekseen liittyvä autovasta-aine (Kulmala ym. 2001), ja noin 0,7 % sairastuu diabetekseen ennen 15 vuoden ikää. Tautiprosessi siis etenee kliiniseen diabetekseen asti vähemmistöllä niistä lapsista, joilla tautiprosessi on käynnistynyt. Diabeetikkolasten sisaruksilla tehdyissä tutkimuksissa olemme havainneet, että yhden autovasta-aineen esiintyminen saattaa olla melko harmiton merkki, johon liittyy vain pieni sairastumisriski (Mrena ym ja 1160 M. Knip

4 100 Ulkoinen laukaisija Muuntelevat ulkoiset tekijät Insuliininerityskyky, % Kliininen diabetes 0 Vauhdittava ulkoinen tekijä Ikä Beetasoluautoimmuniteetti Perinnöllinen alttius Kuva 2. Kaavio tyypin 1 diabeteksen kehittymisestä. Perinnöllinen alttius on sairastumisen salliva tekijä, mutta taudin puhkeaminen edellyttää lisäksi tautiprosessin laukaisijaa ja tautiprosessia vauhdittavaa ulkoista tekijää. Lisäksi on joukko muita ulkoisia tekijöitä, jotka voivat muunnella tautiprosessin etenemistä. Tautiprosessin käynnistymisen merkkinä perifeeriseen verenkiertoon ilmaantuu autovasta-aineita, joilla ei ole aktiivista osaa beetasolujen tuhoutumisessa. Tyypin 1 diabeteksen kliiniset oireet ilmaantuvat vasta siinä vaiheessa, kun % beetasoluista on jo vaurioitunut. 2003). Kahden tai useamman autovasta-aineen esiintyminen näyttää edustavan kriittistä käännekohtaa, koska tällainen yksilö ani harvoin muuttuu seurannassa vasta-ainenegatiiviseksi. Ne harvat kudosnäytteet, jotka on saatu vastasairastuneilta diabeetikoilta, ovat osoittaneet, että tyypillistä on mononukleaaristen solujen tunkeutuminen haiman saarekkeisiin. Tämä insuliitti ja kudostuho on vaikeusasteeltaan kovin vaihtelevaa, koska samasta haimasta saattaa löytyä saarekkeita, joista kaikki beetasolut ovat hävinneet, ja toisaalta täysin terveitä saarekkeita. Insuliittiprosessin etenemisestä on varsin vähän tietoa, koska prediabeettisen henkilön haimasta ei yleensä ole mahdollista saada kudosnäytteitä. Tautiprosessia on mahdollista seurata lähinnä verestä mitattavilla parametreilla. Olemme havainneet, että tautiprosessi on alussa hyvin dynaaminen. Immuunivaste leviää antigeenimolekyylin sisällä alueelta toiselle ja samalla myös antigeenista toiseen (Kimpimäki ym. 2002, Hoppu ym. 2004b). CD4-positiiviset auttaja-tlymfosyytit voidaan luokitella karkeasti Th1- tai Th2-soluiksi. Th1-solut saavat aikaan voimakkaan soluvälitteisen immuunivasteen, kun taas Th2-solut indusoivat vasta-ainevasteen. Hypoteettisesti Th1-painotteinen immuunivaste johtaa kudostuhoa aiheuttavaan insuliittiin, kun taas Th2-tyyppisestä vasteesta seuraa»harmiton» ei-destruktiivinen insuliitti. Jos tämä hypoteesi pitää paikkansa, voisi tautiprosessiin vaikuttaa muuntelemalla Th1/Th2-tasapainoa. Autovasta-aineiden isotyyppimäärityksillä (IgG-alaluokat, IgE, IgM ja IgA) voidaan saada käsitys immuunivasteen suunnasta. IgG1-vaste on kaikkien autovasta-aineiden osalta hallitseva, mutta lisäksi löytyy yleensä muitakin isotyyppejä. IgG1 ja IgG3 heijastavat Th1-suuntaista vastetta ja IgG2, IgG4, IgE ja IgM Th2- painotteista vastetta. Määrittäessämme isotyyppispesifiset insuliiniautovasta-aineet diabetekselle perinnöllisesti alttiilta pikkulapsilta havaitsim- Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? 1161

5 me, että niille lapsille, jotka seurannan aikana eivät sairastuneet diabetekseen, oli tyypillistä puuttuva tai hyvin heikko IgG3-vaste. Tämä viittaa siihen, että heikko insuliinispesifinen Th1-vaste suojasi näitä lapsia sairastumasta (Hoppu ym. 2004a). Tyypin 1 diabetes johtunee perinnöllisen tautialttiuden ja useamman kuin yhden ulkoisen tekijän vuorovaikutuksesta. Nykytietämyksen perusteella tautia voidaan epäsuorien ja viitteellisten näyttöjen perusteella edelleen pitää autoimmuunisairautena. Kun saadaan lisätodisteita enterovirusten merkityksestä tautiprosessin laukaisijana, voitaneen puhua infektiosairaudesta. Toisaalta jos mahdollisen ravintoperäisen antigeenin osuus tautiprosessia vauhdittavana tekijänä vahvistuu, tyypin 1 diabetesta voidaan pitää ravinnosta johtuvana sairautena. Tyypin 1 diabeteksen primaariehkäisy Diabeteksen ehkäisy on periaatteessa mahdollinen toteuttaa kolmella eri tasolla (Knip ja Åkerblom 1998). Primaariehkäisyn piiriin kuuluvat ne keinot, joilla pyritään estämään tautiprosessin käynnistymistä perinnöllisesti alttiilla henkilöillä tai väestötasolla. Sekundaariehkäisyn tavoitteena on jo käynnistyneen tautiprosessin pysähdyttäminen ennen kliinisen diabeteksen puhkeamista. Tertiääriehkäisy pyrkii palauttamaan jo sairastuneen diabeetikon insuliininerityskykyä tai estämään taudin komplikaatioiden syntyä. Primaariehkäisyyn tähtäävä hoito perustuu diabeteksen ulkoisten vaaratekijöiden muunteluun. Koska tautiprosessi saattaa käynnistyä jo imeväisiässä, tulee interventioon ryhtyä hyvin varhain, mieluummin pian syntymän jälkeen. Parhaillaan on menossa laaja kansainvälinen tutkimus, jonka tarkoitus on selvittää, voidaanko diabetesperheisiin syntyviä lapsia estää sairastumasta diabetekseen antamalla heille erikoisvalmisteista äidinmaidonkorviketta, jonka valkuaisaineet on pilkottu molekyylipainoltaan alle daltonin kokoisiksi peptideiksi. Käsittelyn tarkoituksena on muuttaa maitoproteiinien immunogeenisia ominaisuuksia. Tutkimuksen kohderyhmänä ovat perheet, joissa on vähintään yksi tyypin 1 diabetesta sairastava perheenjäsen eli äidillä, isällä tai sisaruksella on diabetes. Vastasyntyneellä lapsella tulee lisäksi olla diabetekselle altistava HLA-genotyyppi. Neljässätoista maassa menossa oleva tutkimus perustuu Suomessa suoritettuun esitutkimukseen, jossa osoitettiin, että lapsen varhaisvaiheen ruokinnan muutos vähensi diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden ilmaantumista % kahteen ikävuoteen mennessä. Tutkimuksella selvitetään voidaanko varhaisruokinnan muutoksella vähentää diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden tai kliinisen diabeteksen ilmaantumista 40 % kuuden vuoden ikään mennessä ja kliinisen diabeteksen ilmaantumista vähintään 40 % kymmenen vuoden ikään mennessä. Jotta saataisiin kysymykseen luotettava vastaus, tutkimusaineistoon tarvitaan yhteensä lasta, jotka satunnaistetaan saamaan joko edellä mainittua erikoisvalmisteista äidinmaidonkorviketta tai tavallista korviketta ensimmäisten 6 8 elinkuukauden aikana kaikissa tilanteissa, joissa rintamaitoa ei ole käytettävissä. Tutkimuksen toteutus havainnollistaa primaariehkäisytutkimusten ongelmia. Ensinnäkin tarvitaan iso määrä tutkittavia ja toiseksi tutkimus kestää pitkään. Saksassa on menossa esitutkimus, jossa selvitetään, voidaanko autovasta-aineiden ilmaantumista estää lykkäämällä viljatuotteille altistumista myöhäisemmälle iälle. Italialainen esitutkimus kartoittaa erikoisvalmisteisen äidinmaidonkorvikkeen ja D-vitamiinin säännöllisen annon yhteisvaikutusta autovasta-aineiden ilmaantumiseen. Suomalaisessa tutkimuksessa selvitetään, voidaanko naudan insuliiniin kohdistuvaan immuunivasteeseen vaikuttaa antamalla diabetekselle perinnöllisesti alttiille imeväisikäisille lapsille äidinmaidonkorviketta, josta on poistettu suurin osa naudan insuliinista. Enterovirusrokote saattaa tulla tutkimuskäyttöön seuraavien kymmenen vuoden aikana. Tyypin 1 diabeteksen sekundaariehkäisy Toimivan sekundaariehkäisyn edellytyksenä on riskiyksilöiden luotettava löytäminen ja hoitotoimenpiteiden kohdistaminen heihin. Tyypin 1 diabeteksen ennustaminen on ryhmätasolla tar M. Knip

6 kentunut merkittävästi viime vuosina. Sen ansiosta voidaan sekä diabeetikkoperheistä että väestöstä löytää sellaiset henkilöt, joilla on yli 60 %:n vaara sairastua diabetekseen seuraavien viiden vuoden aikana. Kaksi laajaa sekundaariehkäisytutkimusta on saatettu päätökseen tällä vuosikymmenellä. Eurooppalaisessa ENDIT-tutkimuksessa (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) selvitettiin, voidaanko diabeteksen ilmaantumista diabeetikkolasten vastaainepositiivisille perheenjäsenille vähentää antamalla kerran päivässä suun kautta iso annos nikotiiniamidia eli B 3 -vitamiinia. Tutkimukseen satunnaistettiin 552 perheenjäsentä 21 maasta. Vajaat 30 % osallistujista sairastui tyypin 1 diabetekseen viiden vuoden seurannan aikana. Valitettavasti sairastumistaajuus oli sama molemmissa ryhmissä, joten päätelmänä oli, että iso päivittäinen B-vitamiiniannos ei suojaa vastaainepositiivisia perheenjäseniä kliiniseltä diabetekselta (The European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial Group 2004). Toisessa sekundaariehkäisytutkimuksessa tutkittiin insuliinin diabetesta estävää vaikutusta. Tässä Diabetes Prevention Trial 1 (DPT-1) -nimisessä tutkimuksessa oli kaksi haaraa. Ensimmäisessä kohderyhmänä oli diabetesta sairastavien lasten autovasta-ainepositiivisia perheenjäseniä, joiden sairastumisriski seuraavien viiden vuoden aikana oli yli 50 %. Toisen haaran tutkittavat olivat lapsidiabeetikkojen lähisukulaisia, joiden sairastumisvaaraksi arvioitiin %. Ensiksi mainittu osatutkimus oli avoin satunnaistettu tutkimus, jossa noin puolelle osallistujista annettiin ihon alle kahdesti päivässä pieni annos insuliinia (0,25 IU/kg/vrk) ja lisäksi he olivat kerran vuodessa neljä päivää sairaalassa suonensisäisessä insuliinihoidossa. Insuliinihoidon tarkoituksena oli beetasolustressin lieventäminen, jonka seurauksena beetasoluantigeenien ekspressio vähenisi. Verrokkiryhmän tutkittavat eivät tässä haarassa saaneet mitään hoitoa. Tutkimukseen satunnaistettiin 339 tutkittavaa. Kun heitä oli seurattu keskimäärin 3,7 vuotta 41 % osallistujista oli sairastunut diabetekseen kummassakin ryhmässä (Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group 2002). Toisen haaran kontrolloidussa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa noin puolet 372 osallistujasta sai päivittäin insuliinia suun kautta (7,5 mg/vrk) ja loput lumelääkettä. Tutkittavia seurattiin keskimäärin 4,3 vuoden ajan, ja sinä aikana noin 35 % sairastui diabetekseen kummassakin ryhmässä (Jay Skyler, esitelmä American Diabetes Associationin vuosikokouksessa 2003). Ehkäisyn näkymät Edellä selostetut kolmen laajan interventiotutkimuksen negatiiviset lopputulokset ovat kiistatta vaimentaneet diabetekseen ehkäisyyn liittyvää optimismia. On käynyt ilmi, että diabetes ei ole helposti voitettavissa. Sekundaariehkäisyyn tähtääviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä niin pian kuin mahdollista sen jälkeen, kun ensimmäiset tautiprosessin merkit ovat ilmaantuneet. Diabeteksen prekliiniseen vaiheeseen kohdistuvat immunologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tautiprosessi on alkuvaiheessaan varsin dynaaminen, minkä jälkeen se muuttuu kroonisemmaksi. Tämä viittaa siihen, että sekundaariehkäisyyn tähtääviin toimenpiteisiin on ryhdyttävä niin pian kuin mahdollista sen jälkeen, kun ensimmäiset tautiprosessin merkit ovat ilmaantuneet. ENDIT- ja DPT-1-tutkimusten kohderyhmänä olivat autovasta-ainepositiiviset lähisukulaiset, joista ei tiedetty, kuinka kauan he olivat olleet vasta-ainepositiivisia. Suomalaisessa Diabetes Prediction and Prevention (DIPP) -tutkimuksessa pyritään siihen, että sekundaariehkäisyyn tähtäävä hoito aloitetaan hyvin pian autovasta-aineiden ilmaantumisen jälkeen (Kupila ym. 2001). Tämän tutkimuksen kohderyhmänä on pikkulapsia, joilla on diabetekselle altistava HLA-genotyyppi ja joilla esiintyy vähintään kahta diabetekseen liittyvää autovasta-ainetta. Satunnaistetussa ja kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa hoitona käytetään päivittäistä insuliinisuihketta (1 IU/kg/vrk) nenän kautta. Tällä hoidolla pyritään vaikuttamaan antigeenispesifistä immuunivastetta sääteleviin T-lymfosytteihin siten, että beetasoluihin kohdistuva immuunivaste heikke- Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? 1163

7 nee. Tutkimukseen on satunnaistettu noin 140 lasta (tavoite 170). Tutkimus jatkuu vielä noin kaksi vuotta. Toinen mahdollisuus sekundaariehkäisyyn on käyttää immunomodulaattorihoitoja, jolloin haittavaikutusten vaara kasvaa. Tästä syystä on yhä enemmän ryhdytty tutkimaan hoitokeinojen vaikutusta vasta diagnosoitujen diabeetikkojen oman insuliininerityksen säilymiseen. Vasta seuraavassa vaiheessa siirrytään tutkimaan prekliinisessä vaiheessa olevia henkilöitä, kun on ensin varmistettu, että hoidolla on edullinen vaikutus vasta diagnosoidun diabeetikon oman insuliininerityksen säilymiseen eikä siihen liity vakavia haittavaikutuksia. Parhaillaan on menossa useita kliinisiä hoitotutkimuksia juuri sairastuneilla diabeetikoilla. Israelilaisessa tutkimuksessa käytetään lämpösokkiproteiinista (heat shock protein 60) peräisin olevaa peptidiä (DiaPep277), ja tästä tutkimuksesta on alustavasti raportoitu lupaavia tuloksia (Raz ym. 2001). Kyseisen peptidin on aikaisemmissa tutkimuksissa todettu olevan tärkeä epitooppi niille autoreaktiivisille T-soluille, jotka vaurioittavat beetasoluja. Toisessa tutkimuksessa hoitona annettiin humanisoitua monoklonaalista anti- CD3-vasta-ainetta ja havaittiin, että hoidolla oli positiivinen vaikutus oman insuliininerityksen säilymiseen (Herold ym. 2002). Tämä hoito perustuu siihen odotukseen, että monoklonaalinen vasta-aine estäisi autoreaktiivisten T-solujen aktivaatiota. Valitun menettelyn vaarana on, että hoitokeino todetaan tehottomaksi hiljattain sairastuneilla diabeetikoilla, joiden beetasolutuho on edennyt varsin pitkälle, vaikka hoidolla saattaisi olla edullinen vaikutus varhaisessa prediabeteksessa. Toinen riski liittyy siihen, että vaikutuksen ainoana mittarina käytetään potilaan omaa insuliininerityskykyä, sillä insuliinin biologiseen vaikutukseen heijastuu toisaalta myös kohdekudosten insuliiniherkkyys. Perifeeriset insuliinipitoisuudet suurenevat tilanteissa, joissa insuliiniherkkyys heikkenee. Immunomodulatoriseen hoitoon saattaa liittyä insuliiniresistenssin kehittyminen, joten olisi tärkeätä, että hoidon tehon arvioinnissa voitaisiin C-peptidimääritysten lisäksi käyttää insuliiniherkkyyden mittaria. NIH:n rahoituksen turvin on muutama vuosi sitten perustettu verkosto, jonka yhtenä tehtävänä on tyypin 1 diabeteksen sekundaariehkäisyyn tähtäävien kliinisten hoitotutkimusten suunnittelu ja toteuttaminen (Rotrosen ym. 2002). Verkostossa on mukana 13 yhdysvaltalaista, yksi kanadalainen, kolme eurooppalaista ja yksi australialainen keskus. Verkoston toimintasuunnitelmassa on kaksi tutkimusta, joista toinen koskee tyypin 1 diabeteksen luonnollista kulkua prediabeettisessa vaiheessa ja toinen mykofenolaattimofetiilin ja daklitsumabin yhdistelmän vaikutusta tuoreiden diabeetikkojen oman insuliininerityksen säilymiseen. Lopuksi YDINASIAT Tyypin 1 diabetes on immuunijärjestelmän välittämä sairaus, joka täyttää osan autoimmuunisairauden kriteereistä mutta ei kaikkia. Kliini- Tyypin 1 diabetes johtuu oman immuunijärjestelmän välittämästä insuliinia tuottavien beetasolujen vaurioitumisesta. Kliinisen diabeteksen puhkeaminen edustaa tautiprosessin loppupäätä, koska siinä vaiheessa jo 80-90% beetasoluista on tuhoutunut. Diabeteksen oireeton prekliininen vaihe kestää muutamasta kuukaudesta yli kymmeneen vuoteen. Lisääntyneessä sairastumisvaarassa olevat yksilöt voidaan tunnistaa sekä diabeetikkojen perheistä että taustaväestöstä HLA-geenien määräämän tautialttiuden ja tautiin liittyvien autovasta-aineiden perusteella. Toistaiseksi ei ole löydetty tehokasta, kliiniseen käyttöön soveltuvaa tyypin 1 diabeteksen ehkäisykeinoa M. Knip

8 seen käyttöön soveltuvaa keinoa tyypin 1 diabeteksen ehkäisemiseksi ei vielä tunneta. Viime vuosikymmenen optimismi on laimentunut kolmen laajan ehkäisytutkimuksen osoittauduttua tuloksettomiksi. Toivo kuitenkin elää, koska primaariehkäisytutkimukset saattavat tulevaisuudessa tuottaa vaikuttavia keinoja, joita voidaan soveltaa laajasti. Sekundaariehkäisyn puolella riittää haasteita. Intervention ajoittaminen on kriittinen tekijä, joka tulisi huomioida uusia tutkimuksia suunniteltaessa. Erilaisten hoitokeinojen yhdistäminen saattaa tulevaisuudessa osoittautua tehokkaimmaksi strategiaksi. Olen vakuuttunut siitä, että tyypin 1 diabeteksen ehkäisy käy jonakin päivänä mahdolliseksi. Kirjallisuutta Atkinson MA, Eisenbarth GS. Type 1 diabetes: new perspective on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001;358: Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group. Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002;346: The European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT) Group. Intervening before the onset of type 1 diabetes: results of the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT). Lancet 2004;363: Gale EA, Gillespie KM. Diabetes and gender. Diabetologia 2001;44:3 15. Herold KC, Hagopian W, Auger JA, ym. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002;346: Hoppu S, Ronkainen M, Kimpimäki T, ym. Insulin autoantibody isotypes during the prediabetic process in children with increased genetic risk for type 1 diabetes. Pediatr Res 2004 (a);55: Hoppu S, Ronkainen MS, Kulmala P, Åkerblom HK, Knip M, the Childhood Diabetes in Finland Study Group. GAD65 antibody isotypes and epitope recognition during the prediabetic process in siblings of children with type 1 diabetes. Clin Exp Immunol 2004(b); 135: Kimpimäki T, Kupila A, Hämäläinen A-M, ym. The first signs of β-cell autoimmunity appear in infancy in genetically susceptible children from the general population: The Finnish Type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Kimpimäki T, Kulmala P, Savola K, ym. Natural history of β-cell autoimmunity in young children with increased genetic susceptibility to type 1 diabetes recruited from the general population. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Knip M. Natural course of preclinical type 1 diabetes. Horm Res 2002; 57(Suppl 1):6 11. Knip M. Environmental triggers and determinants of beta-cell autoimmunity in type 1 diabetes. Rev Endocr Metab Disord 2003;4: Knip M, Åkerblom HK. IDDM prevention trials in progress a critical assessment. J Pediatr Endocrinol Metab 1998;11(Suppl 2): Kulmala P, Rahko J, Savola K, ym. β-cell autoimmunity, genetic susecptibility and progression to type 1 diabetes in unaffected schoolchildren. Diabetes Care 2001;24: Kupila A, Muona P, Simell T, ym. Feasibility of genetic and immunological prediction of type 1 diabetes in a population-based birth cohort. Diabetologia 2001;44: Lönnrot M, Korpela K, Knip M, ym. Enterovirus infection as a risk factor for β-cell autoimmunity in a prospectively observed birth cohort. The Finnish Diabetes Prediction and Prevention (DIPP) Study. Diabetes 2000;49: Mrena S, Savola K, Kulmala P, Åkerblom HK, Knip M, the Childhood Diabetes in Finland Study Group. Staging of preclinical Type 1 diabetes in siblings of affected children. Pediatrics 1999;104: Mrena S, Savola K, Kulmala P, Åkerblom HK, Knip M, the Childhood Diabetes in Finland Study Group. Natural course of preclinical Type 1 diabetes in siblings of affected children. Acta Paediatr 2003;92: Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, ym. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA 2003;290: Raz I, Rlias D, Avron A, Tamir M, Metzger M, Cohen IR. Beta-cell function in new-onset type 1 diabetes and immunomodulation with a heat-shock protein peptide (DiaPep277): a randomised, doubleblind, phase II trial. Lancet 2001;358: Rotrosen D, Matthews JB, Bluestone JA. The immune tolerance network: a new paradigm for developing tolerance-inducing therapies. J Allergy Clin Imunol 2002;110: Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky s postulates revisited). Immunology Today 1993;14: Vaarala O, Knip M, Paronen J, ym. Cow milk formula feeding induces primary immunization to insulin in infants at genetic risk for type 1 diabetes. Diabetes 1999;48: Verge CF, Howard NJ, Irwig L, Simpson JM, Mackerras D, Silink M. Environmental factors in childhood IDDM. Diabetes Care 1994;17: Virtanen SM, Hyppönen E, Läärä E, ym. Cow s milk consumption, disease associated autoantibodies and Type 1 diabetes mellitus: a followup study in siblings of diabetic children. Diabetic Med 1998;15: Wong FS, Janeway CA. Insulin-dependent diabetes mellitus and its animal models. Curr Opin Immunol 1999;11: Ziegler AG, Hummel M, Schenker M, Bonifacio E. Autoantibody appearance and risk for development of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: the 2-year analysis of the German BABYDIAB Study. Diabetes 1999;48: Ziegler AG, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003;290: MIKAEL KNIP, professori, ylilääkäri mikael.knip@hus.fi Helsingin yliopisto ja HYKS Lasten ja nuorten sairaala PL 281, HUS Onko tyypin 1 diabetes autoimmuunisairaus ja voidaanko sen kehittymistä estää? 1165