Sitä ei löydä - mitä ei etsi Tässä on jotain outoa

Transkriptio

1 Sitä ei löydä - mitä ei etsi Tässä on jotain outoa AIKUISILTA LÖYTYY METABOLISIA SAIRAUKSIA Pasi Nevalainen, ayl, LT Sisätautien ja endokrinologian el Endokrinologian yksikkö ja HarSY TAYS

2 Sitoumukset Tays Ayl endokrinologia ja sisätaudit Harvinaissairauksien yksikön vastuulääkäri STM harvinaissairauksien alatyöryhmän jäsen Suomen Metabolinen Klubi, vpj TK 2.0 Harvinaissairaudet.fi -sivuston työryhmän jäsen Kokousmatkat Actelion, Orphan Europe, Sanofi-Genzyme, Shire Luentopalkkiot Sanofi-Genzyme, Shire, Actelion

3 Mitä ovat perinnölliset aineenvaihduntasairaudet? Perimässä jokin vika Pediatrinen erikoisala ennen Lasten vaikeat tautimuodot helpompi löytää, vaikeampi(?) hoitaa Vasta tulleet aikuispuolen tietoisuuteen Yksittäiset häiriöt harvinaisia Joukkona yleisiä >1:2000 Prevalenssi aikuisilla? >50 % uusista diagnooseista ei ole pediatrisia tapauksia

4 Aineenvaihduntalääkärin potilaat 1. Lapsuusalkuiset sairaudet transitio aikuispuolelle 2. Löydökset lapsena diagnoosi aikuisena 3. Aikuisena alkava lapsuusalkuisen sairauden lievä muoto 4. Aikuisena alkavat sairaudet Sedel F, ym. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(5):

5 MITEN LÖYTÄÄ? Selittämätön tai omituinen neurologinen tai psykiatrinen ongelma ja/tai monielinaffisio Akuutti selittämätön, toistuva (sama altiste) tai hoidolle resistentti sairaus missä iässä tahansa ja sekä neurologisia että systeemisiä merkkejä Silmä, iho, elimen suurentuminen (perna, maksa, sydän) tai hermoston eri osien affiisio (näköhermo ja pikkuaivot; enkefalopatia ja polyneuropatia) Sedel F, ym. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(5):

6 Mutta usein spesifit löydökset puuttuvat Kognition lasku, epilepsia, psykiatriset oireet Diagnostiikan perusta tällöin haettavat löydökset: kliiniset löydökset (liikehäiriö, taudin kulku Pään MRI (esim leukodystrofia) Silmälöydökset (cornea, linssi, retina, näköhermo) Maksa/perna suuri ENMG (mikä neuropatia)

7 Fenotyypin vaihtelun syitä Satunnainen X-inaktivaatio Fabry, OTC- ja PDH-puutos, X-adrenomyelopatia Somaattinen mosaikismi GLUT1-, OTC- ja PDH-puutos, X-adrenoleukodystrofia Imprinting (epigenetiikka) Niemann Pick A/B, sitrullinemia Yhdistelmäheterotsygotia Vaahterasiirappitauti, rasvahappo-oksidaatiohäiriöt Mutaatiolastin kertymä NARP/Leigh, MELAS Saudubray & Mochel. J Inherit Metab Dis 2018;41:753-6.

8 Saudubray & Mochel. J Inherit Metab Dis 2018;41: Fenotyypin vaihtelun syitä 1. Ympäristön vaikutus Pitkä paasto, dieetit, lääkkeet (valproaatti ureasykli- ja mitokondriotaudeissa) Toksiinien kertymä (Refsumin taudissa kasvien fytaatti, perinn. sensorisessa neuropatiassa deoksisfingolipidit) 2. Yksilön kehityksen vaiheeseen liittyvät Ensin ohimenevä neonataali maksasairaus (pitkän) terveen jakson jälkeen etenevä neurodegeneraatio (kerebrotendinoosi ksantomatoosi, spastinen paraplegia tyyppi 5, Niemann-Pick C) Aivot käyttävät vauvana ketoaineita, sitten glukoosia ja jälleen asetoasetaattia ikääntyessä (GLUT1-puutos lapsena epilepsiasyndrooma aikuisena paroksysmaalinen liikehäiriö) 3. Ikääntyminen Muuttuva neuronien/gliasolujen energiatasapaino (aikuisena neuropatia ja retinadegeneraatio: LCHADD ja peroksisomitaudit) Myeliinin ylläpidon energiatasapaino (aikuisen optinen atrofia biotinidaasi- tai PDH-puutos)

9 Robin Lachmann, IEMs fo r Internists, Amsterdam, JUN 2012

10 1. Intoksikaation aiheuttavat häiriöt Entsyymivian aiheuttama metaboliatuotteen kertymä Labrat: NH4, P- ja du-aminohapot, U-Orgaaniset hapot, asyylikarnitiini Useimmat hoidettavia Homokystinemia, vaahterasiirappitauti Orgaaniset asidemiat Ureasyklitaudit ym. hyperammonemiat Sokeri-intoleranssit: fruktoosi-intoleranssi Oireeton vaihe Akuutti tajunnan lasku stressistä: kuume, katabolia, ravinto, fyysinen rasitus, muu sairaus Krooninen/etenevä intoksikaatio Metalli-intoksikaatiot: Hemokromatoosi, Wilson, mangaanin kertymä, alkaptonuria, pseudoxanthoma elasticum

11 P-NH4 varmistettu Hyperammonemian ym aikuisten akuuttihoito-ohjeet: SPA, INR, ALAT, Bil, ym./kr. maksasairaus? Kyllä Maksakooma portapaine Ei Ei P-Krea, P-urea, kr. munuaissairaus? Kyllä Munuaisen Vajaatoiminta, Nestehukka Verikaasut Ota sopivat varastonäytteet talteen = (S) (Li) (U) (P) Ei Lääke Valproaatti Topiramaatti Karbamatsepiini Salisylaatit 5-Fluorourasiili Asparaginaasi Virtsatiepoikkeavuus /-infektio ureaasia tuottava bakteeri Kirurgia Esim. Elinsiirre Bariatrinen Virtsatiediversio Hyperalimentaatio/ Proteiiniylimäärä Muita Myelooma Leukemia Myksedeeman kooma Katabolia Määritä varanäytteistä arkena: P- ja du-aminohapot, U-orotaatti, DBS-asyylikarnitiiniprofiili, U-orgaaniset hapot, Ureasyklitaudit LPI HHH Rasvahappooksidaatiohäiriöt Orgaaninen asidemia Nevalainen & Keskinen. SLL 1/2013

12 2. Energiametabolian häiriöt 1. Mitokondrion häiriöt Vaikeita, ei parantavaa hoitoa, oireapua esim. dieetti MELAS:iin arginiini; koentsyymi Q10 puutos - ubikinoni MERRF, MNGIE, PEO, Kearns-Sayre, jne yleisin aikuisena tehtävä metab dg (Sirrs ym 2016)!!! 2. Sytoplasmiset energiapuutokset Hoidettavat: glykolyysi, glykogeenimetabolia, glukoneogeneesi, hyperinsulinemia Osa hoidettavia: kreatiinipuutos, GLUT1-puutos Lab: P-/B-/Li-laktaatti (50%), CK, geenit, entsyymiaktiivisuus Löydökset: maksa, myo-/kardiomyopatia, rasitusrabdomyolyysi, endokriiniset viat, aivoaffisio, verenkiertokollapsi, äkkikuolema Diagnoosi vaikea

13 3. Monimutkaisten molekyylien häiriöt!!!! Synteesi/kataboliahäiriö Oireet: pysyviä, eteneviä, eivät provosoidu Toiseksi yleisimmin aikuisena diagnosoitavia (Sirrs ym. 2016) 1. Lysosomaaliset kertymätaudit (hepato- ja/tai splenomegalia): Fabry, Gaucher, Niemann Pick A/B ja Niemann Pick C, metakromaattinen leukodystrofia, ym 2. Peroksisomihäiriöt: X-ALD ja AMACR-puutos/Refsumin tauti 3. Solunsisäiset kuljetus- ja prosessointihäiriöt Aivo-jänneksantomatoosi (CTX) Osa hoidettavia: entsyymikorvaushoitoja, luuytimen siirto

14 X-kromosomaalinen adrenoleukodystrofia (X-ALD) Yleisin peroksisomitauti 1:20 000, ABCD1 mutaatio Hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen kertyminen (S-VLCFA ) tuhoaa vähitellen myeliinin toksinen lisämunuaiselle ja kivekselle Tautimuodot 1. Ainoastaan Addisonin tauti 2. Adrenomyeloneuropatia (AMN) 3. Aivo-ALD (lapsi, nuori tai aikuinen mies) 4. X-ALD naisella

15 Aivo-ALD Missä iässä vain aivojen inflammaatio Mies, jolla X-ALD 60% elinaikainen riski riski suurin 4-12 v. ikäisenä (35-40%) Vähitellen kuulovika, näön heikkeneminen, spastinen tetrapareesi, pikkuaivoataksia, kouristukset voi edetä viikoissa vegetatiiviseksi Letaali yleensä 2-4 v neur. oireiden alusta ESTÄ SE! VLCFA jos spastinen mies, ei Dg. Pään MRI vuosittain, jos gadoliniumtehostuva valkean aineen muutos luuydinsiirto

16 Aivo-jänneksantomatoosi Autosomaalinen resessiivinen sappihapposynteesin häiriö Kolestanolin kertymäsairaus (Suomessa 3-165?) Keskimäärin oireiden alku 19-v., diagnoosi 35-v. Taudinkuva erittäin vaihteleva: kaikilla ei ole kaikkea Lapsuus: lievä kehityshäiriö, juveniili katarakta, krooninen ripuli Nuori / aikuinen: krooninen ripuli vaihdellen, progressiivisia neurologisia löydöksiä ja akuutteja psykiatrisia piirteitä, ja kognition muutokset 50 %:lla jänneksantoomia etenkin akillesjänteissä Katarakta Dg: 2/4 päälöydöstä -> U-sappialkoholit tai kolestestanoli Hoito: kenodeoksikoolihappo (ripuli loppuu, neurologista tautia ei tule, jos aloitetaan <15 v neurologisten oireiden alusta) Salen & Steiner. J Inherit Metab Dis 2017, del Mar Amadot et al. J Inherit Metab Dis 2018

17 Aivo-jänneksantomatoosin kehitys DG Salen & Steiner. J Inherit Metab Dis 2017

18 4. Neurotransmitterien häiriöt Serotoniinin, dopamiinin, adrenaliinin ja glysiinin aineenvaihdunnan häiriöt Erittäin spesifi oire: dopaherkkä dystonia Atyyppinen nonketoottinen hyperglysinemia (Li-/P-glysiinin suhde)

19 Seulontakokeita Aiemmin 1061 P-Aminoh 1062 U-Aminoh 1059 Li-Aminoh 1071 fp-nh4-ion 1230 U-DALA 1496 du-gag (uusi tekopaikka) 2183 B-Laktaat 2186 Li-Laktaat 1867 fp-hcyst 4517 P-CK U -Kr/Krea (HUSLAB) 2041 S -Kerulo 2170 P-Cu 2169 du-cu 3462 du-/u-oligs-o (uusi tekopaikka) 4855 U-Orgah 4248 U Orotaat 2486 U-PBG 2554 B-Pyruv 4162 fs-vlcfa B Agalak B Bglukos (samalla hapan sfingomyelinaasi) B -Aidur P Kitotri 2907 B -Vakuly Uusia kuntaliiton numeroita 6416 U-Trimetyyliamiini 6417 P-Peroksisomien toimintahäiriöiden seulonta 6418 S-Sterolit 6419 P-Synnynnäisten glykosylaatiohäiriöiden seulonta (transferriinin isoelektrinen fokusointi) 6421 P-Oksisterolit 6422 B-Asyylikarnitiini B-LysoGL B-LysoGL1 Puuttuu vielä Kolestanoli ja U-sappialkoholit U-sulfatidit B-lyso-SM509 Li-/U-neurotransmitterit Li-/U-pteriinit Li-gluk/P-Gluk suhde Li-/P-glysiinin suhde PALJON entsyymiaktiivisuuksia GM1, GM2, Krabbe, LALD, NCL, B-biotinidaasi, Suomen Metabolinen Klubi Tampere

20 Aineenvaihduntasairauksien lähetekokoukset Hietaharju Palmio Nevalainen Pidä silmät auki

21 Neurologiset oireet Toistuva tajuttomuus ilman syytä Dopalle reagoiva dystonia Akuutti tai subakuutti myelopatia Pään MRI Hyvin spesifit löydökset Mol. puoleinen basaaliganglioiden nekroosi (Leigh n sdr) Poikkeava basaaliganglioiden signaali Poikkeavan korkea basaaliganglioiden signaali T1- painotteisissa sekvensseissä Metaboliareitit Ureasyklin taudit Monoamiini synteesin häiriöt Homokysteiinin remetylaation häiriöt Metaboliareitit Energiametabolian häiriöt (palorypälehappodehydrogenaasi, hengitysketju, koentsyymi Q10) Aivojen raudankertymätaudit Mangaanimetabolian häiriöt, porto-systeemiset shuntit Oftalmologia Vertikaalinen katsepareesi Bilateraalinen optinen neuropatia Kirsikanpunainen makula Metaboliareitit Lysosomaaliset (NPC, Gaucher) Energiametabolian häiriöt Sialidoosi

22 Hyvin spesifit löydökset Iho Metaboliareitit Progressiivinen dysmorfia Lysosomaaliset taudit Angiokeratooma Lysosomaaliset taudit Ksantoomat Aivo/jänneksantomatoosi Iktyoosi Refsumin tauti Viskeraalinen/muu Splenomegalia Vena ja arteriatrombit Kihti, virtsatiekivet, toofit Metaboliareitit Lysosomaaliset taudit, Tangierin tauti Homokystinuriat Lesch-Nyhan, prim. hyperoksaluria, ym Neonataalinen ikterus Kolesteroliaineenvaihdunta (Niemann Pick C, aivo/jänneksantomatoosi, α-metyyli-asyyli-coarasemaasin puutos, sitrullinemia)