Hemokromatoosi ja poikkeava raudan kertymä. Sisätautiyhdistys Tom Widenius

Transkriptio

1 Hemokromatoosi ja poikkeava raudan kertymä Sisätautiyhdistys Tom Widenius

2 Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito

3 Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito

4 Raudan tehtävät aineenvaihdunnassa Funktio Happen kuljetus Yhdiste Hemoglobiini Myoglobiini Sytokromi a,b,c Oksidatiivinen energian tuotto Sytokromi P450 Katalaasi, peroksidaasi Mitokondriaalinen respiraatio Haitallisten happiradikaalinen inaktivaatio DNA-synteesi Hemin synteesi Sukkinaattidehydrogenaasi Ksantiinioksidaasi Ribonukleotidireduktaasi Ferrokelataasi

5 Raudan jakautuminen elimistössä Käyttö Duodenum n. 1 2 mg päivässä) Ravinnon rauta Käyttö Transferriiin Funktionaalinen rautapooli Transferriini Lihasten myoglobiini (300 mg) Varastorauta Punasolujen hemoglobiini (1800 mg) Luuydin (300 mg) Maksa (1000 mg) Limakalvojen irtoava solukko, menstruaatio ja muu verenvuoto (n. 1 2 mg/vrk) Menetetty rauta Retikuloendoteliaalisysteemin makrofagit (600 mg) Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:

6 Raudan imeytyminen ja metabolia Dunn L et al a Enterosyytti b) Erytroblasti c) Mitokondrio Fe(III) = ferrirauta Fe (II) = ferrorauta

7 Rauta-rikki (Fe S) klusterit ja raudan homeostaasi Rouault T, NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY

8 Raudan homeostaasi Iron stores

9 Hepsidiinin säätelytehtävät G. Papanikolaou, Toxicology and Applied Pharmacology 202 (2005)

10 Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito

11 Raudan liikavarastoitumisen syyt: Systeemiset tautimuodot n n Primaarit Normaali Hb-taso n Hemokromatoosi (tyypit 1,2,3) n Ferroportiinitauti (tyyppi 4) Anemiaan liittyvät n n n Atransferrinemia Akeruloplasminemia DMT1 defektit Sekundaariset n Normaali Hb-taso n Liiallinen parenteraalinen rautahoito n Anemiaan liittyvät n Toistuvat punasoluinfuusiot n Beta-talassemiat n Synnynnäinen dyserytropoieettinen anemia n Sideroblastianemiat n Hemolyyttiset anemiat n Myelodysplastinen syndr. n Epäselvät tilat n Neonataali hemokromatoosi n Bantu hemosideroosi

12 Raudan liikavarastoitumisen syyt: Paikalliset tautimuodot n Raudan varastoituminen maksaan n Krooninen maksasairaus n Porfyria cutanea tarda n Maksan vajaatoiminta n Neurologinen tauti n Neuroferritinopatia n Friedreichin ataksia n Pantoteenaattikinaasi neurodegeneraatio n Fokaalinen raudan kertyminen n Keuhkojen sideroosi n Renaalinen sideroosi

13 Punasolusiirtojen aiheuttama rautakuorma n 1 punasoluyksikkö sisältää n. 200 mg rautaa n Potilas, joka saa 4 yksikköä punasoluja kuukaudessa, saa runsaat 9 g ylimääräistä rautaa vuodessa n Lisäksi 4 mg rautaa/vrk eli 1,5 g/vuosi voi imeytyä suolistosta Porter JB. Br J Haematol 2001;115:

14 Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito

15 Raudan reaktiot happen kanssa n Transferriiniin sitoutumatonta rautaa (NTBI) muodostuu kun kun S-Trf on saturoitunut n LPI (labile plasma iron) on NTBI:n osa, joka pystyy osallistuman redox-reaktioihin n LPI on toksista: n Haber Weiss- reaktio O H 2 O 2 à O 2 + OH- + HO n Rauta katalysoi kahdessa vaiheessa (Fentonin reaktio) Fe 3+ + O 2 - à Fe 2+ + O 2 Fe 2+ + H 2 O 2 à Fe 3+ + OH - + HO NTBI=non-transferrin bound iron; LPI=labile plasma iron Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:

16 Raudan liikavarastoitumisen aiheuttamat elinvauriot Rautakuorma Transferriinin raudansitomiskyky ylittyy Transferriiniin sitoutumatonta rautaa seerumissa Ylimääräinen rauta (LPI) indusoi hydroksyyliradikaalien muodostumista aiheuttaen kudostuhoa Liukenemattomattomat rautakompleksit varastoituvat kudoksiin aiheuttaen kudostuhoa Sydämen vajaatoiminta Maksakirroosi/ firoosi/syöpä Diabetes mellitus Infertilit. Lapsilla kasvuhäiriö

17 Liver iron and risk from iron overload Hepatic iron (µmol/g wet weight) 250 Thalassemia major HH homozygote Threshold for cardiac disease and early death Icrneased risk of complications 10 HH heterozygote Optimal level in thalassemia Hepatic iron (mg/g dry weight) normal Age (years) HH=hereditary hemochromatosis Olivieri NF & Brittenham GM. Blood 1997;89: , American Society of Hematology, with permission 0

18 Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito

19 Elimistön rautamäärän mittaaminen Vakiomenetelmät n Maksan rautapitoisuus biopsiasta n Kuvastaa tarkasti elimistön rautamäärää n Seerumin ferritiini (yhdessä transferriinin saturaation kanssa) n Epäsuora elimistön rautamäärän mittari n Hepsidiini Erikoismenetelmät n Sydämen rautamäärän mittaus (MRI T2*) n LPI:n mittaaminen (ei meillä käytössä)

20 Sydämen rauta n Sydän on tärkein kuolleisuutta aiheuttava kohde-elin raudan liikavarastoitumisessa n 70% kuolemista johtuu raudan aiheuttamasta sydänviasta n S-ferritiini ja sydämen rautapitoisuuden välillä ei korrelaatiota n Ei korrelaatiota maksan ja sydämen rautapitoisuuden välillä n Sydämen rautapitoisuuden mittaaminen tärkeää raudan liikavarastoitumisessa (T2* MRI)

21 T2* - Cardiac Risk Ranging High Intermediate Low Anderson LJ. Eur Heart J 2001; 22:

22 Ferritiini rautavaraston mittarina Kuvastaa n Rautavarastoja (LIC) Arvoon vaikuttaa n Inflammaatio n Kudosavaurio n Rautakelaatio Serum ferritin (µg/l) 24,000 12,000 8,000 Sickle cell anaemia (n = 37) Thalassaemia major (n = 74) n C-vitamiinistatus 4, ,000 8,000 12,000 16,000 Liver iron (µg Fe/g dry wt) Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42:81-5.

23 Hepsidiinin määritys n Kliinisessä käytössä noin 2 vuoden ajan n Määrityksen aiheita: n raudanpuuteanemian toteaminen n raudanpuuteanemian ja kroonisen taudin anemian erotusdiagnoosi n raudanpuuteen toteaminen kroonista tautia sairastavalla potilaalla n hereditäärisen hemokromatoosin seulonta n hemokromatoosin vaikeusasteen määrittäminen ja alatyyppien erotusdiagnostiikka n i.v. rautahoidon aloitus ja tehon seuranta

24 Sisältö n Raudan normaali aineenvaihdunta n Raudan liikavarastoitumiseen johtavat tilat n Raudan patofysiologiaa n Liikavarastoituneen raudan mittaaminen n Perinnöllinen hemokromatoosi n Hemokromatoosin hoito

25 Perinnölliset hemokromatoosit Tauti Geeni Periytyminen Geenituote Fenotyyppi Hepsidiini Tyyppi 1 HFE AR HFE Klassinen Tyyppi 2A HJV AR Hemojuvelin Juveniili Tyyppi 2B HAMP AR Hepsidiini Juveniili Typpi 3 TFR2 AR TFR2 Klassinen Tyyppi 4 SCL40A1 AD Ferroportiini Atyyppinen? Tyyppi1 ja tyypin 4 eri muodot voidaan erottaa toisistaan tutkimalla Ferritiini, Trfesat ja hepsidiini AR: autosomaalinen resessiivinen, AD: autosomaalinen dominantti; * ferroportiinitauti

26 Perinnöllinen hemokromatoosi n Autosomaalinen resessiivinen tauti n 0,4 0,5 % väestöstä kantaa hemokromatoosille altistavaa geenivirhettä (C282Y/C282Y) n Biokemiallinen penetranssi 38-76% n Kliininen penetranssi 8-75% miehillä ja 1-10% naisilla n Kliininen tauti ilmenee vuotiaana n Kliininen tauti: 81%:lla jos HFE-geenin C282Ymutaatio homotsygoottisena ja 5%:lla jos C282Y/H63D-heterotsygotia

27 Perinnöllinen hemokromatoosi Kliinisen taudin riskiä lisääviä tekijöitä n geneeettinen polymorfismi n antioksidanttiaktiivisuus n inflammaatio n ympäristötekijät n alkoholin suurkulutus n maksan rasvoittuminen n hepatiitti

28 Perinnöllinen hemokromatoosi oireet ja löydökset n Alkuvaiheessa epäspesifisiä oireita: Uupumus, niveloireet, GIoireet, erektiopulmat, sydänoireet n Diabetes n ihon tummuminen n Hepatomegalia n Artropatia, etenkin DIP-nivelessä n Korkea ferriitiini ja TrFSat sekä matala hepsidiini n Maksabiopsiassa rautaa alkuvaiheessa hepatosyyteissä periportaalisesti, ei Kupferin soluissa n Rautavärjäys +3, +4 n LIC: 10,000 µg/g (kuivapaino), (normaali < 1500 µg/g) n Jos fibroosi/kirroosi LIC >20,000 µg/g LIC = liver iron concentration

29 Hemokromatoosipotilaiden oireet ja löydökset Potilaita 40. Miehiä 26, naisia, naisia 14. Potilaiden ikä v. Oireet (%) Väsymys ja voimattomuus 25 Vatsakipu 3 Nivelkipu 13 Lipido, impotenssi ( ) 12 Oireeton 73 Löydökset (%) Hepatomegalia 13 Ihon pigmentaatio 5 Diabetes mellitus 5 Maksaentsyymien nousu 33 Maksakirroosi 13* *Viidellä potilaalla 40:stä kirroosi; yhdella samanaikainen C-hepatiitti, yhdellä alkoholimaksasairaus Bacon BR, Sadiq SA: Am J Gastroenterol 1997; 92:

30 HEMOKROMATOOSIEN EROTUSDIAGNOSTIIKKA Trfesat Ferritiini Hepsidiini Tyyppi 4 klassinen Typpi 4 hepsidiiniresist. N Resessiivinen HK (HFE)

31 Muut perinnölliset rauta-aineenvaihdunnan häiriöt Tyypillistä anemiaan liittyvä raudan kertyminen n Hypotransferrinemia n Akeruloplasminemia n Raudan vapatuminen varastoista heikentynyt n S-Fe, TrFesat, S-Ferrit, Maksaan kertyy rautaa, nurologinen taudinkuva kehittyy myöhään, rautaa kertyy basaaliganglioihin n Divalent metal transporter 1:n (DMT1) mutaatiot n Syntymästä lähtien mikrosyyttinen anemia n Raudan liikavarastoituminen

32 Genotyyppien C828Y ja H63D yleisyys eri etnisissä ryhmissä McLaren and Gordeuk, Hematology 2009

33 C282Y alleelin frekvenssi Euroopassa Journal of Hepatology Vol. 53, Issue 1, p. 3

34 Potilaan tutkiminen kun epäillään hemokromatoosia Ferritiini ja transferriinin saturaatio Ferritiini koholla Ferritiini normaali Tarkista: inflammaatio, anemiaan liittyvä rautakuorma, alkoholi, metabolinen syndrooma, nekroosi Transferriinin saturaatio Hemokromatoosi ei selitä oireita Transferriinin saturaatio >45% Transferriinin saturaatio <45% HFE- geenitesti Normaali maksan rautapitoisuus C282Y homotsygootti Ei C282Y homotsygootti HFE hemokromatoosi Maksan MRI Poissulje raudan kertymistä aiheuttava anemia Ferritiini <1000 µg/l Maksan rauta lisääntynyt Harvinaiset HFE-geenin sekä muut mutaatiot Ferritiini 1000 µg/l Maksabiospia (fibroosi/kirroosi) Venesektiot kunnes ferritiini viitealueen ylärajalla Seuranta Lähisukulaisten seulonta Kirroosi: seuraa HCC:n suhteen (UÄ/MRI)

35 Kohonneen ferritiiniarvon selvittely

36 C282Y homotsygoottisen potilaan selvittely

37 Raudan liikavarastoitumisesta kärsivän potilaan selvittely

38 Hemokromatoosin seulonta - riskiryhmät n Yleistä seulontaa ei suositella n Riskiryhmät n Porphyria cutanea tarda n Kondrokalsinoosi n HCC n Tyypin I DM myöhäisellä iällä n Epäselvä kr. maksasairaus + TrFSat

39 Hemokromatoosin seulonta - lähisuku n Jos potilas C282Y homotsygootti, voidaan lähisukulaisten seulontaa harkita n Useita lapsia: lasten testaus jos puoliso C282Y heterotsygootti n Yksi lapsi: testaa lapsi ja sisarukset suoraan n Lapset voi testata kun aikuistuvat jos itse haluavat testausta n C282Y/H63D heterotsygootin lähisuvun seulonnan hyöty epävarma

40 Hemokromatoosin hoito n Jos ferritiini lievästi koholla (<1000 µg/l), voidaan seurata jos ferritiini ei nouse n Jos ferritiini koholla ja nousee, aloita venesektiot ennen kuin taso on >1000 µg/l n Jos ferritiini > 1000 µg/l om maksabiopsia indisoitu n Venesektio 500 ml x 1/viikko jos Hb 110 g/l kunnes ferritiini viitealueella (tai ferritiini <50 µg/l ja TS <50%) n Maksan fibrotisoituminen voi korjautua n Vaikutusta elinikään ei ole osoitettu n Rautakelaatio jos venesektiot kontraindisoitu n Erytrosytafereesi n Tulevaisuudessa hepsidiini?

41 Hemokromatoosin ennuste n Venesektiohoidon vaikutusta elinikään ei ole osoitettu n Hyvin hoidetun potilaan elinikä on normaali n Elinkä on alentunut jos potilaalla on: n maksakirroosi n diabetes n Hemokromatoosipotilailla HCC:n riski on suurentunut n HCC yleensä vain jos kirroosi n Hoidon myötä maksalöydökset korjautuvat jos ei ole kehittynyt kirroosia

42 KIITOS!