Miksi tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen? Heikki Hyöty ja Suvi M. Virtanen

Lasten ja nuorten diabetes Miksi tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen? Heikki Hyöty ja Suvi M. Virtanen Tyypin 1 diabetes alkoi yleistyä Suomessa ja lähes kaikissa länsimaissa toisen maailmansodan jälkeen. Ilmaantuvuuden kasvu on jatkunut sen jälkeen lineaarisena, ja se on ollut niin nopea, että geneettiset tekijät eivät voi sitä selittää. Ilmiön takana onkin todennäköisesti jokin toistaiseksi tuntematon ympäristötekijä, jonka vaikutuksesta entistä suurempi osa geneettisesti alttiista väestöstä sairastuu. Ympäristötekijöillä tiedetään olevan tärkeä merkitys taudin synnyssä, ja näiden tekijöiden selvittäminen olisi tärkeää ilmaantuvuuden kasvun katkaisemiseksi. Tietyt virukset, ravintotekijät ja kemikaalit aiheuttavat tyypin 1 diabeteksen kaltaisen taudin koe-eläimille, ja laajoissa epidemiologisissa tutkimuksissa monet niistä on liitetty tyypin 1 diabeteksen syntyyn. Erot tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuudessa eri maiden ja alueiden välillä ovat suuret. Euroopassa ilmaantuvuus on pienin Romaniassa (5/100 000/v alle 15-vuotiailla) ja suurin Suomessa (40/100 000 vuonna 1996) (Onkamo ym. 1999). Pienen ilmaantuvuuden maassa Kiinassa on havaittu jopa yli 40-kertaisia eroja eri alueiden välillä (Karvonen ym. 2000). Tyypin 1 diabetes yleistyy useissa maissa eri puolella maapalloa. Ilmaantuvuuden kasvu on keskimäärin nopeampaa pienen kuin suuren ilmaantuvuuden maissa (Gale 2002a). Ilmaantuvuus on kasvanut vuosittain Euroopassa keskimäärin 3,2 % (Green ym. 2001) ja Suomessa 2,4 % (Tuomilehto ym. 1991). On arvioitu, että maailmanlaajuisesti ilmaantuvuus suurenee 40 % vuosien 1998 ja 2010 välillä (Onkamo ym. 1999). Suomessa ilmaantuvuus nelinkertaistui 1950-luvulta tämän vuosituhannen alkuun (Somersalo 1955, A. Reunanen, suullinen tiedonanto), ja lisäys on ollut nopeinta alle 5-vuotiailla (Karvonen ym. 1999). Tyypin 1 diabeteksen diagnostiikka lapsilla on ollut luotettavaa koko tämän aikajakson, joten diagnostiikan erot eivät voi tätä muutosta selittää. Toisaalta on arveltu, että ilmaantuvuuden nousu voisi johtua osittain taudin alun aikaistumisesta (Gale 2002a), mutta tästä ei ole yksimielisyyttä. On selvää, että geneettiset tekijät eivät yksinään selitä näin jyrkkää ilmaantuvuuden muutosta, sillä alttiusgeenit eivät ole voineet rikastua merkittävästi väestössä näin nopeasti. Ympäristötekijöiden merkitykseen diabeteksen yleistymisen takana viittaa myös se, että alttiusgeenien jakauma sairastuvilla diabeetikoilla on muuttunut viime vuosikymmenten aikana siten, että nykyisin heillä on entistä pienempi geneettinen sairastumisriski (Herman ym. 2003). Suojaavilla ja altistavilla ympäristötekijöillä tiedetään olevan tärkeä merkitys tyypin 1 diabeteksen synnyssä. Toistaiseksi näitä tekijöitä ei kuitenkaan ole osoitettu varmasti, vaikka monien ravintotekijöiden ja virusinfektioiden osuudesta on kertynyt runsaasti viitteitä (Knip ja Åker- Duodecim 2004;120:1147 55 1147

blom 1999, Hyöty ja Taylor 2002, Virtanen ja Knip 2003). Ympäristötekijöiden osuus tyypin 1 diabeteksen synnyssä on ollut kiinnostuksen kohteena aina siitä lähtien, kun tyypin 1 ja 2 diabetes opittiin erottamaan eri taudeiksi 1970- luvun alussa (Gale 2001). On ilmeistä, että tyypin 1 diabetesta aiheuttavat ja siltä suojaavat tekijät voivat vaikuttaa sikiöajalta lähtien eri ikävaiheissa. Jo kohdunsisäinen ympäristö saattaa vaikuttaa tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen lapsella. Muun muassa pre-eklampsia, raskaudenaikainen runsas painon nousu, äidin runsas nitriittien ja nitrosamiinien saanti sekä raskaudenaikaiset enterovirusinfektiot saattavat lisätä lapsen riskiä sairastua diabetekseen (Hyöty ja Taylor 2002, Virtanen ja Knip 2003). Ravinto Imetys, sinkki sekä C-, D- ja E-vitamiini saattavat suojata tyypin 1 diabetekselta, kun taas N- nitrosoyhdisteet, nitriitti, lehmän maito, viljavalmisteet, lisääntynyt pituuskasvu ja lihavuus on yhdistetty taudin suurentuneeseen riskiin. Tähän mennessä julkaistuissa tutkimuksissa ei ole selvitetty lapsen koko ruokavalion merkitystä pitkittäisesti eri ikävaiheissa, mikä olisi tärkeää ravintotekijöiden keskinäisten korrelaatioiden ja mahdollisten yhteisvaikutusten vuoksi. Ainoastaan imeväisten ruokinnan, lehmänmaidon ja D-vitamiinin merkitystä on tutkittu sekä tapaus-verrokki- että kohorttiasetelmassa (Virtanen ja Knip 2003). Ensimmäinen tyypin 1 diabeteksen ravintopohjainen primaaripreventiokoe alkoi vuonna 2002 (Åkerblom ym. 1999). Tässä kansainvälisessä satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa selvitetään, voidaanko tyypin 1 diabetes ehkäistä korvaamalla tavanomainen lehmänmaitopohjainen äidinmaidonkorvike hydrolysoidulla korvikkeella. Äidinmaito saattaa suojata tyypin 1 diabetekselta (Virtanen ja Knip 2003). Valtakunnallisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa»lasten diabetes Suomessa» havaittiin ensi kerran, että lehmänmaitopohjaisten korvikkeiden aikainen käyttö oli yhteydessä suurempaan diabetesvaaraan (Virtanen ym. 1991 ja 1993). Sekä tapausverrokki- että kohorttitutkimusten tulokset varhaisen maitoaltistuksen merkityksestä tyypin 1 diabeteksen tai sen esiasteen synnyssä ovat ristiriitaisia (Virtanen ja Knip 2003). Tulokset imeväisikäisten lehmänmaitoeliminaatiokokeen esitutkimuksesta (satunnaistettu kaksoissokkokoe) viittaavat siihen, että tyypin 1 diabetekseen kytkeytyvien autovasta-aineiden ilmaantumista ja kliinisen diabeteksen kehittymistä voidaan ehkäistä tai viivästyttää lisääntyneen geneettisen riskin omaavilla tyypin 1 diabeetikon ensimmäisen asteen sukulaisilla antamalla hydrolysoitua äidinmaidonkorviketta tavanomaisen sijasta 6 8 ensimmäisen elinkuukauden aikana (Åkerblom ym. 1999 ja julkaisematon havainto). Joillakin ravinnon komponenteilla on vaikutuksia suoliston mikrobistoon ja imukudokseen (Brandtzaeg 2002). Suoliston imukudos saattaa liittyä tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen, mahdollisesti heikentyneen oraalisen toleranssin kehittymisen kautta (Vaarala 1999). On arveltu, että ravinnolla voidaan säädellä autoimmuniteetin syntyä suoliston imukudoksen välityksellä (Wasmuth ja Kolb 2000). Altistuminen diabetogeenisille ruoille muutti Scottin ym. (2002) tutkimuksessa suolen paikallista sytokiinitasapainoa diabetekseen taipuvaisilla BB-rotilla. Neonataaliaika on oraalisen toleranssin kehittymisen kannalta kriittinen, sillä suoliston läpäisevyys on tavanomaista suurempi ja immuunijärjestelmä on vielä kypsymätön (Brandtzaeg 2002). Rintaruokinta edistänee normaalin oraalisen toleranssin kehittymistä. Lisääntynyttä pituuskasvua ja painon nousua varhaislapsuudessa on oletettu tyypin 1 diabeteksen vaaratekijöiksi (Blom ym. 1992, Price ja Burden 1992, Hyppönen ym. 1999). Suomalaisessa aineistossamme aikainen altistus lehmänmaito-pohjaisille korvikkeille ja lisääntynyt varhaislapsuuden kasvu olivat molemmat diabeteksen itsenäisiä vaaratekijöitä (Hyppönen ym. 1999). Uusi havainto oli, että lisääntynyt suhteellinen paino oli diabeteksen vaaratekijä koko lapsuuden ajan (Hyppönen ym. 2000). Maito saattaa olla diabeteksen riskitekijä myös imeväisiän jälkeen. Seurasimme diabeetikkojen terveitä sisaruksia prospektiivisesti indeksisisaruksen sairastumisesta lähtien. Yli puoli litraa maitoa päivässä juoneiden sisarusten riski 1148 H. Hyöty ja S. M. Virtanen

sairastua diabetekseen oli kolminkertainen verrattuna vähemmän maitoa juoneisiin (Virtanen ym. 1998 ja 2000). Koska maito on lasten ravitsemuksessa keskeinen ruoka-aine, tutkimustulos vaatii vahvistusta muissa erityisesti väestöpohjaisissa seuranta-aineistoissa. Maitovalmisteiden keskimääräisen kulutuksen ja diabeteksen ilmaantuvuuden välillä on havaittu positiivinen korrelaatio useissa teollisuusmaissa (Scott 1990), mutta tapaus-verrokkitutkimuksista saadut tulokset ovat olleet ristiriitaisia (Dahlquist ym. 1990, Verge ym. 1994, Virtanen ym. 1994a). Gluteenin saanti on yhdistetty autoimmuunidiabeteksen lisääntyneeseen riskiin eläinkokeiden perusteella (Scott ym. 1997). Vastadiagnosoitujen diabeetikkojen T-solut reagoivat voimakkaammin gluteeniin kuin verrokkien (Klemetti ym. 1998). Toisaalta viljavalmisteiden kulutuksen henkeä kohti on ekologisessa vertailussa havaittu olevan käänteisessä yhteydessä diabetesilmaantuvuuteen (Muntoni ym. 2000). Vergen ym. (1994) tapaus-verrokkitutkimuksessa taas viljaproteiinin saanti ei ollut yhteydessä diabeteksen riskiin. Äskettäin on esitetty, että altistuminen viljalle 4 6 kuukauden iässä suojaisi tyypin 1 diabetekseen kytkeytyviltä autovasta-aineilta verrattuna aikaisempaan tai myöhempään altistumiseen (Norris ym. 2003). Saksassa saadut tulokset tukevat havaintoa varhaisen gluteenialtistuksen haitallisista vaikutuksista beetasoluautoimmuniteettiin, vaikkakaan mitään viitettä 4 6 kuukauden suojaikkunasta ei saatu (Ziegler ym. 2003). Kahdessa viimeksi mainitussa tutkimuksessa selvitettiin viljavalmisteiden käytön aloittamisiän yhteyksiä beetasoluautoimmuniteetin varhaisvaiheeseen, positiivisuuteen vähintään yhden tyypin 1 diabetekseen kytkeytyvän autovasta-aineen suhteen. Serokonvertoituneiden lukumäärät olivat pieniä (34 ja 89), minkä vuoksi tuloksia voidaan pitää vasta alustavina. Ravinnon nitraateista ja nitriiteistä muodostuvat nitrosamiinit saattavat lisätä nuoruustyypin diabeteksen vaaraa lapsilla. Ruotsalaisessa ja suomalaisessa tapaus-verrokkitutkimuksessa diabetekseen sairastuneet lapset olivat syöneet enemmän runsaasti nitriittiä (Dahlquist ym. 1990, Virtanen ym. 1994b) ja N-nitrosoyhdisteitä (Dahlquist ym. 1990) sisältäviä elintarvikkeita kuin terveet lapset. Äidin raskaudenaikainen nitriitinsaanti oli itsenäisessä, lapsen nitriitinsaannista riippumattomassa yhteydessä lapsen diabetesvaaraan (Virtanen ym. 1994b). Ruoka on N-nitrosoyhdisteiden tärkein ulkoinen lähde. Kyseisiä yhdisteitä saadaan prosessoiduista liha- ja kalavalmisteista ja oluesta. Nitraattia ja nitriittiä käytetään lisäaineena lihavalmisteissa niiden antimikrobisen vaikutuksen vuoksi ja parantamaan väriä ja makua. Ruoat sisältävät myös luonheuttavat ja siltä suojaa- Tyypin 1 diabetesta aitaista nitraattia ja vat tekijät voivat vaikuttaa sikiöajalta lähtien eri nitriittiä. Suomalaisilla lapsilla ja nuorilla merkittävimmät ikävaiheissa. nitraatin lähteet ovat Laitisen ym. (1993) tutkimuksen mukaan peruna, kaali ja porkkana. Nitriitistä valtaosa tuli tässä aineistossa makkaroista. C- ja E-vitamiini estävät ja tupakoinnin aiheuttama tiosyanaattialtistus lisää N-nitrosoyhdisteiden muodostumista elimistössä (Leaf ym. 1989). Pohjaveden pieni sinkkipitoisuus oli yhteydessä diabeteksen riskiin ruotsalaisessa tapaus-verrokkiaineistossa (Haglund ym. 1996). Suomalaisessa upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa seerumin pieni alfatokoferolipitoisuus liittyi tyypin 1 diabeteksen riskiin (Knekt ym. 1999). D-vitamiinin on osoitettu estävän haiman insuliinia tuottavien solujen vaurioita tyypin 1 diabeteksen mallina käytetyllä NOD-hiirellä (non-obese diabetic mouse) (Mathieu ym. 1992). Useissa Euroopan maissa tehdyn tapausverrokkitutkimuksen mukaan D-vitamiinilisä varhaislapsuudessa saattaa suojata tyypin 1 diabetekselta (The EURODIAB Substudy 2 Study Group 1999). Äidin raskaudenaikaisen kalanmaksaöljyn käytön ja lapsen tyypin 1 diabetekseen sairastumisen välillä havaittiin käänteinen yhteys pienessä norjalaisessa tapaus-verrokkiaineistossa (Stene ym. 2000). Kalanmaksaöljy sisältää D-vitamiinin ohella paljon A-vitamiinia ja n-3-rasvahappoja. Pohjoissuomalaisessa vuoden 1966 syntymäkohortissa D-vitamiinin vähäinen saanti ensimmäisen elinvuoden aikana ja epäily riisitaudista olivat yhteydessä lapsen myö- Miksi tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen? 1149

hempään riskiin sairastua tyypin 1 diabetekseen (Hyppönen ym. 2001). Mikrobit Mikrobien osuudesta tyypin 1 diabeteksen synnyssä on kertynyt näyttöä erityisesti virusten osalta. Selvästi on osoitettu, että monet virukset aiheuttavat tyypin 1 diabeteksen kaltaisen taudin nisäkkäille. Esimerkkeinä tästä ovat mm. enterovirusten ja enkefalomyokardiittiviruksen aiheuttama diabetes hiirellä, Kilham rat -viruksen aiheuttama diabetes BB-rotalla, Ljungan-viruksen aiheuttama diabetes maamyyrillä ja naudan ripuliviruksen aiheuttama diabetes karjassa (Jun ja Yoon 2003). Vaurio voi syntyä eri mekanismeilla. Virus saattaa tuhota beetasolut joko suoraan (sytopaattinen vaikutus), indusoimalla autoimmuunivasteen beetasoluja kohtaan (bystander activation), aiheuttamalla immunologisen ristireaktion (molecular mimicry) tai muuttamalla immuunivasteen tasapainoa vaikuttamalla immuunijärjestelmän soluihin (Jun ja Yoon 2003). Esimerkiksi Kilham rat -virus vaikuttaa säätelijä-t-soluihin ja aiheuttaa diabeteksen immunologisella mekanismilla ilman suoraa vaikutusta beetasoluihin (Zipris ym. 2003). Toisaalta joissakin tilanteissa virukset voivat myös ehkäistä diabeteksen synnyn, kuten spontaanisti diabetekseen sairastuvalla NOD-hiirellä on osoitettu (Tracy ym. 2002). Ihmisen osalta virusten ja diabeteksen välisen yhteyden selvittäminen on osoittautunut vaikeaksi, koska beetasoluja vaurioittava prosessi etenee hitaasti ja voi käynnistyä jopa vuosia ennen diabeteksen oireiden ilmaantumista. Tämän vuoksi virusten osuutta taudin synnyssä tulisi tutkia prospektiivisesti eli seuraamalla alun perin terveitä lapsia, kunnes jotkut heistä sairastuvat diabetekseen. Tällöin on mahdollista todeta myös prosessin käynnistymisvaiheeseen ajoittuvat infektiot. Toisena ongelmana on ollut se, että haimasta ei yleensä ole voitu ottaa kudosnäytteitä, joista olisi pystytty etsimään merkkejä virusinfektioista. On kuitenkin osoitettu, että diabeetikoiden haiman beetasolut tuottavat alfainterferonia, jota syntyy vain virusinfektion seurauksena (Foulis ym. 1987). Ihmisillä tehdyissä epidemiologisissa tutkimuksissa kaksi virusryhmää, vihurirokon aiheuttava virus ja enterovirukset, on toistuvasti liitetty diabeteksen syntyyn. Tämän lisäksi myös muiden virusten kuten sytomegalovirusten, rotavirusten, retrovirusten ja sikotautiviruksen on joissain tutkimuksissa havaittu liittyvän diabetekseen, mutta näyttö on niiden osalta huomattavasti heikompi kuin edellä mainittujen virusten osalta (Hyöty ja Taylor 2002, Tauriainen ym. 2003). Synnynnäisen vihurirokon on todettu johtavan diabeteksen kehittymiseen noin 20 %:lla infektoituneista lapsista. Viive on pitkä, ja diabetes ilmaantuu useimmiten vasta aikuisiässä. Enterovirusinfektoita on todettu diabeetikoilla useammin kuin verrokeilla monissa eri tutkimuksissa (Hyöty ja Taylor 2002, Tauriainen ym. 2003). Lisäksi useimmissa prospektiivisissa tutkimuksissa on havaittu, että enterovirusinfektiot ovat erityisen yleisiä silloin, kun beetasoluvaurion käynnistymistä heijastavat autovastaaineet ilmaantuvat lapsen verenkiertoon (Tauriainen ym. 2003). Enteroviruksiin kuuluva coxsackievirus B4 on eristetty diabeetikon haimasta (Yoon ym. 1979), ja hiljattain enteroviruksia on todettu diabeetikoiden haiman saarekkeissa (Dotta ym. 2002, Ylipaasto ym. 2004). Toisaalta on julkaistu myös tutkimuksia, joissa enteroviruksia ei ole löydetty diabeetikoiden haimasta (Tauriainen ym. 2003). Nykytiedon valossa enterovirukset ovat todennäköisimmin diabetesta aiheuttava virusryhmä, ja on arvioitu, että ne voisivat selittää vähintään 30 % diabetestapauksista (Hyöty 2002). Syyseuraussuhdetta ei kuitenkaan ole lopullisesti varmistettu. On myös saatu viitettä siitä, että muuttunut tai vähentynyt altistuminen bakteereille ja muille mikrobeille liittyisi tyypin 1 diabeteksen kehittymiseen. Keisarileikkaus ja vähentynyt altistuminen tavanomaisille infektioille imeväisiässä on yhdistetty lisääntyneeseen diabetesriskiin, kun taas asema sisarusjoukon nuoremmassa päässä ja päivähoito liittyisivät pienempään taudin riskiin (Gibbon ym. 1997, McKinney ym. 1997, Wadsworth ym. 1997, The EURODIAB Substudy 2 Study Group 2000). Kaikissa tutkimuksissa tällaisia yhteyksiä ei kuitenkaan ole havaittu (Tai ym. 1998, Dahlquist ym. 1999). 1150 H. Hyöty ja S. M. Virtanen

Äskettäin on esitetty, että maaperän eräiden Streptomyces-bakteerien tuottamat toksiinit aiheuttaisivat diabetesta. Streptomyces-bakteerin tuottaman bafilomysiini A1:n intraperitoneaalinen anto aiheutti hiirille glukoosinsiedon heikentymistä ja haiman saarekkeiden koon pienenemistä (Myers ym. 2001). Nämä bakteerit voivat saastuttaa juureksia, kuten perunaa ja punajuurta. Saman bakteeriryhmän tuottama on myös streptosotosiini, joka tuhoaa hiiren beetasoluja ja on laajasti käytetty diabeteksen kokeellisena mallina (Wilson ja Leiter 1990). Streptosotosiini tuhoaa beetasoluja sekä suoraan (suuren annoksen toksinen vaikutus) että immuunivasteen välityksellä (toistuvat pienet annokset). Mitkä tekijät voisivat selittää tyypin 1 diabeteksen yleistymisen? Monet asiat ovat muuttuneet elinympäristössämme viimeisten 50 vuoden aikana. Pelkästään ekologisten korrelaatioiden perusteella ei ole mahdollista päätellä, mitkä näistä muutoksista voisivat liittyä diabeteksen yleistymiseen. Asiaa onkin tarkasteltava yhteydessä muuhun tietoon eri ympäristötekijöiden ja diabeteksen välisestä yhteydestä. Seuraavassa käsitellään joitakin varteenotettavimmista mahdollisuuksista. Ravinto ja elintavat Samanaikaisesti tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden lisääntymisen kanssa ruokavaliossamme on tapahtunut paljon muutoksia. Ruokamme on nykyisin prosessoidumpaa ja steriilimpää, ja mm. n-6-rasvahappojen suhde n-3 rasvahappoihin on kasvanut. Jäähdytys-, kuumennus- ja prosessointitekniikan kehittyminen on muuttanut altistumista mikrobeille ruoan kautta. Suoliston mikrobistoon vaikuttavien ruokien kulutuksessa on tapahtunut muutoksia. Esimerkiksi elintarvikkeiden muutoksista voidaan ottaa lehmänmaito. Sen pastörointi aloitettiin Suomessa 1946 ja homogenointi 1960-luvulla. Homogenointi mm. pienentää rasvapartikkeleita, jolloin ne saattavat läpäistä suolen seinämän helpommin. Pastöroinnissa proteiinit denaturoituvat eriasteisesti lämpötilan ja käsittelyn keston mukaan. Maidon koostumus on muuttunut myös lehmien ruokinnan muutosten takia. Viimeisten 50 vuoden aikana maidon kulutus on vähentynyt maassamme. Jos maito osoittautuu diabetesta aiheuttavaksi, vaikutuksen täytynee liittyä joko maidon koostumuksen muutoksiin tai ihmisen muuttuneisiin immuunivasteisiin, jotka puolestaan voisivat kytkeytyä joko mikrobiston tai ravitsemustilan muutoksiin kuten lihavuuden yleistymiseen. Lihavuus lisääntyy useissa väestöissä lineaarisesti, ja näin käy myös suomalaisille lapsille ja nuorille (Kautiainen Ihmisillä tehdyissä epidemiologisissa tutkimuksissa kaksi virusryhmää, vihurirokon aiheuttava virus ja enterovirukset, on toistuvasti liitetty diabeteksen syntyyn. ym. 2002). Lihavuuden yleistyminen saattaa myötävaikuttaa paitsi tyypin 2 myös tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuuden kasvuun. On esitetty, että yhteyden lisääntyneen pituuskasvun ja tyypin 1 diabeteksen suurentuneen riskin välillä selittäisi joko insuliinin tarvetta lisäävä geneettisesti määräytyvä nopea kasvu tai geneettinen taipumus hyperinsulinemiaan, joka puolestaan johtaisi kiihtyneeseen kasvuun (Blom ym. 1992). Myös ylipaino voi aiheuttaa hyperinsulinemiaa, ja lihavat lapset myös kasvavat muita lapsia nopeammin. Voimakkaasti toimivat beetasolut ovat alttiimpia sytokiinien toksisille vaikutuksille (Nerup ym. 1988) ja lisääntynyt insuliinin eritys saattaa stimuloida antigeenien esiintymistä beetasoluissa (Björk ym. 1992). Kun D-vitamiinilisä otettiin käyttöön imeväisten riisitaudin ehkäisyssä 1900-luvun alkupuolella, sitä annettiin aluksi isoina annoksina ruiskemuodossa. Imeväisten suositeltava päivittäinen D-vitamiiniannos on pienentynyt portaittain noin 4 000 kansainvälisestä yksiköstä (KY) nykyiseen 400 KY:öön. Viime vuoden alusta Suomessa alettiin täydentää maitoja D-vitamiinilla ja eräiden ravintorasvojen D-vitamiinitäydennystä lisättiin, koska maassamme useilla väestöryhmillä elimistön D-vitamiinipitoisuus on liian pieni. Näiden muutosten merkitystä diabeteksen ilmaantuvuuden kasvussa ei kuitenkaan tiedetä. Miksi tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen? 1151

Infektiot Koska infektioiden erityisesti tiettyjen virusinfektioiden on epäilty liittyvän tyypin 1 diabeteksen syntyyn, on mahdollista, että niissä tapahtuneet muutokset kytkeytyvät diabeteksen ilmaantuvuuden kasvuun. On mm. arveltu, että tietyt diabetogeeniset enteroviruskannat voisivat yleistyä väestössä. Ainakin seuraavassa kuvattavat kaksi infektiohypoteesia voisivat selittää diabeteksen yleistymisen. Lisäksi on esitetty, että rokotukset mahdollisesti vaikuttavat diabetesriskiin ja että rokotusohjelmissa tapahtuneet muutokset selittäisivät diabeteksen yleistymisen. Tämän oletuksen tueksi ei ole kuitenkaan löytynyt selvää näyttöä, ja useimpien tutkimusten perusteella rokotuksilla ei näyttäisi olevan yhteyttä diabeteksen syntyyn (Hiltunen ym. 1999). Hygieniahypoteesi esitettiin alun perin allergian ja astman yleistymisen selittäjäksi. Lähtökohtana on oletus, että hygienian jatkuva paraneminen on vähentänyt varhaislapsuuden mikrobi-infektioita, mikä puolestaan on johtanut allergiaa aiheuttavaan immuunivasteen säätelyhäiriöön. Mikrobi-infektiot indusoivat yleensä Th1-tyyppisen immuunivasteen, ja varhaisten infektioiden vähenemisen on ajateltu johtavan siihen, että varhaislapsuuden Th2-voittoinen vaste jää vallitsevaksi (Martinez ja Holt 1999). Ei tiedetä varmasti, onko hygieniahypoteesi totta, mutta se tarjoaa yhden varteenotettavan selityksen, jonka todentaminen tieteellisen tutkimuksen avulla on mahdollista. Immuunivasteiden jaottelu Th1- ja Th2-tyyppisiin on yksinkertaistettu malli immuunijärjestelmän toiminnasta, mutta se on edistänyt merkittävästi immuunijärjestelmän säätelymekanismien tutkimista (tarkemmin Knip, tässä numerossa). Sen pohjalta on kuitenkin ollut vaikea ymmärtää, miksi atopian (Th2-tyyppinen immuunivaste) lisäksi myös tyypin 1 diabetes (Th1-tyyppinen vaste) alkoi yleistyä samanaikaisesti 1900-luvun puolivälissä (Haahtela 1997, Stene ja Nafstad 2001). Yksi mahdollinen selitys on se, että mikrobi-infektioiden väheneminen voi johtaa Th2-vasteiden lisäksi myös Th1- vasteiden voimistumiseen. Tämäntyyppinen vaikutus voisi selittyä esimerkiksi sillä, että säätelijä-t-lymfosyyttien toiminta muuttuu infektiopaineen vähetessä (Gale 2002b). Väestötasolla tämä lisäisi sekä atopian että elinspesifisten autoimmuunitautien riskiä (Stene ja Nafstad 2001). Yksilötasolla häiriö voisi polarisoitua joko Th1- tai Th2-vasteen suuntaan yksilön geneettisisten ominaisuuksien ja hänen sairastamiensa infektoiden laadun mukaan. Allergisia tauteja onkin havaittu normaalia vähemmän tyypin 1 diabeetikoilla useissa tutkimuksissa mutta ei kaikissa (The EURODIAB Substudy 2 Study Group 2000, Olesen ym. 2001). Hygieniahypoteesiin sopii myös tyypin 1 diabeteksen käytetyin eläinmalli, NOD-hiirikanta. Diabetes kehittyy näille hiirille vain, jos ne kasvatetaan mikrobittomassa ympäristössä. Lisäksi on esitetty ajatus, että loismatojen ja muiden parasiittien harvinaistuminen liittyisi diabeteksen ilmaantuvuuden kasvuun (Gale 2002b). Parasiitit indusoivat tyypillisesti Th2-tyyppisen vasteen, ja niiden harvinaistuminen voisi vaikuttaa immuunivasteen säätelyyn ja polarisoida sen Th1-vasteen suuntaan. Toistaiseksi ei kuitenkaan tiedetä, selittääkö hygieniahypoteesi diabeteksen ilmaantuvuuden kasvun. Asian selvittämiseksi tarvitaan jatkotutkimuksia. Poliohypoteesi perustuu siihen oletukseen, että diabeteksen yleistyminen johtuu äidin vasta-aineisiin pohjautuvan immuunisuojan heikkenemisestä varhaislapsuudessa (Hyöty 2002). Alun perin tämä hypoteesi esitettiin koskemaan enteroviruksia, joihin polioviruksetkin kuuluvat (Lönnrot ym. 1999, Viskari ym. 2000). Myöhemmin sama ilmiö on liitetty muihinkin mikrobeihin ja autoimmuunitauteihin (Zinkernagel 2001). Oletus immuunisuojan heikkenemisestä perustuu poliosta saatuihin kokemuksiin. Polioviruksen aiheuttama halvaus alkoi yleistyä länsimaissa 1900-luvun alussa samalla tavalla kuin tyypin 1 diabetes yleistyy parhaillaan. Sitä ennen poliohalvaus oli ollut suhteellisen harvinainen, vaikkakin se olikin tunnettu jo antiikin ajoista lähtien. Syynä halvauksen yleistymiseen ja nk. polioepidemian alkuun oli se, että hygienian parantuessa poliovirusten kierto väestössä hidastui ja infektiot harvinaistuivat. Tämä puolestaan johti siihen, että lapset sairastivat en- 1152 H. Hyöty ja S. M. Virtanen

Beetasoluvaurion riski suuri Beetasoluvaurion riski pieni Enterovirusinfektiot ( ) Tyypin 1 diabeteksen jatkuva yleistyminen on vakava haaste lääketieteelle, sillä kyseinen tauti on jo nyt allergioiden ja astman jälkeen lasten ja nuorten yleisin krooninen sairaus. Se on myös taloudellisesti merkittävä asia, sillä yhdestä diabetespotilaasta yhteiskunnalle koituvat kustannukset ovat noin miljoona euroa. Yleistymisen takana ovat mitä ilmeisemmin ympäristöperäiset syyt, joihin vaikuttamalla ilmaantuvuuden kasvu voitaisiin katkaista. Jotta tähän päästäisiin, pitää etsiä entistä tarmokkaammin sekä diabetekselle altistavia että siltä suojaavia ym- Vastaainetaso Istukan läpi siirtynyt äidin IgG Äidin vasta-aineet suojaavat lapsen Lapsen IgG Sikiökausi Syntymä 6 12 18 Ikä (kk) Kuva. Poliohypoteesin biologinen tausta. simmäiset poliovirusinfektionsa aiempaa myöhemmin eli vasta sitten, kun äidin istukan kautta saadut suojaavat vasta-aineet olivat jo kadonneet (yli kuuden kuukauden iässä). Tässä iässä lapsi on altis infektioille, koska oma vasta-ainetuotanto on vielä puutteellista. Äidiltä peräisin olevien suojaavien vasta-aineiden puuttuminen edisti viruksen leviämistä elimistössä ja altisti sen aiheuttamalle komplikaatiolle, hermosoluvauriolle. Ilmiötä korosti myös äitien vastaainepitoisuuksien pieneneminen infektioiden harvinaistumisen myötä. Ennen 1900-lukua lapset sairastivat ensimmäiset poliovirusinfektionsa heti syntymän jälkeen, jolloin he saivat tartunnan ja virus lisääntyi paikallisesti suolistossa mutta ei pystynyt leviämään verenkiertoon äidin vasta-aineiden neutraloidessa viruksen. Varhaiset infektiot toimivat myös luonnollisena rokotuksena, joka antoi tehokkaan limakalvoimmuniteetin ja suojasi lapset myöhemmiltä infektioilta. Sama ilmiö aiheutti myös sen, että poliohalvaus oli harvinaisempi maissa, joissa poliovirusinfektioita esiintyi paljon. Poliohypoteesin mukaan tämä ilmiö voi selittää myös diabeteksen ilmaantuvuuden kasvun, jos oletetaan, että enteroviruksilla (tai muilla mikrobeilla) on tärkeä rooli taudin synnyssä (kuva). Suomalaiset tutkijat ovat selvittäneet asiaa vertaamalla enterovirusinfektioiden ja diabeteksen yleisyyttä eri maissa eri aikoina. Näissä tutkimuksissa on tullut esiin, että enterovirusinfektiot ovat harvinaisempia maissa, joissa diabeteksen ilmaantuvuus on suurempi kuin muualla (Lönnrot ym. 1999; Hyöty 2002; Viskari ym. 2004). Lisäksi enterovirusinfektiot ovat harvinaistuneet samanaikaisesti kuin diabetes on yleistynyt (Viskari ym. 2000). Tilanne on siis tässä suhteessa samankaltainen kuin polion osalta, ja poliohypoteesia on pidettävä yhtenä varteenotettavana selityksenä diabeteksen ilmaantuvuuden kasvulle. Lopuksi Miksi tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen? 1153

päristötekijöitä, varsinkin kun ympäristön riskitekijät tunnetaan toistaiseksi huonosti. Siihen asti on suhtauduttava pidättyvästi elämäntapojen muutoksiin, joiden vaikutuksia ei tunneta riittävästi. Tällainen muutos on esimerkiksi maidon poistaminen lasten ruokavaliosta. Kirjallisuutta Björk E, Kämpe O, Andersson A, Karlsson FA. Expression of the 64 kda/ glutamic acid decarboxylase rat islet cell antigen is influenced by the rate of insulin secretion. Diabetologia 1992;32:490 3. Blom LG, Persson LÅ, Dahlquist GG. A high linear growth is associated with an increased risk of childhood diabetes. Diabetologia 1992; 35:528 33. Brandtzaeg P. Current understanding of gastrointestinal immunoregulation and its relation to food allergy. Ann N Y Acad Sci 2002;964: 13 45. Dahlquist G, Blom LG, Persson L-Å, Sandstöm A, Wall S. Dietary factors and the risk of developing insulin dependent diabetes in childhood. BMJ 1990;300:1302 6. Dahlquist GG, Patterson C, Soltesz G. Perinatal risk factors for childhood type 1 diabetes in Europe. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Diabetes Care 1999;22:1698 702. Dotta F SC, Marselli L, Dionisi S, ym. Demonstration of enterovirus infection in islets of two patients with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2002;18:16. Foulis AK, Farquharson MA, Meager A. Immunoreactive alpha-interferon in insulin-secreting beta cells in type 1 diabetes mellitus. Lancet 1987;2:1423 7. Gale EAM. Perspectives in diabetes. The discovery of type 1 diabetes. Diabetes 2001;50:217 26. Gale EAM. Perspectives in diabetes. The rise of childhood type 1 diabetes in the 20 th century. Diabetes 2002(a);51:3353 61. Gale EAM. A missing link in the hygiene hypothesis? Diabetologia 2002(b);45:588 94. Gibbon G, Smith T, Egger P, Betts P, Phillips D. Early infection and subsequent insulin dependent diabetes. Arch Dis Child 1997; 77:384 5. Green A, Patterson CC and EURODIAB TIGER Study Group. Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998. Diabetologia 2001;44 (Suppl 3):B3 8. Haahtela T. Sodanjälkeinen atopiaepidemia: infektiosuojan ja elintason hinta? Duodecim 1997;114:393 7. Haglund B, Ryckenberg K, Selinus O, Dahlquist G. Evidence of a relationship between childhood-onset type 1 diabetes and groundwater concentration of zink. Diabetes Care 1996;19:873 5. Hermann R, Knip M, Veijola R, ym. Temporal changes in the frequencies of HLA genotypes in patients with Type 1 diabetes indication of an increased environmental pressure? Diabetologia 2003;46: 420 5. Hiltunen M, Lönnrot M, Hyöty H. Immunisation and insulin-dependent diabetes mellitus: is there a link? Drug Safety 1999;20:207 12. Hyppönen E, Kenward M, Virtanen SM, ym. Infant feeding, early weight gain and risk of type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:1961 5. Hyppönen E, Virtanen SM, Kenward MG, Knip M, Åkerblom HK, The Childhood Diabetes in Finland Study Group. Obesity, increased linear growth, and risk of type 1 diabetes in children. Diabetes Care 2000;23:1 6. Hyppönen E, Läärä E, Reunanen A, Järvelin MR, Virtanen SM. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth cohort study. Lancet 2001;358:1500 3. Hyöty H. Enterovirus infections and type 1 diabetes. Ann Med 2002; 34:138 47. Hyöty H, Taylor KW. The role of viruses in human diabetes. Diabetologia 2002;45:1353 61. Jun HS, Yoon JW. A new look at viruses in type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2003;19:8 31. Karvonen M, Pitkäniemi J, Tuomilehto J. The onset age of type 1 diabetes in Finnish children has become younger. Diabetes Care 1999;22:1066 70. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J. Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide. Diabetes Mondiale (DiaMond) Project Group. Diabetes Care 2000;23:1516 26. Kautiainen S, Rimpelä A, Vikat A, Virtanen SM. Secular trends in overweight and obesity among Finnish adolescents in 1977 1999. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:544 52. Kimpimäki T, Erkkola M, Korhonen S, ym. Short-term exclusive breastfeeding predisposes young children with increased genetic risk of Type I diabetes to progressive beta-cell autoimmunity. Diabetologia 2001;44:63 9. Klemetti P, Savilahto E, Ilonen J, Åkerblom HK, Vaarala O. T-cell reactivity to wheat gluten in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Scand J Immunol 1998;47:48 53. Knekt P, Reunanen A, Marniemi J, Leino A, Aromaa A. Low vitamin E is potential risk factor for IDDM. J Intern Med 1999;245:99 102. Knip M, Åkerblom HK. Environmental factors in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107 (Suppl 3):S93 100. Laitinen S, Virtanen SM, Räsänen L, Penttilä P-L. Calculated dietary intakes of nitrate and nitrite by young Finns. Food Addit Contam 1993;10:469 77. Leaf CD, Wishnok JS, Tannebaum SR. Mechanisms of endogenous nitrosation. Cancer Surv 1989;8:323 34. Lönnrot M, Knip M, Marciulionyte D, ym. Enterovirus antibodies in relation to islet cell antibodies in two populations with high and low incidence of type 1 diabetes. Diabetes Care 1999;22:2086 8. Martinez FD, Holt PG. Role of microbial burden in aetiology of allergy and asthma. Lancet 1999;354(Suppl II):12 5. Mathieu C, Laureys J, Sobis H, Vandeputte M, Waer M, Bouillon R. 1,25- Dihydroxyvitamin D3 prevents insulitis in NOD mice. Diabetes 1992;41:1491 5. McKinney PA, Parslow R, Gurney K, Law G, Bodansky HJ, Williams DRR. Antenatal risk factors for childhood diabetes mellitus; a casecontrol study of medical record data in Yorkshire, UK. Diabetologia 1997;40:933 9. Muntoni S, Cocco P, Aru G, Cucca F, Muntoni S. Nutritional factors and worldwide incidence of childhood type 1 diabetes. Am J Clin Nutr 2000;71:1525 9. Myers MA, Mackay IR, Rowley MJ, Zimmet PZ. Dietary microbial toxins and type 1 diabetes a new meaning for seed and soil. Diabetologia 2001;44:1199 200. Nerup J, Mandrup-Poulsen T, Molvig J, Helqvist S, Wogensen L, Egeberg J. Mechanisms of pancreatic beta-cell destruction in type 1 diabetes. Diabetes Care 1988;11(Suppl 1):16 23. Norris JM, Barriga K, Klingensmith G, ym. Timing of initial cereal exposure in infancy and risk of islet autoimmunity. JAMA 2003;290: 1713 20. Olesen AB, Juul S, Birkebaek N, Thestrup-Pedersen K. Association between atopic dermatitis and insulin-dependent diabetes mellitus: a case-control study. Lancet 2001;357:1749 52. Onkamo P, Väänänen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of type 1 diabetes: the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia 1999;42:1395 403. Price DE, Burden AC. Growth of children before onset of diabetes. Diabetes Care 1992;15:1393 5. Scott FW. Cow milk and insulin-dependent diabetes mellitus: is there a relationship? Am J Clin Nutr 1990;51:489 91. Scott FW, Cloutier HE, Kleemann R, ym. Potential mechanisms by which certain foods promote or inhibit the development of spontaneous diabetes in BB rats. Diabetes 1997;46:589 98. Scott FW, Rowsell P, Wang GS, Burghardt K, Kolb H, Flohe S. Oral exposure to diabetes-promoting food or immunomodulators in neonates alters gut cytokines and diabetes. Diabetes 2002;51:73-8. Somersalo O. Studies of childhood diabetes. I. Incidence in Finland. Ann Paediatr Fenn 1955;67:139 43. Stene LC, Ulriksen J, Magnus P, Joner G. Use of cod liver oil during pregnancy associated with lower risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetologia 2000;43:1093 8. Stene LC, Nafstad P. Relation between occurence of type 1 diabetes and asthma. Lancet 2001;357:607 8. Tai T-Y, Wang C-Y, Lin LL-K, Lee L-T, Tsai S-T, Chen C-J. A case-control study on risk factors for type 1 diabetes in Taipei city. Diabetes Res Clin Pract 1998;42:197 203. Tauriainen S, Salminen K, Hyöty H. Can enterovirus infections cause type 1 diabetes? Annals of the New York Academy of Sciences (Immunology of diabetes II. Pathogenesis from mouse to man) 2003;1005:13 22. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Vitamin D supplement in early childhood and risk for type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42:51 4. The EURODIAB Substudy 2 Study Group. Decreased prevalence of atopic diseases in children with diabetes. J Pediatr 2000;137:470 4. 1154 H. Hyöty ja S. M. Virtanen

Tracy S, Drescher KM, Chapman NM, ym. Toward testing the hypothesis that group B coxsackieviruses (CVB) trigger insulin-dependent diabetes: inoculating nonobese diabetic mice with CVB markedly lowers diabetes incidence. J Virol. 2002;76:12097 111. Tuomilehto J, Rewers M, Reunanen A, ym. Increasing trend in type 1 (sinulin dpendent) diabetes mellitus in childhood in Finland: analysis of age, calender time and birth cohort effects during 1965-1984. Diabetologia 1991;34:282 7. Tuomilehto J, Karvonen M, Pikäniemi J, ym. Record-high incidence of type 1 diabetes mellitus in Finnish Children. The Finnish childhood type 1 diabetes registry group. Diabetologia 1999;42:655 60. Vaarala O. Gut and the introduction of immune tolerance in type 1 diabetes. Diabetes Metab Rev 1999;15:353 61. Verge CF, Howard NJ, Irwig L, Simpson JM, Mackerras D, Silink M. Environmental factors in childhood IDDM. Diabetes Care 1994;17: 1381 9. Virtanen SM, Räsänen L, Aro A, ym. Infant feeding in Finnish children <7 yr of age with newly diagnosed IDDM. Diabetes Care 1991; 14:415 7. Virtanen SM, Räsänen L, Ylönen K, ym. Early introduction of dairy products associated with increased risk of IDDM in Finnish children. Diabetes 1993;42:1786 90. Virtanen SM, Jaakkola L, Räsänen L, ym. Nitrate and nitrite intake and the risk for Type 1 diabetes in Finnish children. Diabet Med 1994(b);11:656 62. Virtanen SM, Saukkonen T, Savilahti E, ym. Diet, cow s milk protein antibodies and the risk of IDDM in Finnish children. Diabetologia 1994(a);37:381 407. Virtanen SM, Hyppönen E, Läärä E, ym. Cow s milk consumption, disease associated autoantibodies and IDDM: a follow-up study in siblings of children with diabetes. Diabet Med 1998;15:730 8. Virtanen SM, Läärä E, Hyppönen E, ym. Cow s milk consumption, HLA- DQB1 genotype and IDDM: a nested case-control study of siblings of children with diabetes. Diabetes 2000;49:912 7. Virtanen SM, Knip M. Nutritional risk predictors of b cell autoimmunity and type 1 diabetes at a young age. Am J Clin Nutr 2003;78:1053 67. Viskari H, Koskela P, Lönnrot M, ym. Can changing epidemiology of enterovirus infections explain the increasing incidence of type 1 diabetes. Diabetes Care 2000;23:414 6. Viskari H, Salur L, Uibo R, ym. Correlations between the incidence of type 1 diabetes and enterovirus infections in Europe. J Med Virol 2004 (painossa). Wadsworth EJK, Shield JPH, Hunt LP, Baum JD. A case-control study of environmental factors associated with diabetes in the under 5s. Diabet Med 1997;14:390 6. Wasmuth HE, Kolb H. Cow s milk and immune-mediated diabetes. Proc Nutr Soc 2000;59:573 9. Wilson GL, Leiter EH. Streptozotocin interactions with pancreatic beta cells and the induction of insulin-dependent diabetes. Curr Top Microbiol Immunol 1990;156:27 54. Ylipaasto P, Klingel K, Lindberg AM, ym. Enterovirus infection in human pancreatic islet cells, islet tropism in vivo and receptor involvement in cultured islet beta cells. Diabetologia 2004;47:225 39. Yoon JW, Austin M, Onodera T, Notkins AL. Isolation of a virus from the pancreas of a child with diabetic ketoacidosis. N Engl J Med 1979;300:1173 9. Ziegler A-G, Schmid S, Huber D, Hummel M, Bonifacio E. Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies. JAMA 2003;290:1721 28. Zinkernagel RM. Maternal antibodies, childhood infections, and autoimmune diseases. N Engl J Med 2001;345:1331 5. Zipris D, Hillebrands J-L, Welsh RM, ym. Infections that induce autoimmune diabetes in BBDR rats nodulate CD4+CD25+ T cell populations. J Immunol 2003;170:3592 602. Åkerblom HK, Virtanen SM, Hämäläinen A, ym. Emergence of diabetes associated autoantibodies in the nutritional prevention of IDDM (TRIGR) project. Diabetes 1999;48(Suppl):A45. HEIKKI HYÖTY, LT, professori Tampereen yliopiston lääketieteen laitos, virologian laboratorio 33014 Tampereen yliopisto ja TAYS:n laboratoriokeskus, mikrobiologian toimiala PL 2000, 33521 Tampere SUVI M. VIRTANEN, dosentti, akatemiatutkija Kansanterveyslaitos, epidemiologian ja terveyden edistämisen osasto Mannerheimintie 166, 00300 Helsinki ja Tampereen yliopiston terveystieteen laitos 33014 Tampereen yliopisto ja Tampereen yliopistollisen sairaalan tutkimusyksikkö PL 2000, 33521 Tampere Miksi tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus on kasvanut Suomessa toisen maailmansodan jälkeen? 1155